Nghiên cứu định lương thời pseudoephedrin loratadin viên phóng thích có kiểm soát HPLC Đinh Thị Hải Bình', Nguyễn HữuTiến^ Nguyễn Thanh Hải^ Lê Thị Ngọc“, Ngô Quang Trung“, Nguyễn Thị Kiểu Anh“ ' Trường Cao đẵng Dược Hải Dương, ^Khoa Dược, Trường ĐH YDược Huế ^Khoa YDược, ĐH Quốcgia Hà Hội, *Trường Đại học Dược Hà Nội SU M M A R Y A n a ccu te , sim ple, rep ro d u cib le a n d se n sitiv e H P LC m e th o d fo r sim u lta n e o u s d e term in a tio n o flo ta d in e a n d p se u d o e p h e d rin e h y d ro ch lo rid e w a s d e ve lo p ed Tw o a c tive su b sta n c e s w ere se p a te d u sing a H ypersil c 18 B D S c o lu m n (2 X4.6 m m ; ụ m ) The m o b ile p h a s e co m p o sitio n w a s m M p h o s p h a te b u ffe r p H - m e th a n o l - aceto n itrile (25:25:5 v/v/v) w ith g d ie n t o f flo w te fro m m l/m in to 1.6 m l/m in S p e c tro p h o to m e tric d e tectio n w a s ca rried o u t a t 21 nm Th e m e th o d ca n b e a p p lie d fo r sta n d a rd iz a tio n o f co n tro lle d C lata din B coơ ted-ta blets T k ho ; Lo ta d in , p se u d o e p h e d rin , HPLC, địn h lư ợn g Đặt vấn đề Nguyên vật liệu, thiết bị phương pháp nghiên cúầi Loratadin (LOR) thuốc kháng histamin hệ II có tác dụng làm giảm triệu chứng viêm Mỗu thử mũi dị ứng giải phóng histamin Pseudoephedrin - Chế phẩm th : Viên bao phóng thích có kiểm (PSEU) chất có tác dụng co mạch làm giảm soát Clatadin B chứa Pseudoephedrin hydroclorid sung huyết hữu hiệu [2], Việc kết hợp chất dạng chế phẩm thuốc tạo nên tác dụng chữa viêm mũi dị ứng hiệu Để tăng cường 120 mg Loratadin mg tự bào chế - Viên placebo: Có thành phẩn tá dược hiệu điểu trị, giúp người bệnh sử dụng thuận tiện hơn, viên bao chứa hai thành phẩn LOR hàm lượng mg PSEU 120 mg, LOR Vi bào chế giống nhưđối với viên nén Clatadin B (không chứa Pseudoephedrin hydroclorid Loratadin) Hóa chất - dung môi Chất đối chiếu: Pseudoephedrin hydroclorid (chuẩn làm việc, hàm lượng 99,9%, lượng PSEU (60 mg) thiết kế giải phóng ngay, V2 lượng PSEU thiết kế giải phóng kéo dài, nghiên cứu bào chế thành công với tên gọi độ ẩm 0,1%), Loratadin (SKS: 0108242, hàm lượng 99,24%, độ ẩm 0,02%) Viện Kiểm Clatadin B nghiệm thuốc Trung ương Bài báo trình bày kết nghiên cứu xây dựng thẩm định phương pháp định lượng - Acetonitril (MeCN), methanol (MeOH) tinh khiết HPLC; amoni hỵdrophosphat, acid thời PSEU LOR chế phẩm viên bao Clatadin phosphoric tinh khiết phân tích Merck, B nhằm tiêu chuẩn hóa chế phẩm, đồng thời ứng Đức Natri clorid, acid hydrocloric đặc, kali dụng đánh giá khả giải phóng in vitro chế dihydrophosphat, natri hydroxyd loại tinh khiết phẩm nghiên cứu thuốc thử Trung Quốc Thiết bị - Hệ thống HPLC - detector uv - DAD Agilent trường thử 12 viên Lấy 2,00 ml mẫu phận lấy mẫu tự động thời điểm , 2, , 6, 8, 10,12 Technologies 1260 Infinitive, Mỹ với phẩn mềm ; lọc qua màng 0,45 |jm Các môi trường hòa tan Aligent Chemstation version B -Thiết bị thử độ hoà tan Pharmatests, kết nối với chuẩn bị n hư sau : bơm nhu động ISMATEC IPC phận lấy mẫu tự + Dung dịch đệm pH 1,2: Hòa tan 2,0 g NaCI vào 200 ml nước thêm ml HCI đặc, thêm nước vừa động Pharmatest PTFCII - Cân phân tích Mettler Toledo, Thụy Sĩ (d = 0,01 đủ 1000 ml, chỉnh vể pH 1,2 HCI đặc + Dung dịch đệm pH 4,5: Hòa tan 6,805 g KH^PO^ mg) Phương pháp nghiên cứu nước vừa đủ 1000 ml, chỉnh đến pH 4,5 Chuẩn bị dung dịch: H3P0 ^đặc + Dung dịch đệm pH 6,8: Hòa tan 6,805 g KH^PO^ - Dung dịch chuẩn gốc LOR: Cân xác khoảng 22,5 mg LOR vào bình định mức 50 ml, hòa 0,896 g NaOH 900 ml nước, khuấy tan thêm nước vừa đủ 1000 ml, điều chỉnh pH 6,8 tan định mức đến vạch MeOH - Dung dịch chuẩn gốc PSEU: Cân xác dung dịch NaOH 1M - Dung dịch placebo: Cân xác 20 viên khoảng 65 mg PSEU vào bình định mức 50 ml, hòa placebo, tính khối lượng trung bình viên Nghiền tan định mức đến vạch MeOH mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng - Dung dịch chuẩn LOR: Lấy xác 0,50 ml khối lượng viên placebo cho vào bình định mức dung dịch chuẩn gốc LOR vào bình định mức 50 ml, 100 m l, tiếp tục tiến hành Dung dịch định mức đến vạch pha động th l - Dung dịch chuẩn PSEU: Lấy xác 5,00 ml dung dịch chuẩn gốc PSEU vào bình định mức 50 ml, định mức đến vạch pha động - Dung dịch chuẩn A: Lấy xác 25 ml dung dịch chuẩn gốc PSEU ml dung dịch chuẩn gốc LOR vào bình định mức 50 ml, định mức đến vạch Điều kiện sâc ký: - Cột: Hypersil C18 BDS (250 X 4,6 mm, ụm), nhiệt độ 25°c - Pha động: MeCN: MeOH: dung dịch đệm NH^H/0^ 30 mM pH 3,5 tỷ lệ 50:25:25 - Lưu iượng dòng: gradient MeOH - Dung dịch chuẩn B: Lấy xác ml dung Thời gian (phút) dịch chuẩn gốc LOR 10 ml dung dịch chuẩn gốc (ml/ piíút) 3,5 1 12,5 ,0 ,0 ,6 ,6 ,0 Lưu lượng dòng PSEU, cho vào bình định mức 100 ml Pha loãng vừa đủ thể tích pha động Lắc - Dung dịch thử (đối với tiêu định lượng): Cân xác 20 viên Clatadin B, tính khối lượng trung - Bước sóng phát hiện: 210 nm - Thể tích mẫu tiêm : 20 |jl * Pha dung dịch đệm NH^HjPO^ 30 mM pH 3,5; bình viên Nghiến mịn cân xác lượng bột viên tương ứng khoảng 120 mg PSEU cho vào bình Cân 3,45 g NH^HjPO^ hòa tan 1000 ml nước, điểu chỉnh đến pH 3,5 HjPO^ đặc định mức 100 ml, thêm khoảng 60 ml MeOH, siêu * Tính toán: âm 15 phút Thêm MeOH đến vạch, lắc đểu Ly - Đối với tiêu định lượng: Hàm lượng PSEU tâm, Lấy xác 10 ml dịch cho vào LOR so với lượng ghi nhãn tính bình định mức 100 ml, pha loăng pha động phương pháp so sánh với chuẩn có nống độ tương đến vừa đủ thể tích Lắc đểu Lọc qua màng lọc 0,45 đương làm song song ^im - Đối với đánh giá độ hoà tan in vitro: Lượng PSEU LOR giải phóng tính dựa vào đường chuẩn - Dung dịch thử (đối với đánh giá độ hoà tan in vitro): Tiến hành thử độ hòa tan thiết bị cánh khuấy, tốc độ 100 vòng/phút, 500 ml môi trường (3 mòi trường có pH 1,2 - pH 4,5 - pH 6,8); môi xây dựng ngày phân tích - Các số liệu thống kê tính toán dựa vào phần mềm Microsoft Excel Kết bàn luận Khảo sát lựa chọn điều kiện sắc ký -Tiến hành khảo sát cột sắc ký nhồi pha tĩnh C18 hãng khác nhau, gổm Inertsil ODS-3 PSEU 210 nm LOR có cực đại hấp thụ 207 nm 257 nm.Tuy nhiên, đáp ứng phân tích LOR 207 nm lớn gắn lần so với phát 257 nm, lượng LOR dung dịch thử nhỏ nên ưu tiên sử dụng bước sóng cho đáp ứng (250 X 4,6 mm, um), Hypersil C18 BDS (250 X 4,6 phân tích cao phân tích mm, pm) Zorbax C18 SB (150 X 4,6 mm, um) Từ kết khảo sát thực nghiệm, Kết cho thấy cột Hypersil cho thời gian phân tích lựa chọn điểu kiện sắc ký để định lượng thời phù hợp, pic cân đối nên lựa chọn cột dùng nghiên cứu PSEU LOR trình bày phẩn phương pháp nghiên cứu -Thực sắc ký hỗn hợp chất với hệ pha động gồm thành phẩn MeCN, MeOH dung dịch đệm Thẩm định phương pháp Độ phù hợp hệ thống sâc ký NH^H^PO^ 30 mM pH 3,5 với tỷ lệ thay đổi, MeCN Tiến hành tiêm lặp lại lẩn dung dịch chuẩn từ 30 - 60% (AC = 10%), MeOH từ 20 - 50% dung dịch đệm từ 10 - 30% (AC = 5%), lưu lượng dòng ml/ B Kết cho thấy RSD thời gian lưu diện tích pic PSEU LOR đểu nhỏ 2% hệ phút Kết cho thấy, tăng tỷ lệ dung môi hữu thống sắc ký có tính tương thích phù hợp để định thời gian rửa giải chất đểu giảm, tỷ lệ dung môi lớn 80% khả lượng PSEU LOR Tính chọn lọc lưu giữ PSEU thấp (thời gian lưu nhỏ Tiến hành sắc ký dung dịch placebo dung phút) Trong tỷ lệ MeCN, MeOH giảm dịch chuẩn B sắc ký đồ trình bày hình 1a, 1b 60% thời gian rửa giải LOR dài (19 phút) Từ kết thu lựa chọn hệ pha động ar a MeCN : MeOH : dung dịch đệm NH^H/0^ 30 mM pH 3,5 tỷ lệ 50:25:25 , ’ ! 5— - Để tăng thời gian lưu PSEU, tiến hành thêm b natri heptansulfonat vào hệ pha động với nổng độ 0,005 M, kết thu không cải thiện nhiều (PSEU rửa giải phút) • * • • • 4" không áp dụng sắc ký pha đảo tạo cặp ion cho nghiên cứu - LOR PSEU có độ phân cực khác nhau, với hệ pha động lựa chọn PSEU rửa giải nhanh (dưới 2,5 phút) pic LOR xuất thời gian lớn 13 phút Để giảm thời gian phân tích, giữ ổn định thành phẩn pha động, tiến hành sắc ký với chế độ gradient lưu lượng dòng pha động khoảng từ 1,0 - 1,6 ml/phút, kết cho thấy thời Hình 1: Sâc kỷ đổ màu: a hỗn hợp chuẩn; b placebo; c viên nén Qatũãn B gian lưu pic PSEU không thay đổi (khoảng Kết hình cho thấy pic PSEU LOR có thời gian lưu lẩn lượt 2,36 9,75 phút, pic gọn, cân đối, không xen phủ pic khác; sắc ký đổ mẫu placebo píc vị trí tương ứng thời gian iưu 2,4 phút), pic LOR xuất khoảng 9,7 hoạt chất Do vậy, phương pháp có tính chọn lọc cao phút, thời gian phân tích rút ngấn xuống Khoảng nồng độ tuyến tính 12,5 phút, mặt khác áp suất cột không cao Từ dung dịch chuẩn gốc A pha loãng dung (nhỏ 100 atm) môi pha động thành dung dịch chuẩn thứ cấp - Quét phổ hấp thụ uv khoảng 200 - 300 có nổng độ xác khoảng -170 ^ig/ml nm thời gian lưu pic LOR PSEU PSEU 0,25 - 6,6 |ig/ml LOR Tiến hành sắc ký, kết trình bày bảng sắc ký đổ thu được, kết cho thấy cực đại hấp thụ BÀI NGHIÊN CỨU Bâng ĩ: Két quà khảo sát khoảng nóng độ tuỵén tính 6,29 12,58 25,16 50,33 100,65 117,43 134,2 150,98 167,75 A(mAU.s) 298,8 585,3 1137,6 2213,8 4331,3 5044,5 5776,6 5526,6 7166,4 C(ụg/ml) 0,25 0,50 1,00 2,00 3,98 4,65 5,31 5,97 6,64 A(mAU.s) 16,9 33,9 64,9 127,2 246,4 287,1 332,9 376,3 420,1 PSEU LOR Kễt thống kẽ Hoại chất Phương trình hói quy Hệ số tương quan (r) PSEU y = 42,618x + 51,423 0,9999 LOR y = 62,471x + 1,523 0,9998 Kết bảng cho thấy, khoảng nồng độ khảo sát có tương quan tuyến tính chặt chẽ ngày) độ xác trung gian (độ lặp lại nồng độ với diện tích pic đáp ứng với hệ số Clatadin B Chuẩn bị dung dịch mẫu chuẩn bị ngày phân tích khác) chế phẩm viên nén tương quan xấp xỉ dung dịch thử mẫu cân riêng biệt Độ xác ngày phân tích Tiến hành sắc ký Kết trình Đánh giá độ xác phương pháp dựa vào khảo sát độ lặp lại (độ xác bày bảng Bàng 2: Kà đánh giá độ xác phương pháp Khác ngày Trong ngày PSEU TT A LOR PSEU LOR H% A H% A H% A H% ,8 5730,1 0 ,6 342,3 0 ,1 1 ,8 5269,2 101,9 322,8 4908 98,44 302,6 99,92 5229,3 99,72 319,6 5149 100,5 306 98,31 5103,4 98,52 313,8 1 ,2 5188,5 100,3 313,5 99,74 5412,0 1 ,6 324,5 101,7 5182,5 99,17 317,1 99,87 5813,7 101,9 348,4 101,7 5009,2 98,44 310 100,3 5175,2 101,3 305,4 99,90 TB 99,80 0 ,2 0 ,6 1 ,1 RSD{%) 1,25 1,32 1,27 0,84 Giá tri trung bình (n =: 12): PSEU: 100,2% RSD(n = 12): PSEU: 1,32% A: ểện tích pic (mAU.s) LOR: 100,6% LOR: 1,22% H: Hùm lượng PSEU/LORso vởinhăn Kết bảng cho thấy phương pháp có độ tương ứng viên, lượng hoạt chất thêm vào tương lặp lại cao với RSD đểu nhỏ 2,0% (trong ứng với lượng hoạt chất viên 80% (khoảng ngày khác ngày) Độ 96 mg PSEU mg LO R), 100% (khoảng 120 mg PSEU mg LOR) 120% (khoảng 144 mg PSEU Độ xác định phương pháp mg LOR) Mỗi mức nồng độ làm mẫu, xử lý thêm chuẩn Thêm xác lượng chuẩn PSEU mẫu tương tự dung dịch thử tiến hành sác ký, LOR vào mẫu placebo nghiền mịn có khối lượng kết thể bảng STT PSEU LOR Lượng thêm (mg) Tìm lại (mg) % tìm lại 92,16 90,89 98,63 96,79 94,32 97,75 93,19 101,0 98,80 120,78 119,64 121,20 Lương thêm (mg) Tim lại (mg) % tìm lại 3,80 3,78 99,46 4,29 4,24 98,72 3.68 3,69 100,2 99.05 4,82 4.88 101.4 122,52 101,1 5,49 5,513 100.4 1 9J9 118,88 99,24 4.68 4,72 100,9 146,43 145,48 99,35 5,87 5.89 100.4 143,93 143,82 99,93 6,64 6,60 99,32 138,72 99.06 5.62 _ 5,68 140,04 101.2 TB 99,57 100,22 RSD(%) 0,91 0.90 Kết cho thấy phương pháp có độ lặp lại tốt (RSD = 0,90 - 0,91%) độ cao (tỷ lệ thu hổi xấp xỉ 00%), đáp ứng yêu cẩu vể thẩm định phương pháp phân tích chế phẩm thuốc Vi vậy, phương pháp áp dụng để định lượng mẫu thuốc đa thành phẩn chứa hai hoạt chất * Nhộn xét chung: Kết thẩm định tính chọn lọc, tính tương thích hệ thống, khoảng nổng độ tuyến tính, độ xác độ phương pháp cho thấy phương pháp định lượng đồng thời PSEU LOR HPLC xây dựng phù hợp để định lượng đồng thời PSEU LOR chế phẩm nghiên cứu ứng dụng - Định lượng:T\ếr) hành chuẩn bị mẫu phân tích theo cách trình bày phẩn phương pháp (dung dịch thử 1) Làm lặp lại lẩn mẫu bột viên Song song chuẩn bị mẫu chuẩn dung d ch chuẩn B Tiến hành sắc ký Kết trình bày hình 1c bảng Báng 4: Két quà định lượng PSEU LOR viên Clũtodin B(n = S) Lán Khối PSEU LOR lương (Hàm lượng ghi nhãn 120 mg/viên) (Hàm lượng ghi nhãn mg/viên) (mg) Diện tích pic (mAU.s) Hàm lượng so với nhãn (%) Diện tích pic (rtiAU.s) Hàm lượng so với nhãn (%) 446,8 5288,0 0 ,1 320,5 99,79 445,2 5330,2 1 ,2 321,7 100,5 460,4 5412,0 1 ,6 324,5 101,7 Kết (TB ± S D ): 100,97 ± ,7 % Kết (T B ± ;5D): 100,66 ± ,9 % Đánh giá độ hoà tan in vitro: Tiến hành đánh giá giải phóng hoạt chất in vitro PSEU LOR môi trường mô dịch đường tiêu hoá pH 1,2; 4,5 6,8 Mẫu thử chuẩn bị theo cách trình bày phẩn phương pháp (dung dịch thử 2) Mỗi môi trường đánh giá 12 viên Song song chuẩn bị dãy dung dịch chuẩn hỗn hợp LOR PSEU với nồng độ PSEU từ -170 ng/ml LOR từ 0,25 - 6,6 ng/ml Tiến hành sắc ký Kết trình bày hình 120 120 a, 100 100 õ •ẫ II 80 80 60 40 àé 20 20 Thoi gian (h) Thời gian (h) Thòi gian (h) “ LOR Kinh 2: Kỗquâ đánh giá giòi phóng hoạt chất in viưo PSEU LOR viên Qữtadin Bở môi trường đệm: ũ pH 1,2; t) pH 4,5: c pH 6,8 10 Bàn luận Hiện DĐVN IV USP, BP đểu có các thời điểm lại đểu 10%) đưa số liệu vào đánh giá tương đương bào chế chuyên luận riêng lẻ PSEU LOR [1], [7], [8] Đã tính hệ số f2 so với viên đối chiếu Bên cạnh đó, mức có số nghiên cứu định lượng đồng thời PSEU LOR công bố quang phổ đạo hàm [6], hay độ giải phóng hoạt chất môi trường khác nhau: môi trường pH 1,2 LOR giải HPLC với cột tách không phổ biến |j-BondaPak C18 phóng toàn lượng hoạt chất có viên, pH môi trường cao LOR giải phóng (tại thời [6], ghép nối tiếp cột tách [5], dùng cột C18 định lượng đồng thời PSEU LOR viên nén giải phóng qui ước HPLC [3] Tuy nhiên, chế phẩm thuốc phóng thích có kiểm soát điểm 12 môi trường pH 4,5, LOR giải phóng 45% LOR không giải phóng môi trường pH 6,8); PSEU giải phóng môi trường đểu tốt với 80% lượng PSEU thành phẩn tá dược ảnh hưởng tới trình tách phát hoạt chất điểu giải phóng thời điểm (môi trường pH 1,2), kiện phân tích cẩn đánh giá Hơn nữa, để có (môi trường pH 4,5) 10 (môi trường pH 6,8) thể ứng dụng phương pháp đánh giá khả Kết luận giải phóng in vitro hai chất thể tích môi trường hoà tan lớn, đặc biệt với thành phần LOR mg/ viên việc lựa chọn bước sóng phát Phương pháp HPLC định lượng thời PSEU cho đáp ứng phân tích cao cần thiết Bước sóng LOR chế phẩm viên bao Clatadin B xây phân tích nghiên cứu 210 nm, cho đáp dựng có độ xác cao, độ đảm bảo, khoảng ứng phân tích PSEU LOR tăng khoảng lẩn 2,5 lẩn so với phát bước sóng 254 nm [3] tuyến tính rộng tính chọn lọc cao; quy trình Viên nén Clatadin B phóng thích có kiểm soát phòng kiểm nghiệm nghiên cứu Phương pháp ứng dụng để định lượng chế phẩm nghiên cứu nhằm phát triển sản phẩm sắc ký đơn giản, phù hợp với trang thiết bị có dạng bào chế tương đối sở sản xuất dược phẩm nước việc tiêu chuẩn đồng thời PSEU LOR viên nén chứa hai hoạt hoá chế phẩm yêu cẩu bắt buộc Kết định đểu hàm lượng), theo dõi độ hòa tan in vitro, góp phẩn tiêu chuẩn hóa chất lượng chế phẩm lượng cho thấy chế phẩm đạt theo tiêu chuẩn DĐVN IV Mặt khác, kết đánh giá độ hòa tan in vitro cho thấy giải phóng hoạt chất viên tương chất (các tiêu độ hoà tan, hàm lượng, độ đồng đối giống (thể giá trị RSD% giải phóng hoạt chất thời điểm lấy mẫu đẩu tiên 15%, Tài liệu tham khảo Bộ Y tế (2009), D ược điển Việt Nam IV, Nhà xu ất Y học, Hà Nội Bộ Y t ế (2010), D ược th qu ốc gia Việt Nam, Nhà xu ất Y học, Hà Nội Lê Thị Th u Hiền, Bùi Th u Huê, Đ oàn Cao Sơn (2006), "Định lượng thời loratadin pseud oephedrin th uốc viên phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao", Tạp c h í kiểm nghiệm thuốc, số 1.2006, tập - số 11, tr -1 Trịnh Văn Lẩu, Đ inh Thị Hải Bình, Lê Thị Ngọc Diệp, Nguyễn Th anh Hải (2010), "Định lượng đồng thời pseudoephedrin sulfat loratadin phương pháp quang phổ đạo hàm bậc nhất", Tạp c h í kiểm nghiệm thuốc, số 2.2010, tập - số 28, tr 13 -1 Ali Abu-Lathou and Im ad I.Ham dan (2005), "A n ew HPLC approach fo rth e d eterm inatio n o f h yd rop hilic and hyd rop ho bic com p onents: Th e case o f p seud oephedrine sulfate and loratadine in tablets", Drug Dev Ind P h a m , 31, p.577 - 588 M abrouk M M et al (2003), "Sim m ultaneous d eterm inatio n o f loratadine and pseud oephedrine sulfat in p harm aceutical form ulation by RP-LC and d erivative spectrophom etry", J o f Pharm aceutical a n d Biom edical Analysis, 33, p 597 - 604 The British Pharm acopoiea (2010), "Pseudoephedrine hydrochloride", "Lo ratad in e ", vol 2, pp 1290 -1 ,1 -1 The United States P harm acopoiea (2009), "LOR",vol 2, pp 2805 - 2807  ... phóng toàn lượng hoạt chất có viên, pH môi trường cao LOR giải phóng (tại thời [6], ghép nối tiếp cột tách [5], dùng cột C18 định lượng đồng thời PSEU LOR viên nén giải phóng qui ước HPLC [3] Tuy... phóng thích có kiểm soát phòng kiểm nghiệm nghiên cứu Phương pháp ứng dụng để định lượng chế phẩm nghiên cứu nhằm phát triển sản phẩm sắc ký đơn giản, phù hợp với trang thiết bị có dạng bào chế... bình viên Nghiền tan định mức đến vạch MeOH mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng - Dung dịch chuẩn LOR: Lấy xác 0,50 ml khối lượng viên placebo cho vào bình định mức dung dịch chuẩn gốc LOR vào