Epoetin alfa chứng bất sản hổng cẩu đơn (PRCA) sử dụng đường tiêm da cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (tiếp theo) N g i tổ n g h ợ p :T r ẩ n T h ú y N g ẩ n , N g u yễ n H o n g A n h Thông tin từcác sờ liệu tra cứu thông tin thuốc nghiên cúầi công bố y văn Các sở liệu tra cứu thông tin Dược thư Quốc gia Anh (BNF) Trong mục phản ứng bất lợi epoetin alfa, BNF mô tả PRCA phản ứng bất lợi gặp, đa số trường hợp xảy bệnh nhân suy thận mạn dùng thuốc đường tiêm da BNF khuyến cáo trường hợp bệnh nhân đột ngột giảm đáp ứng với điểu trị nghi ngờ PRCA, cần cân nhắc việc kiểm tra kháng thể kháng erythropoietin bệnh nhân không nên chuyển sang sử dụng thuốc khác nhóm [ ] Cơ sở liệu tra cứu thông tin thuốc trực tuyến AHFS Drug Information Trong mục"Liểu dùng cách dùng" epoetin alfa sử dụng đường tiêm tĩnh mạch đường tiêm da.Trên bệnh nhân thẩm tách máu, khuyến cáo sử dụng đường tiêm tĩnh mạch có báo cáo PRCA liên quan đến việc sử dụng đường tiêm da thuốc Trên bệnh nhân tiển thẩm tách, thẩm phân phúc mạc liên tục bệnh nhân HIV điểu trị zidovudin, dùng đường tiêm tĩnh mạch tiêm da Tuy nhiên, với bệnh nhân thẩm tách máu nhà, đường tiêm da ưu tiên mang lại tính thuận tiện cho việc tự dùng thuốc bệnh nhân giúp giảm chi phí Một số tài liệu cho thấy đường tiêm da cho hematocrit/hemoglobin đạt đích với liểu thấp từ 15-50% Ngoài ra, đường tiêm da ưu tiên bệnh nhân tiển thẩm tách việc sử dụng đường tiêm tĩnh mạch lặp lại gây ảnh hưởng đến tính toàn vẹn hệ thống mạch ngoại vi, từ gây ảnh hưởng đến việc tiến hành thẩm tách sau Tuy nhiên, PRCA có kháng thể kháng erythropoietin quan sát thấy chủ yếu bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính dùng thuốc kích thích tạo hổng cầu đường tiêm da [2] C sờ liệu tra cứu thông tin thuốc trực tuyến Martindale 37th: The Complete Drug Reference Trong mục "Tác dụng không mong muốn huyết học" Martindale để cập đến trường hợp PRCA báo cáo với tần suất gặp bệnh nhân suy thận mạn sau vài tháng đến vài năm điểu trị epoetin alfa, hầu hết trường hợp đểu có kháng thể kháng erythropoietin dương tính PRCA có nhiểu khả liên quan đến chế phẩm riêng biệt hội chứng báo cáo chủ yếu với chế phẩm chứa polỵsorbat 80 làm chất ổn định Ngoài ra, số nguyên nhân khác để xuất việc sử dụng Silicon làm chất bôi trơn chất giải phóng từ nút cao su đầu pit tông với chế phẩm Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc Bệnh nhân nghi ngờ PRCA nên ngừng thuốc kích thích tạo hổng cầu sử dụng không chuyển sang thuốc khác loại kháng thể kháng erythropoietin có khả phản ứng chéo [3] Thông tin từ nghiên cứu Tính toàn giới, số lượng ca PRCA liên quan đến việc sử dụng epoetin bắt đầu ghi nhận từ năm 1998 đạt đỉnh vào năm 2001 Tỷ lệ phản ứng bất lợi ghi nhận thay đổi phụ thuộc chế phẩm, đường dùng, quốc gia thời điểm báo cáo với 92% liên quan đến việc sử dụng chế phẩm Eprex với hầu hết trường hợp thuốc dùng Ảnh tưliệu đường tiêm da bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính Bắt đẩu từ năm 2002, sau có cải tiến công tác bảo quản, quản lý sử dụng Eprex bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, số trường hợp PRCA ghi nhận toàn giới giảm tới 83% xuống gần mức năm 1998 [4] Trong nghiên cứu, số yếu tố đề xuất nguyên nhân làm tăng tỷ lệ PRCA liên quan đến việc sử dụng Eprex Yếu tố liên quan đến chế phẩm Từ năm 1998, có nhiều thay đổi việc sản xuất Eprex có nghi ngại việc sử dụng abumin huyết người làm chất bảo quản gây truyền bệnh Creutzfeldt-Jakob làm tăng nguy nhiễm virus prion Albumin huyết người sau thay polysorbat 80 Có trùng hợp việc thay chất bảo quản với tăng ca PRCA liên quan đến việc sửdụng Eprex Nhiều ý kiến cho sựthay đổi chất bảo quản làm giảm độ ổn định chế phẩm [4 - 7,9] Một giả thuyết khác đưa chế phẩm Eprex có nồng độ polysorbat 80 cao dẫn đến tạo thành micell Các phân tử epoetin bám vào bề mặt micell làm tăng trình diện kháng nguyên, từ làm tăng khả gây phản ứng miễn dịch [5 - 7] Giả thuyết không phù hợp với liệu dịch tễ học cho thấy số trường hợp PRCA ghi nhận khác vùng địa lý khác Giả sử có chế hình thành micell làm tăng khả gây phản ứng miễn dịch, micell hình thành tất chế phẩm Eprex có chứa polysorbat làm chất bảo quản; đó, chế phẩm phân phối nhiều quốc gia giới [8] Ngoài ra, có ý kiến cho phẩn nút cao su đẩu pit tông chế phẩm Eprex dạng xi lanh đóng sẵn thuốc giải phóng chất gây kích hoạt phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lymphoT [5,7,9] Do quan ngại trên, từ năm 2003, nhà sản xuất thêm lớp phủ Teflon lên phẩn nút cao su đẩu pit tông [4 ,5 ,7 ,9 ] Mặt khác, liệu từ nghiên cứu sử dụng mô hình tiến hành động vật thí nghiệm (chuột), chất giải phóng từ cao su không cho thấy ảnh hưởng lên hệ miễn dịch Giả thuyết không giải thích tỷ lệ PRCA ghi nhận khác vùng lãnh thổ địa lý [8] Một lý khác đưa việc sử dụng dầu Silicon làm chất bôi trơn dạng xi lanh đóng sẵn thuốc từ năm 1994 khiến chế phẩm dễ bị nhiễm khuẩn gây phản ứng miễn dịch [4, 5] Ngoài ra, việc sử dụng vonfram làm đai ốc khóa xi lanh cho tạo chất gây biến đổi trạng thái protein dẫn đến tạo tủa Hiện tượng ghi nhận với số chế phẩm protein dùng làm thuốc khác [8] Các bước trình sản xuất đông lạnh, làm khô tạo điểu kiện cho oxỵ hóa kết tủa protein làm tăng khả gây phản ứng miễn dịch bệnh nhân [4] Yếu tố liên quan đến đường dùng, cách dùng cách bảo quản chếphẩm Giữa năm 1990 có chuyển biến từ việc sử dụng epoetin đường tiêm tĩnh mạch sang đường tiêm da bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính nhiểu nước giới đường tiêm da cho đem lại hiệu vể mặt kinh tế tránh phải sửdụng đường tĩnh mạch.Tương tự protein khác, việc sử dụng epoetin đường tiêm da có nguy cao gây hình thành kháng thể dẫn đến phản ứng miễn dịch Điểu giải thích da có tỷ lệ cao tế bào trình diện kháng nguyên đường tiêm da cho tốc độ hấp thu chậm, protein tổn lâu làm tăng khả xảy phản ứng miễn dịch Ngoài ra, việc sửdụng đường tiêm da tạo điểu kiện thuận lợi cho bệnh nhân tự sử dụng thuốc gặp phải vấn để không tuân thủ quỵ định vể quản lý, bảo quản sửdụng thuốc [4,8,9] Việc không tuân thủ quỵ trình bảo quản lạnh gây ảnh hưởng độ ổn định chế phẩm Phương pháp quản lý bảo quản thuốc nơi khác giải thích cho phân bố không đểu ca PRCA theo lãnh thổ địa lý.Trong số trường hợp PRCA ghi nhận Thái Lan liên quan chế phẩm Eprex, việc quản lý không làm ảnh hưởng đến độ ổn định chế phẩm cho nguyên nhân gây phản ứng bất lợi [4 ,5 , 8] (2012 - 2013) phản ánh tín hiệu vể độ an toàn sử dụng epoetin alfa đường tiêm da đối tượng bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính Nhiểu giả thuyết đưa nhằm giải thích nguyên nhân gây tăng tỷ lệ xảy PRCA bệnh nhân suy thận mạn sử dụng epoetin alfa Các quan quản lý dược phẩm thếgiới phối hợp công tỵ dược có chế phẩm thuốc chứa epoetin alfa nhà khoa học tiến hành nghiên cứu để tìm câu trả lời thỏa đáng Trong chờ kết luận cuối cùng, để đảm bảo việc sử dụng an toàn, hiệu epoetin alfa, cán ỵ tếcần lưu ý: Với chế phẩm epoetin alfa sử dụng albumin huyết người (HSA) làm chất bảo quản: Khi sử dụng bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, ưu tiên dùng đường tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu thẩm phân phúc mạc Trong trường hợp dùng đường tiêm tĩnh mạch, dùng đường tiêm da sau cân nhắc kỹ lợi ích/nguỵ Với chế phẩm epoetin alfa thaỵthếalbumin huyết người polỵsorbat 80 làm chất bảo quản (HSA-free): Chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân mắc bệnh thận mạn Theo dõi đáp ứng bệnh nhân trình điểu trị Nếu hiệu bị giảm đột ngột, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm, cần đánh giá nguyên nhân khác gây tượng không đáp ứng với thuốc thiếu hụt sắt, folat, vitmin B I2; nhiễm độc nhôm, nhiễm khuẩn viêm, máu thẩm tách máu Nếu nghi ngờ PRCA không phát nguyên nhân khác, cần ngừng epoetin alfa, làm xét nghiệm kháng thể kháng erỵthropoietin tủy xương đổ Bệnh nhân không nên chuyển sang erỵthropoietin khác kháng thể có khả phản ứng chéo erỵthropoietin Cần loại trừ nguyên nhân khác gây PRCA áp dụng biện pháp xử trí phù hợp Kết luận Tuân thủ chặt chẽ điểu kiện bảo quản chế phẩm: bảo quản nhiệt độ 2-8°C bao bì đóng Tính đến thời điểm tại, hội chứng PRCA ghi nhận bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính dùng epoetin alíađường tiêm da tính toàn giới ghi nhận mức độ gặp với tỷ lệ 1/10.000 Tuy nhiên, số lượng ca PRCA đột ngột tăng Singapore thời gian gần gói ban đầu không để đông đá Cán ỵ tế cần thông tin cho bệnh nhân vể cách quản lý bảo quản chế phẩm epoetin alfa để đảm bảo điểu kiện tuân thủ cách chặt chẽ trường hợp bệnh nhân tựdùng thuốc nhà TÀI LIỆU THAM KHẢO British National Formulary (BNF) Monograph Epoetin alfa Accessed online on 11 November 2013 AHFS Drug Information Monograph Epoetin alfa Accessed online on 11 November 2013 Martindale:The Complete Drug Reference Monograph Monograph Epoetin alfa Accessed online on 11 November 2013 Bennett CL, Luminari s, Nissenson AR et al "Pure red-cell aplasia and epoetin therapy" The New England Journal of Medicine (2004) 351:1403-1408 Casadevall N, Eckardt KU, Rossert J."Epoetin-induced autoimmune pure red cell ap\as\a" Journal of the American Societyof Nephrology (2005).Suppl 1:S67-9 Macdougall 1C "Adverse event issue management: what have we learnt from pure red cell aplasia (PRCA)?".Nephrol Dial Transplant (2005) Suppl8:viii18-21 McKoy JM, Stonecash RE, Cournoyer D et al "Epoetin-associated pured red cell aplasia: past, present and future consideration" Transfusion (2008) 48(8):1754-62 Macdougall 1C, Roger SD, Goldsmith DJA et al "Antibody-mediated pure red cell aplasia in chronic kidney disease patients receiving erythropoiesis-stimulating agents: new insights"./ỡcfney/nfemaf/ona/(2012) 81:727-732 Bennett CL, Cournoyer D, Carson KR et al "Long-term outcome of individuals with pure red cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a follow-up report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project" Blood (2005).106(10):3343-7  ... biến từ việc sử dụng epoetin đường tiêm tĩnh mạch sang đường tiêm da bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính nhiểu nước giới đường tiêm da cho đem lại hiệu vể mặt kinh tế tránh phải s dụng đường tĩnh...Ảnh tưliệu đường tiêm da bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính Bắt đẩu từ năm 2002, sau có cải tiến công tác bảo quản, quản lý sử dụng Eprex bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, số trường hợp... việc sử dụng an toàn, hiệu epoetin alfa, cán ỵ tếcần lưu ý: Với chế phẩm epoetin alfa sử dụng albumin huyết người (HSA) làm chất bảo quản: Khi sử dụng bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, ưu tiên dùng đường