GIÁM SÁT CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG c ó HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI CO SỞ TRỌNG ĐIỂM ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS Trần Ngân Hà‘, Nguyễn Phương Thúy', Đào Xuân T hức\ Phạm Lan Hương^ HDKH: TS Nguyễn Hoàng A iửi\ TS Lê Thị Hườngl ^Trung tâm Quổc gia Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội ^Cục Phòng, chổng HỈV/AIDS, Bộ Y tế Từ khóa: giám sát chủ động (active surveillance), phản ứng có hại thuốc (ADR), ửiuốc kháng retrovirus (ARV) Tóm tắt Nghiên cứu thực phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS (PKNT) để xác định tần suất xuất ADR yếu tố nguy thông qua giám sát chủ động biển cố bất lợi trình sử dụng thuốc ARV 317/645 (49,1%) bệnh nhân ghi nhận gặp ADR trình điều trị, thường gặp rối loạn gan-mật (25,9%), rối loạn da-mô da (16,0%), rối loạn TKTW tăm thần (8,2%) rối loạn hồng cầu-máu (8,1%) Trong sổ bệnh nhân phải chuyển phác đồ có 64,8% ca liên quan đến ADR Phăn tích hồi quy đa biến Cox cho thấy mối liên hệ phác đồ có chứa d4T với rổỉ loạn gan-mật, phác đồ có chứa AZT với thiếu máu, phác đồ cỏ chứa NVP với rối loạn da mô da phác đồ có chứa EFV với rổi loạn TKTW tâm thần Kết phản ảnh tỷ lệ gặp ADR trình sử dụng thuốc ARV quần thể bệnh nhãn Việt Nam cao, gây tác động bất lợi đến điều trị Đặt vấn đề Bên cạnh hiệu điều trị, thuốc ARV gây nhiều phản ứng có hại nghiêm trọng ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị, hiệu điều ừị chất lượng sống bệnh nhân [5], Trong năm gần đây, với phương pháp báo cáo tự nguyện, phương pháp giám sát chủ động biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV áp dụng tìiế giới Trong sở liệu ADR Việt Nam, số lượng báo cáo tự nguyện liên quan tới thuốc ARV chiếm tỷ lệ nhỏ (dưới %) [2 ], không phản ánh thực tế điều trị, không giúp phát vấn đề an toàn tìiuốc cung cấp liệu cho khuyến cáo điều chỉnh phác đồ Vì vậy, chương ừình giám sát chủ động thực với mục tiêu xác định tỷ lệ yếu tố ảnh hưởng làm tăng nguy xuất ADR thuốc ARV ừên quần ửiể bệnh nhân điều ỪỊ lần đầu thuốc ARV sở điều ừị trọng điểm Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đổi tượng Tất bệnh nhân người lớn chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS, điều trị lần đầu thuốc ARV sở điều trị trọng điểm lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân 18 tuổi, phụ nữ có thai, tham gia nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc, suy giảm chức thận nghiêm trọng (độ thải creatinin < ml/phút) thời điểm ban đầu trước sử dụng thuốc ARV Địa điểm thời gian nghiên cứu Địa điếm nghiên cứu\ PKNT thuộc sở điều trị: (1) Bệnh viện Đa khoa Đống Đa (Hà Nội), (2) Bệnh viện 09 (Hà Nội), (3) Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương, (4) Trung tâm y tế dự phòng quận Bình Thạnh (TP Hồ Chí Minh), (5) Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (TP Hồ Chí Minh) Thời gian nghiên cứu: Thu nhận bệnh nhân điều trị lần đầu PKNT thời gian từ 1/10/2011 đến 30/06/2012, sau tiếp tục theo dõi đến hết 30/06/2013 Phương pháp nghiên cứu Giám sát chủ động biến cố bất lợi trình sử dụng thuốc ARV dựa theo dõi biến cố tập Thiết kế nghiên cứu: Theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận thông tin sau lần tái khám vào mẫu phiếu nghiên cứu Sau đó, thông tin nhập vào phần mềm SSASSA gửi phân tích Trung tâm DI&ADR Quốc gia Tính toán cỡ mẫu (Sổ tay hướng dẫn thực hành cảnh giác dược Tổ chức Y tế giới (WHO) [6 ]): số lượng bệnh nhân tối thiểu cần thiết 600-700 bệnh nhân Các biến cổ bất lợi (ADE) thời điểm ghi nhận ADE: Các biến cố bất lợi ghi nhận dựa biểu lâm sàng kết xét nghiệm Bệnh nhân ghi nhận thông tin lâm sàng xét nghiệm trước sử dụng thuốc ARV lần tái khám định kỳ sau (tái khám lần/tuần tháng điều trị đầu tiên, lần/tháng từ tháng thứ trở đi) Thấm định biến cổ bất lợi: thông qua đánh giá mối quan hệ nhân việc sử dụng thuốc nghi ngờ ADE theo hướng dẫn WHO [7], Đánh giá mức độ nghiêm trọng ADR: theo Hưófng dẫn chẩn đoán điều trị HIV/AIDS Bộ Y tế (2009) Xử lý liệu: Dữ liệu xuất từ phần mềm SSASSA, xử lý Microsoft Office Access, Excel 2007 SPSS 16.0 Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính xác suất xuất ADR theo thời gian Áp dụng hồi quy đa biến Cox để phân tích biến số ảnh hưởng tới tỷ số rủi ro (HR) liên quan đến khả xuất ADR Kết Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Tổng số 645 bệnh nhân lựa chọn tham gia nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình 11,6±6,1 tháng Đặc điểm lâm sàng nhân học B ả n g Đ ặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc A R V Sô lu'Ọ'ng (n=645) SỐ lượng hệnh nhân PKNT Đặc điểm bệnh nhân Bệnh viện Đông Đa 106 Tỷ lệ % 16,4 Đặc điễm bệnh nhân Giai đoạn miên dịch Bình thưòng/Suy giảm không đáng kể (CD4 > 500) Suy giảm nhẹ (CD4 từ 350-499) Số lượng (a=645) Tỷ lệ % ■ 0,6 16 2,5 232 36,0 350 43 54,2 6,7 45 30 7,0 4,6 142 22,0 Id (AZT/3TC/EFV) 41 Đường lây nhiễm HIV Nghiện chích ma túy 195 30,2 54 le (TDF/3TC/NVP) 390 60,5 lf(TDF/3TC/EFV) 332 Quan hệ tình dục Đường khác Khác (TDF/3TC/LPV/r) 1,3 Không biết 46 ị Tinh hình điều trị 7,1 Không có ứiông tin 0,9 Duy trì phác đồ ban đầu 312 GM đoạn lâm sàng Chuyển phác đồ 145 Giai đoạn 292 " '" 45,3 Từ vong 31 Giai đoạn 65 10,1 Chuyển 97 Giai đoạn 170 26,3 Bỏ trị 38 Giai đoạn 118 18,3 Mất thông tin 22 Thời gian theo dõi bệnh nhân (tháng): (X± SD): 11,6±6,1 (min: 0,2, max: 21,0) 6,3 8,4 51,5 0,2 Bệnh viện 09 85 13,2 Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải 70 10,9 Duưng Trung tâm y tế quận Bình 140 21,7 Thạnh 244 37,8 Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Giới tính 388 60,2 Nam 257 39,8 Nữ Tuổi (năm): Ọí ± SD): 34,2±7,9 (min: 19, max; 70) Suy giảm tiến ừiển (CD4 từ 200-349) Suy giảm nặng (CD4 < 200) Thiếu tìiông tin Phác đồ điều ừị ban đầu la (d4T/3TC/NVP) Ib (d4T/3TC/EFV) Ic (AZT/3TC/NVP) Bệnh nhân nam giới chiếm tỷ lệ cao (60,2%) so với nữ giới (39,8%) Độ tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu 34,2 (±7,9) Bệnh nhân bị 48,4 22,5 4,8 15,0 5,9 3,4 lây nhiễm HIV chủ yếu qua đường tình dục (60,5%) nghiện chích ma túy (30,2%) Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV, bệnh nhân giai đoạn lâm sàng chiếm tỷ lệ cao (45,3%), đa số giai đoạn miễn dịch suy giảm nặng (54,2%) Tổng cộng phác đồ lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân, nhiều phác đồ lf (51,5%) Trong thời gian theo dõi, 48,4% số bệnh nhân tiếp tục trì phác đồ điều trị ban đầu, 22,5% bệnh nhân phải chuyển phác đồ 4,8% bệnh nhân tử vong Tỷ lệ xuất ADR thuốc A R V Đã nghi nhận biến cố bất lợi 597 bệnh nhân Sau đánh giá mối quan hệ nhân thuốc nghi ngờ biến cố bất lợi, ADR xác định xuất 317 bệnh nhân (49,1% tổng số bệnh nhân mẫu nghiên cứu) Theo phân loại tổ chức thể, rối loạn gan-mật ghi nhận nhiều (25,9%), rối loạn da mô da (16,0%), rối loạn TKTW tâm thần (8,2%) rối loạn hồng cầu-máu (8,1%) Tất phác đồ điều trị khởi đầu mẫu nghiên cứu ghi nhận số bệnh nhân gặp ADR cao (trên 40%), phác đồ Ic la có tỷ lệ cao (tương ứng 55,6% 53,3%) Bảng Thông tin ADR phân loại theo phác đồ theo tổ chức thể Hệ co' quan Tât PĐ (n=645) Tât hệ quan 317(49,1) Gan-mật 167 (25,9) Da mô da 103 (16,0) (20,0) (10,0) Hồng cầu-máu 52 (8,1) (4,4) (6,7) TK TW tâm thân Thân kinh ngoại biên Tiêu hóa Chuyên hóa dinh dưỡng Toàn thân Thận tiêt niệu Khác 53 (8,2) 13 (2,0) 34 (5,3) (2,2) (6,7) - (10,0) 24 (3,7) 20 (3,1) 7(1,1) 11 (1,8) la (n=45) Ib (n=30) Ic (n=142) Id (n=41) le n=54) 24 (53,3) 12 (26,7) 15 (50,0) 20 (48,8) 23 (42,6) 156 (47,0) - 7(17,1) 12 (22,2) 85 (26,5) - ■- 11 (20,4) 52(15,7) - (22,0) 2(3,7) 4(1,2) - (4,9) - (3,7) - 41 (12,3) (16,7) 79 (55,6) 42 (29,6) 28 (19,7) 33 (23,2) (2,8) 2(1,4) (6,7) (6,3) (2,4) (3,7) 20 (6,0) - (2,2) (10,0) (4,2) (9,8) - 10 (3,0) - (2,2) (2,2) (6,7) (4,2) (5,6) - (0,7) - (2,4) 6(1,8) 7(1,2) - (30,0) 2(1,4) - (n=332) (0,9) ước tính tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo thời gian: Sử dụng phân tích Kaplan-Meier để tính xác suất tích lũy gặp ADR tất hệ quan hệ quan hay xảy ADR (hình 1) cho thấy khoảng thời gian tháng đầu điều trị, độ dốc đưòng biểu diễn xác suất tích lũy ADR tất Khác (n=l) hệ quan lớn phản ánh khả xuất biến cố bất lợi chủ yếu xảy khoảng thời gian (38,4%±2,0%) Sau 12 tháng 21 tháng điều trị, tỷ lệ ước tính đạt tưong ứng 48,4%±2,0% 62,0%±4,3% o.r-Ị ¥ •s ^ X lo,>- ĩỉệ / "1 í— v3 iíũ‘ -3ưc': ỉií I ^ , ị ỏ è & 12 15 ie ¿1 Ì4 t h i g ia n đ iế u trị (th n g ) Hình Đồ thị xác suất tích lũy gặp ADR hệ quan theo thời gian Sô lu-ọng T ỷ lệ(% ) Đặc điểm Mức độ nghiêm ừọng (n-573 ADR) 170 29,7 -Đ ộ -Độ 71 12,4 5,4 -Độ 31 -Độ 1,5 Không phân loại 292 51,0 Tác động cửa ADR đến điều trị ARV (n=645 bệnh nhân) - Giữ nguyên phác đồ điều trị 223 34,6 - Chuyển phác đồ điều trị 94 14,6 ADR gây chuyển phác đô - Phát ban/ mẩn ngíra 52 8,1 24 - Thiếu máu 3,6 - Tê bì tay chân 0,9 -Kliác 12 2,0 Mức độ nghiêm trọng tác động ADR: Tỷ lệ ADR mức độ 29,7% 12,4% Tuy vậy, số ADR không phân loại mức độ nghiêm trọng chiếm tỷ lệ lớn (51,0%) 94 bệnh nhân số 317 bệnh nhân gặp ADR ghi nhận chuyển phác đồ (14,6%) Phát ban/mẩn ngứa thiếu máu nguyên nhân gây chuyển phác đồ bệnh nhân (bảng ) Các yếu tố ảnh hưởng tới xuất ADR Các yếu tổ ảnh hưởng tới xự xuất ADR thể bảng Với rối loạn da mô da, nguy gặp biến cố bất lợi sử dụng phác đồ chứa EFV thấp có ý nghĩa so với bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa NVP, H R- 0,668 (95% CI: 0,449-0,995) Với bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa NVP, tăng đơn vị giá trị CD4, nguy gặp ADR tăng lên khoảng 0,2% (p=0,046) Với rối loạn hồng cầu-máu, phác đồ có chứa AZT gây rối loạn hồng cầu-máu cao rõ rệt so với phác đồ có chứa d4T TDF Bảng Các yếu tố ảnh hưỏng tới xuất ADR Yếu tố ănh hưởng Rổi loạn da mô da Phác đồ có NVP Phác đồ có EFV Chỉ số CD4 bắt đầu điều trị Rôi loạn hông cãu-máu Phác đồ có AZT Phác đồ có d4T Phác đồ có TDF Rôi loạn TKTW tâm thân Phác đồ có NVP Phác đồ có EFV Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng CD4 Tuổi Rôi loạn gan-mật Phác đồ có d4T Phác đồ có AZT Phác đồ có TDF Nữ Nam T ỷ s ổ rủ irỡ H R 0,668 (0,449 - 0,955) 1,002(1,000- 1,003) 0,047 0,046 0,201 (0,062 -0,651) 0,048 (0,019-0,122) 0,007 0,000 4,724 (2,112- 10,565) 0,946 (0,396 - 2,258) 0357(0,146 -0,873) 0,206 (0,064 - 0,663) 1,001 (0,999 - 1,004) 0,947 (0,908 - 0,988) 0,000 0,900 0,024 0,008 0,244 0,013 0,658 (0,383 - 1,131) 0,572 (0,349 - 0,938) 0,130 - - 0,027 - 1,370(0,98 - 1,913) 0,064 Với rối loạn TKTW tâm thần, nguy gặp biến cố bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa EFV cao rõ rệt so với bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa NVP, HR= 4,724 (95% CI: 2,112-10,565) Nguy giảm dần bệnh nhân giai đoạn lâm sàng thời điểm bắt đầu điều trị, HR tương ứng 0,357 (95%CI: 0,146-0,873) 0,206 (95%CI: 0,064-0,663) Tuổi yếu tố ảnh hưởng tới khả xảy rối loạn TKTW tâm thần, tăng thêm tuổi, nguy gặp ADR hệ giảm khoảng 5% Với bệnh nhân sử dụng phác đồ khởi đầu có chứa TDF, nguy gặp biến cố bất lợi gan-mật thấp có ý nghĩa so với bệnh nhân sử dụng phác đồ khởi đầu có chứa d4T (HR =0,572; 95% CI; 0,349-0,938) B àn lu ậ n Nghiên cứu xác định tần suất xuất ADR thuốc ARV, tác động ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị bệnh nhân đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến xuất ADR bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS điều trị thuốc ARV tần suất xuất ADR thuốc ARV, số bệnh nhân gặp phải ADR nghiên cứu (49,1%) tưong đối thấp so sánh với nghiên cứu tương tự tiến hành Án Độ (90,6%) [4], Sự khác biệt phác đồ điều trị nghiên cứu khác nhau, hai nghiên cứu phác đồ có chứa d4T chiếm tỷ lệ cao hẳn phác đồ có chứa AZT không sử dụng phác đồ có chứa TDF nghiên cứu chúng tôi, phác đồ có chứa TDF lại phác đồ chiếm ưu Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ nghiên cứu sau: la (53,3%), Ib (50,0%), Ic (55,6%), Id (48,8%) Tỳ lệ tương tự kết nghiên cứu Nguyễn Văn Kính (2010); tỷ lệ bệnh nhân điều trị phác đồ la-lb Ic-ld gặp phải ADR 50,0% 58,5% [1] Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ ADR nghiên cửu chủng (14,6%) thấp nghiên cứu Khalili Iran (44%) [3] Sự khác biệt phác đồ sử dụng nghiên cửu khác yếu tố ảnh hưởng đến xuất ADR, kết nghiên cửu tương tự kết nghiên cứu Khalili cộng [3]; phác đồ có chứa d4T giới tính nam làm tăng tỷ lệ xuất rối loạn gan-mật; rối loạn da mô da (phát ban, ngứa) thưòng gặp bệnh nhân điều trị phác đồ có chứa NVP, bệnh nhân điều trị phác đồ chứa AZT có nguy cao gặp rối loạn hồng cầu máu (thiếu máu), bệnh nhân điều trị phác đồ chứa EFV có nguy cao gặp ADR hệ thần kinh trung ương (đau đầu, chóng mặt, ngủ )• Đây lần đầu nghiên cứu giám sát chủ động ADR thuốc ARV triển khai Việt Nam Nhũĩig kết nghiên cứu áp dụng việc lựa chọn phác đồ theo dõi bệnh nhân trình điều trị tạo tiền đề cho nghiên cứu dịch tễ sâu để đánh giá tác dụng không mong muốn thuốc ARV Kểt luận Kết thu tìr nghiên cứu bổ sung liệu tần suất yếu tố nguy ảnh hưởng tới xuất ADR quần thể bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS Việt Nam cung cấp thông tin phục vụ công tác phát hiện, xử trí phòng ngừa ADR, góp phần tăng cưòng tuân thủ điều trị, hiệu điều trị chất lượng sống bệnh nhân HIV/AIDS điều trị thuốc ARV Tài liệu tham khảo Nguyễn Văn Kính (2010), “Nghiên cứu tác dụng phụ hay gặp phác đồ ARV bậc 1”, Tạp chí Y học thực hành, số (708) Trung tâm DI ADR quốc gia (2012), Tổng kết công tác báo cáo ADR tự nguyện năm 2012, Hà Nội Khalili H., Dashti-Khavidaki s., Mohraz M., Etghani A., Almasi F (2009) Antiretroviral induced adverse drug reactions in Iranian human immunodeficiency virus positive patients Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 18(9), pp 848-57 Modayil R.R., et al (2010), “Adverse drug reactions to antiretroviral therapy (ART): an experience of spontaneous reporting and intensive monitoring from ART center in India”, Pharmacoepidemiology and drug safety 2010, 19, pp 247255 WHO (2010), Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: Recommendations for a public health approach, 2010 revision WHO (2009), A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral Medicines, pp 6-30 WHO (2012), Pharmacovigilance Toolkit truy cập ngày 24 tháng 09 năm 2013; http://www.pvtoolkit.org/index.php?option=com_content&view=featured&Itemi d-435  ... nhiễm HIV/ AIDS, điều trị lần đầu thuốc ARV sở điều trị trọng điểm lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân 18 tuổi, phụ nữ có thai, tham gia nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc, ... xuất ADR thuốc ARV, tác động ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị bệnh nhân đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến xuất ADR bệnh nhân nhiễm HIV/ AIDS điều trị thuốc ARV tần suất xuất ADR thuốc ARV, số bệnh... Đặc điểm Mức độ nghiêm ừọng (n -57 3 ADR) 170 29,7 -Đ ộ -Độ 71 12,4 5, 4 -Độ 31 -Độ 1 ,5 Không phân loại 292 51 ,0 Tác động cửa ADR đến điều trị ARV (n=6 45 bệnh nhân) - Giữ nguyên phác đồ điều trị