BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chun ngành: Hóa hữu Đề tài: TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2THIOL Người hướng dẫn khoa học: Sinh viên thực hiện: TS Nguyễn TiếnCông Phạm Ngọc Nam THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2013 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này, ngồi nỗ lực thân em cịn có giúp đỡ tận tình q thầy bạn sinh viên khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh Với lịng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Thầy Nguyễn Tiến Công, người hướng dẫn mà cịn dìu dắt, tận tình giúp đỡ em suốt thời gian thực đề tài khóa luận tốt nghiệp Thầy Trương Quốc Phú, người hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR hợp chất tạo điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận Thầy Đặng Vũ Lương, phịng NMR – Viện khoa học cơng nghệ, viện Hóa học Việt Nam, hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC hợp chất tổng hợp Q thầy phịng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên hỗ trợ em tiến hành ghi phổ LC-MS hợp chất tổng hợp Cô Trần Thị Minh Định, phòng vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh tạo điều kiện thuận lợi cho em thăm dị hoạt tính sinh học chất tổng hợp Quý thầy cô, gia đình, bạn bè đặc biệt bạn sinh viên nhóm khóa luận ln dành nhiều tình cảm, động viên hỗ trợ cho em suốt thời gian theo học tập trường thời gian thực đề tài khóa luận tốt nghiệp Do kiến thức kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp q báu từ Thầy, Cơ bạn để đề tài hồn thiện có ý nghĩa Kính chúc q thầy cơ, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp.HCM, ngày 10 tháng 05 năm 2013 Phạm Ngọc Nam MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .2 LỜI MỞ ĐẦU .5 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .7 I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo I.2 Tính chất vật lý I.3 Tầm quan trọng pyrimidine I.4 Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol 13 II Hydrazide .17 II.1 Đặc điểm cấu tạo .17 II.2 Phương pháp tổng hợp hydrazide số hướng chuyển hóa 18 III Giới thiệu 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine 25 IV Giới thiệu hợp chất amide .31 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 35 I SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM .35 II TỔNG HỢP 36 II.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) 36 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) 37 II.3 Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3) 38 II.4 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a) 39 II.5 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) 40 II.6 Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide (4c) 41 III XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: .41 III.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy: 41 III.2 Phổ hồng ngoại (IR): .42 III.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 42 III.4 Phổ khối lượng (HR-MS): 42 III.5 Thăm dị hoạt tính sinh học: 42 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 I Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) 44 II Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2): 46 III Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3): 50 IV Tổng hợp dẫn xuất N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide: 57 V Thăm dị hoạt tính sinh học .70 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .71 CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO 72 PHỤ LỤC 79 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, hóa học hợp chất dị vòng ngày phát triển có nhiều ứng dụng rộng rãi lĩnh vực đời sống kỹ thuật Thực tế nghiên cứu cho thấy, năm, số cơng trình nghiên cứu hóa học dị vịng chiếm số cơng trình nghiên cứu hóa học hữu nói chung, điều cho thấy vị trí vơ quan trọng hóa học dị vịng Dị vịng pyrimidine biết đến hợp chất đóng vai trị chuyển hóa sinh học, khung phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,… Bên cạnh dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu tính chất ứng dụng thực tiễn lẽ dẫn xuất chứa dị vịng pyrimidine có đặc tính sinh học q báu kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm,…ngoài dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine dùng làm thuốc chữa bệnh thường gặp thương hàn, sốt rét, ho,…đến bệnh kỷ lao, cúm, giang mai, AIDS… Nhìn lại lịch sử nghiên cứu, dẫn xuất sulfanyl dị vịng pyrimidine thường có đặc tính sinh học kháng khuẩn, kháng nấm, chống vi sinh cao Với ý nghĩa thực tiễn tầm quan trọng dị vòng pyrimidine nhu dẫn xuất sulfanyl thúc đẩy chúng tơi định thực đề tài: Tổng hợp chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol Mục tiêu đề tài:  Từ acetylacetone thiourea tổng hợp hợp chất 4,6dimethylpyrimidine-2-thiol  Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hợp chất ester, hydrazide hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidine-3-thiol Sau tiếp tục chuyển hóa hợp chất thành dẫn xuất N-aryl 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin3-yl)thio]acetamide  Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp phổ đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, HRMS  Thăm dị hoạt tính sinh học dẫn xuất amide tổng hợp CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo Pyrimidine hợp chất hữu dạng dị vòng thơm điển hình Có cấu tạo gần giống benzene, pyrimidine có hai ngun tử nitrogen vị trí Đồng phân pyrimidine diazine (nguyên tử nitrogen vị trí 2) pyridazine (nguyên tử nitrogen vị trí 4) Pyrimidine đơn giản có cơng thức phân tử C H N , khối lượng phân tử 80,088 gmol-1 có cơng thức cấu tạo sau: N N3 So với benzene, pyrimidine có nhiều thay đổi tính đối xứng phân tử, độ dài, góc liên kết mật độ electron nguyên tử Tuy nhiên, dị vịng pyrimidine có trục đối xứng qua hai nguyên tử carbon số số (trục đối xứng 2,5) Liên kết carbon-carbon phân tử pyrimidine có độ dài khoảng 1,35 – 1,40 A , liên kết nitrogen – carbon ngắn hơn, khoảng 1,30 – 1,35 A Theo tài liệu [11] độ dài góc liên kết phân tử pyrimidine cụ thể sau: 1,34 N 1,32 1,36 1,39 1,31 N 1,33 Độ dài liên kết N 115 122 128 116 115 N 123 Góc liên kết Trên phổ tử ngoại dị vịng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ bước sóng 243 298 nm [8] Trên phổ hồng ngoại, vân phổ đặc trưng cho dị vòng pyrimidine dao động 1570, 1467, 1402 cm-1 Trong đó, phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) proton carbon sau [2]: N 8.78 N 9.26 156.4 N 7.36 158.0 N 121.4 8.78 156.4 Độ chuyển dịch hóa học Độ chuyển dịch hóa học proton carbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine diện hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực pyridine Cụ thể, pyrimidine có momen lưỡng cực 2,42 D (momen lưỡng cực pyridine 2,2 D) có cấu trúc cộng hưởng sau: N N N N N N N N N1 N Từ công thức cộng hưởng trên, thấy pyrimidine tham gia phản ứng electrophile nucleophile Tuy nhiên, electrophile ưu tiên xảy vị trí số vị trí số bị hoạt hóa Đồng thời ảnh hưởng qua lại hai nguyên tử nitrogen vịng, phân tử pyrimidine có tính base yếu với số phân li pKb 7,1 pKb 12,7 [11] I.2 Tính chất vật lý Pyrimidine chất lỏng không màu dễ tan nước ethanol, có khối lượng riêng 1,016 gcm-3 Pyrimidine nóng chảy 20 – 22oC sôi 123 – 124oC Momen lưỡng cực (D) pyrimidine vào khoảng 2,4 D I.3 Tầm quan trọng pyrimidine Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, hóa học dị vịng nói riêng, dị vịng pyrimidine ngày nhà khoa học quan tâm ứng dụng lĩnh vực đời sống xã hội, đặc biệt y dược Mặc dù dị vịng pyrimidine khơng có đặc tính sinh học đáng kể, song dẫn xuất dị vòng pyrimidine lại có đặc tính sinh học vơ q báu Trong ngành hóa được, pyrimidine biết đến hợp chất quan trọng giữ vai trị chuyển hóa sinh học Nó khung phân tử thymine, cytosine, uracil – hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN,… H N O O N HN HN H N O HN CH3 NH2 O O Cytosine Thymine Uracil Khơng thế, pyrimidine cịn tìm thấy thành phần cấu trúc vitamin, hợp chất cần thiết cho thể acid riboflavin (vitamin B ), thiamine (vitamin B ) acid folic (vitamin M) CH3 HN O H3C N H3C HOH2C N NH2 NH N N O S (CHOH)3 N N CH3 HOH2CH2C Thiamine Riboflavin H2N N N N H N OH O HN COOH COOH Acid f olic Bên cạnh đó, dị vịng pyrimidine cịn có mặt acid barbituric dẫn xuất nó, hợp chất sử dụng thuốc ngủ, acid barbituric veranal Ngồi ra, dị vịng pyrimidine có mặt hợp chất alloxan, hợp chất biết đến với hoạt tính chống lại tác nhân gây bệnh đái tháo đường số loài động vật [16] R1 N O H N S O N O O NH R2 O R= H; CH3 R1= H; o-CH3; p-CH3; p-Cl N O H Veranal O NH N O H Alloxan Vi khuẩn nguyên nhân chủ yếu nhiều bệnh thông thường viêm phổi, thương hàn, sốt rét, ho,…cũng số bệnh vô nghiêm trọng lao, cúm, giang mai, AIDS,…Với phương pháp khác nhau, nhà khoa học kiểm tra đặc tính kháng khuẩn dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine thu nhiều kết đáng kể Năm 1948, Hitchings [19] thực thí nghiệm lượng lớn hợp chất 2,4-diamino pyrimidine dẫn xuất 2-amino-4- hydroxypyrimidine Kết cho thấy hợp chất thể mạnh mẽ hoạt tính ức chế enzyme dihydrofolate (DHFR) Đặc biệt, số dẫn xuất 2,4-diamino pyrimidine có hoạt tính ức chế hợp bào trùng sốt rét pyrimethamine trimethoprim [12] H3CO C2H5 N H2N Cl N NH2 Pyrimethamine N H2N OCH3 OCH3 N NH2 Trimethoprim Ngoài ra, dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine cho tác dụng kháng nấm Một dẫn xuất biết đến nhiều flucytosine, hợp chất sử dụng tác nhân chống nấm dùng cho việc điều trị nhiễm khuẩn toàn thân nghiêm trọng, kháng mạnh với hai chủng nấm Candida Cryptococcus[36] Phụ lục 17 Phổ HMBC hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide Phụ lục 18 Phổ HMBC hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide Phụ lục 19 Phổ HMBC hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide Phụ lục 20 Phổ HRMS hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide Phụ lục 21 Phổ HRMS hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide Phụ lục 22 Phổ IR hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 23 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 24 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 25 Phổ 13C-NMR hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 26 Phổ 13C-NMR giãn rộng hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 27 Phổ HRMS hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 28 Phổ HRMS hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide Phụ lục 29 Phổ IR hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide Phụ lục 30 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(ptolyl)acetamide Phụ lục 31 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N(p-tolyl)acetamide ... đề tài: Tổng hợp chuyển hóa 4,6- dimethylpyrimidine- 2- thiol Mục tiêu đề tài:  Từ acetylacetone thiourea tổng hợp hợp chất 4, 6dimethylpyrimidine- 2- thiol  Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6- dimethylpyrimidine- 2- thiol. .. (2) Việc tổng hợp hợp chất (2) thực qua giai đoạn: II .2. 1 Tổng hợp ethyl [ (4,6- dimethylpyrimidin -2- yl)sulfanyl]acetate (2? ??) a) Phương trình phản ứng SCH2COOC2H5 SH N H3C N (1) ClCH2COOC2H5 K2CO3... (2? ??) II .2. 2 Tổng hợp 2- [ (4,6- dimethylpyrimidin -2- yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) : a) Phương trình phản ứng SCH2COOC2H5 N H3C N + SCH2CONHNH2 N2H4 toC N CH3 (2'' ) N H3C + C2H5OH CH3 (2) b) Hóa chất