BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI (D óÌ ul Í77f/ /ỉíiiiíi (%)ttảtt NGHIÊN CỨU CHÊ THỬ VIÊN NÉN KALI CLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997 - 2002) Người hướng dẫn : TS Nguyễn Thị Lai Nơi thực : Bộ môn Công nghiệp dược Thời gian thực : 3/2002 - 5/2002 Hà Nội - 5/2002 Ẩlờí cảm ơn Sau thời gian thực hoàn thành khoá luận mình, em xin bày tỏ biết ơn sâu sắc chân thành tới: TS Nguyễn Thị Lai người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình giúp đỡ em việc hoàn thành khoá luận Em xin chân thành cảm ơn thầy, cô môn Công nghiệp dược, phòng thí nghiệm GMP giúp đỡ em tinh thần vật chất tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt thời gian làm thực nghiệm Nhân dịp này, em xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, gia đình bạn bè dìu dắt em suốt năm học qua Hà Nội, ngày 17 tháng năm 2002 Sinh 'viên Đoàn Thị Minh Xuân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ .1 PHẦN - TỔNG QUAN .2 1.1 Vài nét thuốc TDKD 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 ưu nhược điểm thuốc TDKD 1.1.3 Thiết kế dạng thuốc TDKD dùng qua đường uống 1.1.4 Đánh giá sinh khả dụng thuốc TDKD 1.2 Sơ lược bao phim 10 1.2.1 Khái niệm 10 1.2.2 Nguyên liệu dùng kỹ thuật bao phim 10 1.2.3 Thiết lập công thức cho dung dịch bao phim viền nén 11 1.3 Kali clorid 13 1.3.1 Sơ lược vê kali clorid 13 1.3.2 Một số chế phẩm kali clorid TDKD 15 PHẦN - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16 2.1 Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 16 2.1.1 Nguyên vật liệu phương tiện nghiên cứu .16 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 17 2.1.3 Một số thông số dùng để biện luận 18 2.2 Kết thực nghiệm nhận xét 19 2.2.1 Khảo sát đồ thị giải phóng in vitro viên Kleorid LP 19 2.2.2 Xảy dựng công thức viên nén 20 2.2.3 So sánh TDKD giải phóng KCl tá dược EC A C 21 2.2.4 Khảo sát giải phóng KCl từ cốt EC - AC với tỷlệ khác 22 2.2.5 Khảo sát ảnh hưởng lực nén lên giải phóng K C l 25 2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao lên giải phóng KCl 27 2.2.7 So sánh tác dụng kéo dài giải phóng KCl từ màng bao HPMC màng bao phối hợp HPMC với EC độ dày màng bao 33 PHẦN - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT .36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 38 CHÚ GIẢI CHỮVIÊT TẮT AC Alcol cetostearylic BP 98 British Pharmacopoeia 1998 CT Công thức DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose TDKD Tác dụng kéo dài USP The United States Pharmacopoeia ĐẶT VÂN ĐỂ Kali chất điện giải cần thiết thể, tham gia vào nhiều hoạt động quan trọng như: hoạt động tim, vân thần kinh Kali máu bình thường từ 3,5 - 5,0 mEq/ml Nếu lý dẫn đến thiếu hụt kali thể, gây nguy hiểm cho người bệnh Do cần theo dõi bổ sung kali kịp thời dùng thuốc lợi tiểu hạ kali máu (loại thiazid), corticoid, Muối kali clorid muối sẵn có kali, thường dùng để cung cấp bổ sung kali cho thể, nhiên dùng liều lớn kali clorid đường uống gây kích ứng dày, ngoài, mệt mỏi rối loạn tuần hoàn Để giảm bớt tác dụng phụ này, dạng TDKD kali clorid cần thiết an toàn cho người bệnh Hiện nay, có số chế phẩm kali clorid TDKD nước lưu hành thị trường Việt Nam chưa có chế phẩm kali clorid TDKD sản xuất nước Do dó, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu chê thử viên nén kali clorid tác dụng kéo dài ” Với mục tiêu sau: Bào chế viên nén kali clorid TDKD dạng cốt Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố công thức bào chê, màng baở, độ dày màng bao tới giải phóng dược chất khỏi viên nén, viên bao phim Sơ lựa chọn công thức bào chế thích hợp áp dụng thực tế PHẦN - TỔNG QUAN 1.1 Vài nét thuốc TDKD 1.1.1 Khái niệm [8, 9] Thuốc TDKDlầ chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tấc dụng phụ thuốc giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh (ít nửa số lần [20]) Các thuốc TDKD phân loại sau: Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất máu dạng thuốc TDKD Thuốc qui ước Dạng giải phóng kéo dài Dạng giải phóng nhắc lại Dạng giải phóng có kiểm soát MEC : Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị MTC : Nồng độ tối thiểu gây độc Thuốc giải phóng kéo dài: giải phóng dược chất từ từ liên tục khoảng - thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị - Thuốc giải phóng có kiểm soát', trì nồng độ dược chất định máu phạm vi điều trị định hướng (khu trú) tác dụng cuả thuốc phạm vi định thể - Thuốc giải phóng theo chương trình: có khả kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất theo chương trình thời gian định sẵn - Thuốc giải phóng nhắc lại: dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định Nồng độ dược chất máu trì phạm vi điều trị không định - Thuốc giải phóng đích: giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao đích, phát huy tối đa hiệu điều trị 1.1.2 Ưu nhược điểm thuốc TDKD * So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có số ưu điểm sau:[ 18] - Giảm số lần dùng thuốc, dễ đảm bảo chế độ điều trị - Giảm tổng liều điều trị: + Giảm loại trừ tác dụng phụ khu trú + Giảm loại trừ tác dụng phụ toàn thân + Giảm tích luỹ thuốc thể - Tăng hiệu điều trị: + Đạt tác dụng mong muốn trì tác dụng theo thời gian + Tránh giao động lớn nồng độ thuốc máu, kiểm soát tình trạng bệnh tốt + Tăng sinh khả dụng số thuốc dễ bị phá huỷ đường tiêu hoá - Kinh tế hơn: chi phí cho đợt điều trị giảm *Một số nhược điểm thuốc TDKD: [9] - Thuốc TDKD không thải trừ nhanh khỏi thể có tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay tượng không chịu thuốc - Thuốc TDKD dùng theo đường uống đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao nên có thay đổi sinh học cuả thể hay sai sót trình bào chế dẫn đến thất bại đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu 1.1.3 Thiết kế dạng thuốc TDKD dùng qua đường uống 1.1.3.1 Các yêu tố thích hợp cho thiết kế dạng TDKD.[4] a Yếu tô'sinh học thuốc thích hợp cho hệ TDKD - Thời gian bán thải (t1/2) thích hợp: 2h < t1/2 < 8h (tốt nhất: - giờ) + 11/2quá ngắn: liều dùng cho đơn vị phân liều TDKD lớn + t1/2quá lớn: không cần thiết chế dạng TDKD - Chỉ số chữa bệnh rộng: Chỉ số chữa bệnh tính theo công thức % tác dụng chữa bệnh Chỉ số chữa bệnh = -% tác dụng phụ - Tác dụng phụ nhỏ liều cao - Hằng số tốc độ giải phóng thuốc phải nhỏ nhiều số tốc độ hấp thu b Yếu tốhoá lý thuốc thích hợp cho hệ TDKD - Liểu dùng lần < 0,5 gam thuốc uống - Khả hoà tan nước >0,1 mg/ml - Hệ số phân bố khoảng 1000/1 - Độ bền: hoạt chất bền ruột non 1.1.3.2 Một số hệ TDKD chế giải phóng dược chất [8, 9, 10] Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế khuếch tán Bao gồm: + Hệ màng bao khuếch tán + Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế hoà tan Bao gồm: + Hệ màng bao hoà tan + Cốt thân nước cốt sơ nước ăn mòn Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế trao đổi ion Hệ TDKD giải phóng dược chất theo chế áp suất thẩm thấu Dưới đây, đặc điểm viên nén dạng cốt dùng qua đường tiêu hoá dược trình bày chi tiết ♦> Hệ cốt trơ khuếch tán * Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất phân tán (thường dạng bột mịn) vào cốt trơ xốp, không tan đường tiêu hoá, đóng vai trò khung mang thuốc Thuốc giải phóng khỏi cốt cách khuếch tán từ cốt dịch tiêu hoá, sau cốt đào thải nguyên vẹn Dược chất phân tán hệ polymer Thời điểm ban đầu Thời điểm t Hình 2: Hệ cốt trơ khuếch tán * Tá dược tạo cốt: Các polymer không tan: Ethyl cellulose, polyvinyl clorid, Một số tá dược vô cơ: Dicalci phosphat, calci sulfat, * Phương pháp bào chế: Dược chất phối hợp với tá dược, dập thẳng đem tạo hạt dập viên CI5 — CIỒ — CT7 —*— Kalearid Thòi gian(h) Hình 5: Đồ thị ảnh hưởng tỷ lệ EC - AC lên giải phóng KC1 từ cốt Nhân xét: - Tốc độ giải phóng dược chất công thức tuyến tính theo bậc thời gian, điều thể qua giá trị r ( r « ) - Trong công thức, tính từ thứ trở dược chất giải phóng đặn gần giống với mẫu chuẩn, đầu lượng KC1 giải phóng cao (>38,3%) so với 21,75 % mẫu chuẩn Vì vậy, định hướng tiếp tục khảo sát thêm ảnh hưởng màng bao đến giải phóng KC1 - Nhìn vào đồ thị ta thấy: Đồ thị công thức gần trùng với đồ thị mẫu chuẩn Do đó, chọn công thức để nghiên cứu tiếp 2.2.5 Khảo sát ảnh hưởng lực nén lên giải phóng KCl Trên thực tế, lực gây vỡ viên tỷ lệ thuận với lực nén mà lực nén có ảnh hưởng không nhỏ tới tốc độ giải phóng dược chất, với viên TDKD dạng cốt Vì khảo sát ảnh hưởng lực nén tới tốc độ giải phóng dược chất thông qua đánh gía ảnh hưởng lực gây vỡ viên 25 Chúng sử dụng công thức dập thành lô với nhóm lực nén bảng Bảng 8: Công thức dập viên có lực nén khác Công thức Lực gây vỡ viên CT6 - 12 kg CT10 7-9kg Dập viên xác định giải phóng KC1 từ viên nén Kết thu bảng 9, hình Bảng 9: Ảnh hưởng lực nén lên giải phóng KC1 từ viên nén Phần trăm KCl giải phóng (%) VT Thời gian (t) CT6 CT10 Kaleorỉd 1 38,35 43,56 21,75 1,41 53,29 54,96 41,91 1,71 65,58 66,02 58,85 75,32 78,12 72,73 2,24 84,56 86,36 82,08 2,45 90,26 91,93 88,34 2,65 94,38 97,29 93,31 2,83 99,02 101,06 97,89 r 0,9973 0,9961 0,9894 a 35,466 32,588 37,601 b 2,5568 11,115 -6,1855 26 —*— CIỒ —-cno Thòi gian (h) Hình 6: Đồ thị khảo sát ảnh hưởng lực nén lên giải phóng KCI từ viên nén Nhân xét: - Sự giải phóng KC1 từ cốt có độ nén cao chậm so với viên có độ nén thấp, công thức có độ nén cao hệ thống vi mao quản viên giảm, viên khó tan rã hơn, dẫn đến dược chất chậm giải phóng ngược lại Đồ thị giải phóng KC1 công thức gần trùng nhau, chứng tỏ phạm vi -12 kg lực gây vỡ viên ảnh hưởng tới giải phóng KC1 2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao lên giải phóng KCl Trong công thức 6, giải phóng dược chất (tính từ thứ trở đi) gần giống với mẫu chuẩn, đầu giải phóng dược chất nhanh nhiều Do vậy, tiến hành bao phim công thức để hạn chế giải phóng KC1 với loại polymer tạo màng HPMC EC: - HPMC: tan nước, dung môi hữu dịch tiêu hoá Được sử dụng nhiều bao phim tạo màng bao bền vững - EC: không tan nước dịch tiêu hoá, tan dung môi hữu cơ, màng bao EC dòn nên dùng phải phối với HPMC 27 Công thức màng bao phim cho 400 viên, với độ dày màng bao 4mg/cm2 thiết kế theo bảng 10 Bảng 10: Công thức màng bao phim Màng bao HPMC Màng bao phối hợp HPMCvàEC 6,0 3,0 3,0 Glycerin (gam) 4,0 4,0 Talc (gam) 8,0 8,0 Titan dioxyd (gam) 6,0 6,0 Ethanol 96° (ml) 176 176 Nguyên liệu HPMC (gam) EC (gam) - HPMC, EC đóng vai trò chất tạo phim - Glycerin chất hoá dẻo - Talc titan dioxyd chất làm tăng độ dày màng bao chống dính - Ethanol 96° dung môi hoà tan polymer, chất hoá dẻo phân tán chất khác * Cách chế dịch bao: - Hoà tan HPMC, EC, Glycerin cồn - Phân tán talc, titan dioxyd (đã nghiền mịn rây qua rây số 125) dung dịch hỗn dịch bao - Khuấy kỹ hỗn dịch khuấy từ Tính thể tích hỗn dịch bao cần dùng đối vói loại viên số lượng viên dựa vào công thức tính lượng dịch bao trình bày mục 1.2.3 Chuẩn bị viên đáp ứng yêu cầu viên nén cần bao phim Tiến hành bao phim mô tả mục 2.1.2 a Khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao HPMC lên giải phóng KCl Chúng tiến hành bao màng HPMC vái lõi viên công thức 6, độ dày màng bao khác (theo bảng 11) 28 Bảng 11: Công thức bao màng HPMC với độ dày màng bao khác Công thức Độ dày màng bao Lõi viên 11 mg/cm2 Công thức 12 mg/cm2 Công thức 13 mg/cm2 Công thức Đánh giá khả giải phóng KC1 từ viên bao phim mục 2.1.2 Kết bảng 12, hình Bảng 12: Ảnh hưởng độ dày màng bao HPMC lên giải phóng KC1 từ viên bao phim Phần trăm KCl giải phóng (%) VT Thời gian (t) CT11 CT12 CT13 Kaleorid 1 37,03 33,55 29,83 21,75 1,41 51,66 50,51 46,40 41,91 1,71 60,89 65,33 60,36 58,85 74,65 71,29 72,33 72,73 2,24 81,77 77,27 81,95 82,08 2,45 87,81 84,40 85,89 88,34 2,65 91,64 90,45 91,56 93,31 2,83 98,85 97,65 96,98 97,89 r 0,9965 0,9950 0,9939 0,9894 a 33,963 33,624 37,115 37,601 b 3,8129 2,7599 - 4,9368 -6,1855 29 cni - —012 — 013 —"—Kaleorid Thòi gian (h) Hình 7: Ảnh hưởng độ dày màng bao HPMC lên giải phóng KCI Nhân xét: - Độ dày màng bao tăng, giải phóng dược chất chậm lại Trong môi trường hoà tan, phần màng bao bị tan rã Do so với viên trước lúc bao, màng bao gần có tác dụng hạn chế giải phóng dược chất đầu, sau giải phóng dược chất chênh lệch không đáng kể so với trước bao - Công thức 13, đầu dược chất giải phóng nhiều so với chuẩn, lượng KC1 giải phóng (tính từ thứ trở đi) đặn gần tương đương với chuẩn (mỗi « 6%) - Khi xét đến mối quan hệ giải phóng KC1 từ viên bao phim so với bậc thời gian thấy rằng: giải phóng dược chất theo bậc thời gian công thức có r > 0,9939 có nghĩa giải phóng tuyến tírih với bậc thời gian 30 b Khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao phôi hợp EC HPMC với tỷ lệ lên giải phóng KCl Tương tự màng bao HPMC, màng bao phối hợp HPMC : EC = 1:1 tiến hành bao màng với lõi viên CT6 để khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao lên giải phóng dược chất (theo bảng 13) Bảng 13: Công thức bao độ dày màng bao khác Công thức Độ dày màng bao Lỗi viên 14 mg/cm2 Công thức 15 mg/cm2 Công thức 16 mg/cm2 Công thức Đánh giá khả giải phóng KC1 từ viên bao phim mục 2.1.2 Kết thu bảng 14, hình Bảng 14: Ảnh hưởng độ dày màng bao phối hợp HPMC EC lên giải phóng KCI từ viên bao phim Thời gian VT Phần trăm KCl giải phóng (%) CT14 CT15 CT16 Kaleorid 33,55 31,32 25,72 21,75 1,41 47,16 48,27 41,52 41,91 • 56,37 67,86 59,72 53,31 65,53 72,60 58,85 1,71 2,24 (t) 72,73 82,08 2,45 2,65 78,30 84,32 89,25 68,99 76,08 83,95 87,02 2,83 97,57 94,21 91,34 93,31 97,89 r 0,9982 0,9970 0,9975 0,9894 a 35,222 33,757 35,809 37,601 b - 2,493 -0,1112 -.8,7385 -6,1855 31 80,09 83,88 88,34 CT14 CT15 CT16 Kaleorid Thời gian (h) Hình 8: Ảnh hưởng độ dày màng bao phối hợp HPMC EC lên giải phóng KCI Nhân xét: - Độ dày màng bao tăng, giải phóng dược chất chậm lại Màng bao gần nguyên vẹn sau thử môi trường hoà tan So với viên trước bao, màng bao hạn chế giải phóng dược chất tốt đầu, không giống công thức màng bao HPMC giải phóng sau thường chậm lại thấp mẫu chuẩn Điều giải thích màng bao có chứa EC, không tan môi trường hoà tan, làm giảm đáng kể thời gian rã viên kéo dài giải phóng dược chất - Tốc độ giải phóng KC1 viên bao phim tuyến tính theo bậc thời gian (r > 0,99) lỷ- Nhân xét trọng trình bao phim: Qua trình bao công trên, nhận thấy: 32 Bao phim nồi bao đường cổ điển có số mặt hạn chế sau: - Khả sấy khô chậm - Khả đảo viên - Gây bụi trình bao Với mặt hạn chế trên, dẫn đến tạo màng bao không đều.Do kết không tránh khỏi hạn chế định 2.2.7 So sánh mức độ tốc độ giải phóng KCl từ màng bao HPMC Ec độ dày màng bao Kết trình bày bảng 15, hình Bảng 15: So sánh tác dụng kéo dài giải phóng KCI từ loại màng bao Phần trăm KCl giải phóng ị % ) Thời gian (h) CT11 CTỈ4 CT12 CT15 CT13 CT16 Chuẩn 37,03 33,55 33,55 31,32 29,83 25,72 21,75 51,66 47,16 50,51 48,27 46,40 41,52 41,91 60,89 56,37 65,33 59,72 60,36 53,31 58,85 74,65 67,86 71,29 68,99 72,33 65,53 72,73 81,77 78,30 77,27 76,08 81,95 72,60 82,08 87,81 84,32 84,40 83,95 85,89 80,09 88,34 91,64 89,25 90,45 87,02 91,56 83,88 93,31 98,85 97,57 97,65 94,21 96,9.8 91,34 97,89 33 — — CT13 — CI16 —*— Kalecrid Thời gian (h) Hình 9: Đồ thị giải phóng KCI từ màng bao khác với độ dày màng bao mg/cm2 Nhân xét: - Khi độ dày màng bao tăng từ - mg/cm2 tốc độ giải phóng KC1 từ màng bao phối hợp HPMC EC theo tỷ lệ 1:1 giảm nhiều so với tốc độ giảm màng bao HPMC Trên đồ thị đường giải phóng công thức 16 thấp nhiều so với đường giải phóng công thức 13 với chuẩn từ thứ trở - Xét mức độ giải phóng, vái độ dày màng bao, mức độ giải phóng KC1 loại màng bao khác Sự khác thể rõ so sánh độ dày màng bao 4mg/cm2 Điều giải thích độ dày màng bao tăng độ dài khuếch tán tăng đặc biệt màng bao phối hợp EC HPMC (vì trình thử màng gần nguyên vẹn bị tan rã so với màng bao HPMC), dẫn đến tốc độ khuếch tán giảm dược chất chậm giải phóng 34 - Nhìn vào đồ thị ta thấy, công thức 13 (màng bao HPMC với độ dày màng bao mg/cm2), đầu có giải phóng dược chất cao chút so với chuẩn sau giải phóng dược chất đặn gần tương đương với mẫu chuẩn Do đó, lựa chọn công thức 13 để bào chế viên nén kali clorid TDKD * Công thức 13: Công thức dập viên: Kali clorid : 600 mg Ethyl cellulose : 60 mg Alcol cetostearylic : 60 mg , Magnesi stearat - Aerosil (2:1) : 1,5% Ethanol 96° vừa đủ Công thức bao phim: HPMC : 6,0 g (tính cho 400 viên) Glycerin : 4,0 g Talc : 8,0 g Titan dioxyd : 6,0 g Ethanol 96° 35 : 176 ml PHẦN - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT Sau thời gian thực nghiệm thu số kết sau: - Xây dựng độ thị giải phóng kali clorid so với thời gian viên Kaleorid LP 600mg (LEO - Danemark) - Đã khảo sát khả kéo dài giải phóng KC1 viên nén chế từ tá dược EC AC Với tỉ lệ 16% (120 mg) tá dược EC AC khả kéo dài giải phóng kali clorid so với viên qui ước mức độ kéo dài giải phóng dược chất tá dược AC > EC - Đã khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ EC AC lên giải phóng kali clorid từ viên nén Kết cho thấy tỉ lệ EC AC nhau, lượng KC1 giải phóng gần với mẫu chuẩn - Đã khảo sát ảnh hưởng lực nén lên trình giải phóng dược chất từ viên nén với tỉ lệ tá dược EC AC (CT6) Kết nhận thấy phạm vi khảo sát lực nén ảnh hưởng không nhiều tới tốc độ giải phóng KC1 - Đã khảo sát ảnh hưởng màng bao lên giải phóng KC1 từ viên bao phim - Độ dày màng bao tăng tốc độ giải phóng dược chất giảm, độ dài khuếch tán tăng - Màng bao phối hợp EC HPMC có khả làm chậm giải phóng dược chất màng bao HPMC - Qua trình nghiên cứu lựa chọn công thức bào chế viên nén kali clorid TDKD (công thức 13) có khả giải phóng KC1 tương đương với mẫu chuẩn áp dụng thực tế 36 Vì điều kiện thực nghiệm thời gian có hạn, nên tiếp tục khảo sát thêm ảnh hưởng số yếu tố đến khả giải phóng dược chất viên nén nhằm đưa mô hình giải phóng tốt Vì vậy, có số đề xuất sau: - Tiếp tục khảo sát thêm ảnh hưởng tá dược kéo dài, tá dược trơn chảy, tá dược dính phương pháp bào chế đến tốc độ giải phóng dược chất - Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng polymer tạo màng, chất hoá dẻo (với phương pháp dùng nồi bao cải tiến) đến tốc độ giải phóng dược chất nhằm xác định công thức tối ưu áp dụng vào sản xuất 37 I TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: [1] Bộ môn Công nghiệp dược_Trường Đại Học Dược Hà Nội - Kỹ thuật sản xuất thuốc - 1999, tr 61 - 66 [2] Bộ môn Dược lý_Trường Đại Học Y Khoa Hà Nội - Dược lý học - Nhà xuất y học - 1998, tr 380 - 383 [3] Bộ môn Hoá phân tích_Trường Đại Học Dược Hà Nội - Hoá Phân tích I, 1998, tr 142- 143 [4] Nguyễn Ngọc Chiến - Nghiên cứu chế thử dạng thuốc tác dụng kéo dài Ketoprofen - Luận án thạc sĩ dược học - 1998 [5] Nguyễn Hữu Đức - Tổng quan bao phim thuốc - Tạp chí dược học tháng 5/1998, số 265, tr 15 - 22 [6] Nguyễn Thị Hoa - Nghiên cứu hoàn thiện trình bào chế viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài - Luận án thạc sĩ dược học - 2001 [7] Phạm Thị Minh Huệ - Kỹ thuật bao phim viên nén - Tài liệu sau đại học Trường Đại Học Dược Hà Nội - 1997 [8] Nguyễn Thị Lai - Kỹ thuật sản xuất chế phẩm thuốc uống có tác dụng kéo dài - Tài liệu sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội - 1997 [9] Võ Xuân Minh - Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống - Tài liệu sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội - 1996 [10] Đinh Thị Bích Thuỷ - Nghiên cứu bào chế viên nén Ibuprofen tác dụng kéo dài - Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học - 2000 [11] Vidal 2001, tr 300 Tài liệu tiếng nước ngoài: [12] AHFS Drug information - 1998, p 2140 - 2145 [13] Bristish Pharmacopoeia - 1998, p 1884 [14] Handbook of Pharmaceutical exciprents - 2000, p 112 - 113, 220 - 222, 252 - 255, 420 - 422 38 [15] Martindale 32 - 1994, P 1161 - 1162 [16] The Merck Index - 1996, P 7783 - 7784 [17] Physicians’ Desk reference - 1994 [18] Reminton_The cience and practice of pharmacy - 2000, P 903 - 930 [19] R Pezoa, O Jopia, A M Monardes and A Arancibia - Development of a formulation of sustained release potassium chloride - Drug development and industrial pharmacy -1991,17(13), P 1875 - 1882 [20] USP 24 - 2000, P 1357 - 1359, P 1941 - 1943 [21] Vidal 94, P 756 39 [...]... thuốc (hay được dùng trong cốt ăn mòn) 20 Chúng tôi tiến hành nghiên cứu công thức viên nén kali clorid TDKD như sau: Kali clorid : 600mg Tá dược kéo dài : 120mg Tá dược trơn chảy : 1,5% khối lượng hạt Ethanol 96°(tá dược dính) : vừa đủ Dựa trên qui định về test thử nghiêm độ hoà tan viên nén kali clorid TDKD tham khảo từ BP 98, công thức viên nén được lựa chọn phải đạt được khả năng giải phóng dược chất... % 6 > 75% 2.2.3 So sánh tác dụng kéo dài sự giải phóng KCl của 2 tá dược EC và AC Chúng tôi tiến hành dập viên theo 2 công thức cụ thể trong bảng 3 Bảng 3: Công thức dập viên với 2 tá dược kéo dài Công thức Kali clorid Tá dược kéo dài (mg) ịmg) EC 1 600 120 2 600 AC 120 Tá dược trơn chảy (mg) Mg.stearat Aerosil 7,2 7,2 3,6 3,6 * Cụ thể viên nén được bào chế như sau: - Kali clorid được nghiền mịn rây... laboratories - USA) Viên nén bao, chứa 750 mg KC1, giải phóng dược chất kéo dài * Klotrix (Apothecon - England) Viên nén bao, chứa 750 mg KC1, giải phóng dược chất kéo dài * K - Norm (FISONS pharmaceuticals - USA) Viên nang, chứa 750 mg KC1, giải phóng dược chất kéo dài 15 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu * Nguyên... bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế Vì vậy, trong giai đoạn nghiên cứu đầu tiên, chúng tôi lựa chọn dạng cốt để bào chế viên nén kali clorid TDKD Có rất nhiều tá dược tạo cốt, trong luận văn này chúng tôi chọn 2 tá dược đại diện cho 2 cơ chế giải phóng thuốc khác nhau: - Ethyl cellulose (EC): Là polymer không tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán (hay dùng trong... dập viên b Phương pháp bao phim: Sử dụng nồi bao đường cổ điển ERWEKA APPARATEBAƯ - 6m b H Hệ thống phun dùng không khí (air spray): Dung dịch bao phim được phân tán qua vòi phun nhờ luồng không khí nén (0,5 - 3,0 bar) c Phương pháp khảo sắt độ bền cơ học của viên: Do viên nén kali clorid cần bao phim nên cần phải đạt tiêu chuẩn về độ cứng và độ mài mòn > Độ cứng: Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén. .. viên nén ERWEKA TBH 20 Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên tác động một lực qua đường kính viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên Gây vỡ 10 viên rồi lấy kết quả trung bình > Độ mài mòn: Thực hiện trên máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10 Cho viên đã cân chính xác khối lượng vào trống quay (20 viên) , quay với tốc độ 25 vòng/phút trong thời gian 4 phút Lấy viên ra, sàng bột và cân lại khối... nên làm hạn chế khả năng thấm của dung môi vào cốt Vì vậy, KC1 được giải phóng chậm hơn - Về mặt kỹ thuật bào chế và hình thức: AC làm cho viên có bề mặt mịn, trắng bóng hơn và dễ xát hạt hơn so với EC 2.2.4 Khảo sát sự giải phóng KCl từ cốt EC- AC với tỷ lệ khác nhau Theo kết quả nghiên cứu trên viên kali clorid, khi phối hợp EC với AC với tỷ lệ thích hợp đã cho kết quả giải phóng kéo dài tốt Vì vậy... công thức 6 để nghiên cứu tiếp 2.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của lực nén lên sự giải phóng KCl Trên thực tế, lực gây vỡ viên tỷ lệ thuận với lực nén mà lực nén có ảnh hưởng không nhỏ tới tốc độ giải phóng dược chất, nhất là với viên TDKD dạng cốt Vì vậy chúng tôi khảo sát ảnh hưởng của lực nén tới tốc độ giải phóng dược chất thông qua đánh gía ảnh hưởng của lực gây vỡ viên 25 Chúng tôi sử dụng công thức... vỡ viên 25 Chúng tôi sử dụng công thức 6 dập thành 2 lô với 2 nhóm lực nén như ở bảng 8 Bảng 8: Công thức dập viên có lực nén khác nhau Công thức Lực gây vỡ viên CT6 9 - 12 kg CT10 7-9kg Dập viên và xác định sự giải phóng KC1 từ viên nén Kết quả thu được ở bảng 9, hình 6 Bảng 9: Ảnh hưởng của lực nén lên sự giải phóng KC1 từ viên nén Phần trăm KCl giải phóng (%) VT Thời gian (t) CT6 CT10 Kaleorỉd 1... hưởng của lực nén lên sự giải phóng KCI từ viên nén Nhân xét: - Sự giải phóng KC1 từ cốt có độ nén cao chậm hơn so với viên có độ nén thấp, do trong công thức có độ nén cao thì hệ thống vi mao quản trong viên giảm, viên khó tan rã hơn, dẫn đến dược chất chậm được giải phóng và ngược lại Đồ thị giải phóng KC1 của 2 công thức gần trùng nhau, chứng tỏ trong phạm vi 7 -12 kg thì lực gây vỡ viên ít ảnh hưởng ... số chế phẩm kali clorid TDKD nước lưu hành thị trường Việt Nam chưa có chế phẩm kali clorid TDKD sản xuất nước Do dó, tiến hành đề tài: Nghiên cứu chê thử viên nén kali clorid tác dụng kéo dài. .. dựng công thức viên nén Dạng cốt dạng TDKD có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng thực tế Vì vậy, giai đoạn nghiên cứu đầu tiên, lựa chọn dạng cốt để bào chế viên nén kali clorid TDKD... hành nghiên cứu công thức viên nén kali clorid TDKD sau: Kali clorid : 600mg Tá dược kéo dài : 120mg Tá dược trơn chảy : 1,5% khối lượng hạt Ethanol 96°(tá dược dính) : vừa đủ Dựa qui định test thử