BỆNH WILSON Ở TRẺ EM BS Hoàng Lê Phúc TỔNG QUAN • • • • • • 1912: Wilson SAK Bệnh 1: 30.000 , điều trị Di truyền lặn, nhiễm sắc thể 13 Gan & thần kinh 5-40 tuổi, 80 Việt Nam : 1964 CHUYỂN HÓA ĐỒNG MEN ATP7B Gitlin, Hepatology 2003 Tổng quan tài liệu Tổng quan tài liệu Tiến trình lâm sàng Vòng KF CNS Steatosis Bất thường ty thể Tích tụ đồng gan Tích tụ đồng gan Sợi hóa viêm trigger? hoại tử tế bào SGPT, SGOT bình thường/tăng Tiền triệu chứng (0 - ?? năm) Xơ gan Tán huyết VG cấp WD tối cấp VG mạn Pha có triệu chứng (tuổi: - ?? năm) Mất bù Biểu Gan • • • • • • • • Gan to đơn không triệu chứng Lách to Tăng men gan AST, ALT kéo dài Gan nhiễm mỡ Viêm gan cấp Viêm gan giả tự miễn Xơ gan (còn bù bù) Suy gan tối cấp Biểu Tâm Thần kinh • • • • • • • • • • • Rối loạn vận động (run, cử động không tự ý) Chảy nước bọt, khó nói Loạn trương lực co cứng Liệt dạng hành não Các động kinh (seizures) Nhức đầu dạng migraine Khó ngủ Trầm cảm Các chứng loạn thần kinh Thay đổi nhân cách Chứng loạn tâm thần Các hệ quan khác • • • • • • Tiểu axit amin, sỏi thận Loãng xương sớm, viêm khớp Bệnh tim, rối loạn nhịp tim Viêm tụy Nhược cận giáp Rối loạn kinh nguyệt, vô sinh, sảy thai liên tiếp Chẩn đoán % Steindl et al, Gastro 1997 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Vòng KF ceruloplasmin 100 µg/d Đồng/máu < 60 µg/dl Đồng/gan > 250 µg/g THẦN KINH GAN ceruloplasmin thấp (100%), đồng /nước tiểu 24g tăng (93.9%) PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN • Đồng hợp tử dị hợp tử kép đột biến biết – Thay đổi theo vùng nhiều North/East/Central Europe: H1069Q, 2299insC Spain: M645R Brazil: 3400delC Sardinia: -441/-421 del (5' UTR) Far East: R778L Saudi Arabia: Q1399R Vietnam: Tần suất allele đột biến 973 1082 pts 2164 alleles Allele frequency (%) 193 174 85 EXON Ferenci, NIH WD conference 2006 Tần suất allele đột biến ca gốc N Gan Thần kinh Hệ số Exon 14 973 40.4 (43.4-47.4)* 51.9 (48.3-55.4) 0.83 Exon 193 10.0 (8.3-11.9) 7.4 (5.7-9.5) 1.43 Exon 13 174 12.8 (10.8-14.9) 3.1 (2.0-4.6) 4.31 Exon 15 85 3.0 (2.0-4.2) 4.2 (2.9-5.8) 0.74 * (95% CI) Ferenci, NIH WD conference 2006 Phân tích haplotype                          Thang điểm chẩn đoán (Leipzig 2001) • • • • • • KFR (2/0) CPL < 10 (2), 10-20 (1), > 20 (0) Neuro (2/0) hepatic copper > 250 (2), 50-250 (1), < 50 (-1) urinary copper (2/0) mutation (4), (1) SCORE ≥4 SCORE SCORE ≤ chẩn đoán xác định chẩn đoán nghĩ Ferenci et al, Liver Int, 2003 Score * ≥4 N 61 12 2 Đột biến Hai 31 2 Một 20 - Không 8§ - Chẩn đoán di truyền: 24/86= 27.9% * WD-score trước phân tích đột biến, § bn không xn Ferenci, Clin Gastro Hepatol 2006 LƯU ĐỒ CHẨN ĐOÁN TC lâm sàng điển hình Score 0-1 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH Score ≥ Score 2-3 Đồng NT 24g LOẠI TRỪ BỆNH > 100µg < 100µg 2đột biến > 250µg/g ? đột biến Phân tích đột biến Đồng gan Bình thường /A p.G943D missense TM5 Đài Loan GGT-GAT 16 c.3443T>C p.I1148T missense ATP loop Hy Lạp ATT-ACT 16 c.3517G>A p.E1173K missense ATP loop Ý GAG-AAG 16 c.3809A>G p.N1270S missense ATP hinge Sicilian AAT – AGT 20 c.4114C>T p.Q1372X nonsense TM8 Trung Quốc CAG-TAG •12 đột biến •Tương tự NC China, Taiwan & European Liên quan kiểu gen-kiểu hình MUTATION AGE SEX ASCITE PRESENT KF_RING EXON P676P-fs/T850I,R832K 10 M N H2 N 8, 10 P868P-fs (del C)/T850I 12 F N H2 Y 11, 10 G943D/G943D 12 M N N1 P 12 L1015R 15 F N H2 Y 13 D1027H/D1027H 11 F Y H2 P 14 D1027H/D1027H 11 F Y H2 P 14 IVS 15-2:A>G splite site 12 M N NX P 15 I1148T 10 F N H2 P 16 I1148T 12 F Y N1 P 16 E1173K M Y H2 NS 16 P1273Q 12 M N NX Y 18 N1270S 12 F Y H2 Y 18 Q1372X F N N1 P 20 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và đột biến ca bệnh tầm soát anh chi em tương ứng Ca Tuổi Phái Biểu LS Ceruloplasmin mg% Đồng/NT 24 (mcg) Vòng KF Test D-Pen (mcg) Điểm WD trước Điểm WD sau Đột biến S-ca 12 M Thần kinh-xơ gan 3.4 221 P ND 11 G943D/G943D Ca 19 M Thần kinh-xơ gan 1.6 1375 P ND 11 G943D/G943D S-ca M Viêm gan mạn 1.0 170 N ND L1015R Ca 15 F Viêm gan mạn 2.5 1700 N ND L1015R S-ca 12 F Không triệu chứng 17.5 ** 57 N 998.4*** P868P-fs (del C)/T850I Ca 20 F Thần kinh-xơ gan 12.0 490 P ND 10 P868P-fs C)/T850I 63 người gốc), 13t(22 bênh Không triệu4(18.2%) bệnh; 25% nhờ PTDT, 25% phát P676PM 16.0 50 ND ND h chứng fs/T850I sớm S-ca (del LƯU ĐỒ LỌC BỆNH TC LS điển hình, vòng KF, ceruloplasmin, TMHT Coomb (-) Score 0-1 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH Score ≥ Score 2-3 Đồng NT 24g LOẠI TRỪ BỆNH > 100µg/d < 100µg/d Đột biến > 250µg/g Đồng gan PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN Bình thường /[...]... Bình thường / 100µg/d < 100µg/d 2 Đột biến > 250µg/g Đồng gan PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN Bình thường... I1148T 10 F N H2 P 16 I1148T 12 F Y N1 P 16 E1173K 8 M Y H2 NS 16 P1273Q 12 M N NX Y 18 N1270S 12 F Y H2 Y 18 Q1372X 9 F N N1 P 20 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và đột biến của các ca bệnh tầm soát và anh chi em tương ứng Ca Tuổi Phái Biểu hiện LS Ceruloplasmin mg% Đồng/NT 24 giờ (mcg) Vòng KF Test D-Pen (mcg) Điểm WD trước Điểm WD sau Đột biến S-ca 1 12 M Thần kinh-xơ gan 3.4 221 P ND 7 11 G943D/G943D...Các đột biến đã được phát hiện Đột biến đã biết 87 Đột biến chưa được mô tả 47 Tổng số 134 1082 bệnh nhân (930 ca gốc) Ferenci, NIH WD conference 2006 Tần suất allele các đột biến 973 1082 pts 2164 alleles Allele frequency (%) 193 174 85 EXON Ferenci, NIH WD conference 2006 Tần suất allele các đột... * WD-score trước phân tích đột biến, § 2 bn không được xn Ferenci, Clin Gastro Hepatol 2006 LƯU ĐỒ CHẨN ĐOÁN TC lâm sàng điển hình Score 0-1 CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH Score ≥ 4 Score 2-3 Đồng NT 24g LOẠI TRỪ BỆNH > 100µg < 100µg 2đột biến > 250µg/g ? 1 đột biến Phân tích đột biến Đồng gan Bình thường /A p.E1173K missense ATP loop Ý GAG-AAG 16 c.3809A>G p.N1270S missense ATP hinge Sicilian AAT – AGT 20 c.4114C>T p.Q1372X nonsense TM8 Trung Quốc CAG-TAG •12 đột biến •Tương tự các NC ở China, Taiwan & European Liên quan kiểu gen-kiểu hình MUTATION AGE SEX ASCITE PRESENT KF_RING EXON P676P-fs/T850I,R832K 10 M N H2 N 8, 10 P868P-fs (del C)/T850I 12 F N H2 Y 11, 10 G943D/G943D 12 M ... bệnh lý chuyển hoá điều trị phòng ngừa biến chứng sớm thường gặp bệnh gan thần kinh trẻ em chưa biết đến rộng rãi • Y văn giới – Bệnh hiếm: đặc điểm lâm sàng, sinh học phân tử đáp ứng điều trị... 12 F Y H2 Y 18 Q1372X F N N1 P 20 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và đột biến ca bệnh tầm soát anh chi em tương ứng Ca Tuổi Phái Biểu LS Ceruloplasmin mg% Đồng/NT 24 (mcg) Vòng KF Test D-Pen... C)/T850I 63 người gốc), 13t(22 bênh Không triệu4(18.2%) bệnh; 25% nhờ PTDT, 25% phát P676PM 16.0 50 ND ND h chứng fs/T850I sớm S-ca (del LƯU ĐỒ LỌC BỆNH TC LS điển hình, vòng KF, ceruloplasmin, TMHT