BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI TÌM HlỂư ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ HẠNDÙNG CỦA MỘT s ố THUỐC LƯU HÀNH KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆPDƯỢC s ĩ ĐẠI HỌC • • • • • KHOÁ 1995 - 2000 Sinh viên thực Ngưòi hướng dẫn : Trần Thị Minh Thu : Thạc sỹ Nguyễn Thị Song Hà Tiến sỹ Trịnh Văn Lẩu : BỘ MÔN Tổ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC Nơi thực Thời gian thực : Từ tháng đến tháng 6/2000 / ' Hà Nội 6/2000 'v ■' V■ ' ( J U Í J V l y ĩ i ị i h ặ ^.■ị/ ■V X Ẩ J' LỜI CẢM ƠN Lần thực đề tài với công việc thụ thập liệu, đánh giá, phân tích vấn đ ề em gặp nhiều khó khăn Song nhờ giúp đỡ bảo tận tình Thầy, Cô, em hoàn thành đề tài Trước hết em xỉn bày tỏ lòng vô biết ơn tớ i: Cô Nguyễn Thị Song Hà - Bộ môn tổ chức quản lý dược Thầy Trịnh Văn Lẩu - Viện kiểm nghiệm - Bộy tế Đồng thời em vô cảm ơn Thầy, Cô môn tổ chức quản lý dược Thầy, Cô Trường đại học dược Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức để em cố thể hoàn thành đề tài Một lần em xin chân thành cảm ơn Thầy, Côi Hà Nội, ngày 23 tháng 05 năm 2000 Sinh viên Trần Thị Minh Thu MỤC LỤC T rang I ĐẶT VẤN ĐỀ II TỔNG QUAN Một số khái niệm chung 2 Tổng quan nghiên cứu độ ổn định thuốc 2.1 Các mục tiêu việc nghiên cứu độ ổn định thuốc 2.2 Những phương pháp phân tích kiểu thử nghiệm phục vụ cho việc nghiên cứu độ ổn định xác định hạn dùng thuốc 2.3 Một số quy định việc đánh giá độ ổn định, hạn dùng thuốc thực hành tốt sản xuất thuốc nước Asean Một vài nét công tác quản lý chất lượng thuốc nước ta 3.1 Một số quy chế áp dụng công tác quản lv chất lượng 7 thuốc 3.2 Phạm vi kiểm tra chất lượng thuốc 3.3 Cơ sở pháp lý để kiểm tra chất lượng thuốc 3.4 Mức độ vi phạm chất lương thuốc 3.5 Mức độ thu hổi thuốc 3.6 Tinh hình kiểm tra chất lượng thuốc 10 III THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 11 Phương pháp tiến hành 11 Kết nhận xét 15 2.1 Phân tích đánh giá độ ổn định hạn dùng thuốc dựa 15 kết kiểm nghiệm 2.1.1 Kết chung 15 2.1.2 Phân tích độ ổn định thuốc theo nơi sản xuất 15 2.1.3 Phân tích độ ổn định thuốc theo dạng bào chế 16 2.1.4 Phân tích độ ổn định thuốc theo nhóm tác đụng 17 dược lý 2.1.5 Phân tích độ ổn định hạn dùng thuốc dựa 18 chênh lệch hàm lượng hoạt chất kiểm nghiệm giới hạn tiêu hàm lượng 2.2 Phân tích độ ổn định hạn dùng thuốc thông qua danh 23 mục thuốc bị đình lưu hành năm 1997, 1998, 1999 2.2.1 Phân tích theo tổng số thuốc lưu hành 23 2.2.2 Phân tích theo tiêu hạn dùng 24 2.2.3 Phân tích theo nguyên nhân bị đình lưuhành 26 2.2.4 Phân tích theo nguồn gốc sản xuất 27 2.2.5 Phân tích theo nhóm tác dụng vật lý 29 2.2.6 Tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành theo dạngbào chế Bàn luận 31 33 IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 36 Kết luận 36 Đề xuất ý kiến 36 V TÀI LIỆU THAM KHẢO 38 CHÚ GIẢI MỘT SỐ TỪVIẾT TẮT ĐCLH: Đình lưu hành HD : Hạn dùng SL : Số lượng TL : Tỉ lệ ' TCCL : Tiêu chuẩn chất lượng YHCT: Y học cổ truyền WHO : Tổ chức y tế giới PHẦN I - ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày với phát triển khoa học kỹ thuật, tâng trưởng sản xuất tăng cường giao lưu buôn bán với nước, mặt hàng thuốc trở nên vô đa dạng phong phú Song để phục vụ cho mục đích phòng chữa bệnh, bảo vệ sức khoẻ cho người, bên cạnh gia tăng số lượng, thuốc cần phải đảm bảo chất lượng Thuốc loại hàng hoá đặc biệt, ảnh hưởng trực tiếp đến sức khoẻ, tính mạng người sử dụng nên việc đảm bảo chất lượng đóng vai trò quan trọng Theo “Luật bảo vệ sức khoẻ nhân dân” ban hành tháng năm 1989 : “Thuốc đưa vào lưu thông sử dụng phải đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng nhà nước an toàn cho người dùng” Nhưng đảm bảo chất lượng thuốc lĩnh vực rộng, bao gồm nhiều nội dung khác Để đề cập đến khía cạnh nhỏ, chúng tồi tiến hành đề tài “Tìm hiểu độ ổn định hạn dùng sô thuốc lưu hành” với mục tiêu chủ yếu sau : - Theo dõi độ ổn định số thuốc có hạn dùng lưu hành dựa kết kiểm nghiệm - Phân tích độ ổn định thuốc thông qua danh mục thuốc bị đình lưu hành năm 1997, 1998, 1999 Từ đưa nhận xét, đánh giá Vkiến đề xuất giúp cho công tác đảm bảo chất lượng thuốc ngày hoàn thiện Góp phần nâng cao chất lượng thuốc, để thuốc đến tay người dùng đầy đủ, kịp thời, có hiệu lực điều trị cao, độ an toàn lớn, phục vụ tốt công tác chăm sóc sức khoẻ nhân dân PHẦN I I : TỔNG QUAN MỐT s ổ KHÁI NIỀM CHUNG: 1.1 Chất lượng thuốc : Theo “Điều lệ thuốc phòng bệnh, chữa bệnh” ban hành tháng năm 1991: Chất lượng thuốc tổng hợp tính chất đặc trưng thuốc thể mức độ phù hợp yêu cầu định trước điều kiện xác định kinh tế, kỹ thuật, xã hội thể yêu cầu sau : - Có hiệu lực phòng bệnh, chữa bệnh - Không có có tác dụng phụ có hại - Ôn định chất lượng thời hạn xác định - Tiện dùng dễ bảo quản 1.2 Tiêu chuẩn chất lượng thuốc : Theo “Quy chế quản lý chấtlượng thuốc” : Tiêu chuẩn chất lượng thuốc văn kỹ thuật có tính pháp lý, quy định tiêu, yêu cầu kỹ thuật sản phẩm, phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu bao gói, vận chuyển bảo quản vấn đề khác có liên quan đến chất lượng thuốc 1.3 Thuốc đạt chất lượng : Là thuốc đạt tiêu chất lượng đăng ký theo tiêu chuẩn Dược điển tiêu chuẩn nhà sản xuất [3] 1.4 Thuốc không đạt chất lượng : Là thuốc không đạt tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đăng ký [3] 1.5 Thuốc giả mạo : - Là sản phẩm có ý đồ lừa đảo - Không có có dược chất - Có chứa dược chất khác với tên dược chất ghi nhãn - Nhãn, bao gói giống hay gần giống nhãn bao gói số thuốc khác Một số thuốc coi giả mạo vi phạm điểm có ý đổ lừa đảo [3] 1.6 Độ ổn định thuốc : Là khả thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm bào chế) bảo quản đồ bao gói chuyên dụng giữ nguyên đặc tính vốn có vật lý, hoá học, vi sinh, đặc tính trị liệu độc dược học giới hạn quy định [10] 1.7 Tuổi thọ (Self-life): Là khoảng thời gian mà thuốc đáp ứng yêu cầu chất lượng quy định tiêu chuẩn bảo quản Tuổi thọ thường sử dụng để thiết lập hạn dùng lô sản phẩm[3] 1.8 Hạn dùng (Expiry Date): Theo hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc nước ASEAN : "Hạn dùng ngày ấn định cho lô sản phẩm mà trước ngày sản phẩm đảm bảo yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng" [5] Theo hướng dẫn Tổ chức Y tế Thế giới thử độ ổn định chế phẩm thuốc “Hạn dùng ghi hộp riêng biệt (thường nhãn) số chế phẩm thuốc cho biết thời hạn mà thuốc trì chất lượng theo tiêu chuẩn quy định bảo quản Đối với lô sản phẩm, hạn dùng thiết lập cách cộng tuổi thọ với ngày sản xuất” [16] TỔNG QUAN VẾ NGHIẾN c ứ u ĐÔ Ổn ĐINH CỦA THUỐC 2.1 Các mục tiêu việc nghiên cứu độ ổn định thuốc Theo hướng dẫn Tổ chức Y tế giới nghiên cứu độ ổn định chế phẩm thuốc[16], việc nghiên cứu độ ổn định thuốc có mục tiêu sau : KIỂU NGHIÊN cụu ĐỘ Ổn SỬDỤNG TRONG CẮC TRƯỜNG ĐỊNH HỢP - Lựa chọn công thức bào chế - Phương pháp cấp tốc - Phát triển sản phẩm đồ bao gói thích hợp (Accelerated stability MỰC TIÊU testing) - Xác định tuổi thọ điều - Phương pháp cấp tốc - Phát triển sản phẩm hồ kiện bảo quản phương pháp bình sơ đăng ký thường(Real time stability testing) - Chứng minh tuổi thọ - Phương pháp bình đề xuất thường - Thẩm định xem có thay - Phương pháp cấp tốc - Đảm bảo chất lượng tổng đổi công thức phương pháp bình thể bao gồm kiểm tra chất trình sản xuất có ảnh thường lượng - Hồ sơ đăng kỷ hưởng bất lợi đến độ ổn định chế phẩm 2.1.1 Trong giai đoạn phát triển sản phẩm: Phép thử độ ổn định cấp tốc tiến hành thời gian ngắn để so sánh lựa chọn công thức, nguyên liệu, bao gói quy trình sản xuất Ngay công thức bào chế quy trình sản xuất cuối thiết lập, loạt phép thử độ ổn định cấp tốc tiến hành để dự đoán độ ổn định, định trước ĩuổi thọ, điều kiện bảo quản chế phẩm thuốc Trong giai đoạn nghiên cứu độ ổn định điều kiện bình thường bắt đầu thực 2.1.2 Trong giai đoạn làm hồ sơ đăng ký Cơ quan quản lý thuốc yêu cầu nhà sản xuất đệ trình thông tin độ ổn định chế phẩm từ phép thử thực dạng phân liều cuối bao gói nhỏ Số liệu thường đưa kết từ hai phương pháp cấp tốc điều kiện bình thường 2.1.3 Trong giai đoạn sau đăng ký: Nhà sản xuất phải tiến hành tiếp tục nghiên cứu độ ổn định điều kiện bình thường để chứng minh hạn dùng điều kiện bảo quản dự kiến trước Hổ sơ nghiên cứu độ ổn định phải đệ trình theo yêu cầu Bộ y tế thời gian cần Để đảm bảo an toàn chất lượng sản phẩm thuốc, đặc biệt ý đến độ phân hủy thuốc trình thuốc lưu hành thị trường Bộ y tế theo dõi độ ổn định chất lượng thuốc thông qua việc tra lấy mẫu kiểm nghiệm Một số sản phẩm cấp số đăng ký, có sửa đổi công thức, quy trình đóng gói phương pháp bào chế cần phải nghiên cứu bổ sung độ ổn định thuốc Những kết phải thông báo cho quan quản lý thuốc 2.2 Những phương pháp phân tích kiểu thử nghiêm phục vụ cho việc nghiên cứu độ ổn định xác định hạn dùng thuốc 2.2.1 Các phương pháp phân tích để đánh giá độ ổn định thuốc Theo tiến sĩ Trịnh Văn Lẩu - Viện kiểm nghiệm, Bộ y tế cho biết: Tất phương pháp phân tích cần thiết áp dụng cho việc đánh giá ổn định chất lượng thuốc Đó phương pháp vật lý, hoá học, hoá lý, sinh vật vi sinh vật Tất đặc tính liên quan đến độ ổn định thuốc : cảm quan, màu sắc, hàm lượng, hoạt lực, sản phẩm phân huỷ, giá tri pH, độ cứng, độ mài mòn, độ tan rã, kích thước tiểu phân đểu tiến hành kiểm tra Tất phương pháp sử dụng để đánh giá độ ổn định cần phải có độ xác, độ nhậy độ chọn lọc cao Các tiêu đánh giá độ ổn định thuốc phụ thuộc vào loại thuốc nhìn chung phải theo tiêu chất lượng Dược điển tiêu chuẩn chất lượng nhà sản xuất Song tuỳ theo trường hợp cụ thể mà người nghiên cứu phải chọn phương pháp đánh giá thích hợp[13] + Dưới số tiêu chất lượng mà Tổ chức Y tế Thế giới khuyên cáo cần phải xem xét theo dõi độ ổn định thuốc - Hình thức ngoài: Màu sắc, hình dạng - Tính chất hoá học : Định tính, định lượng thành phần hoạt chất, sản phẩm phân huỷ, tạp chất có liên quan - Tính chất lý học : Màu sắc, mùi vị, trạng thái, độ đồng nhất, độ rã, độ hoà tan - Các tiêu khác : Hoạt lực, độ nhiễm khuẩn, nấm mốc, chất gây sốt 2.2.2 Cấc kiểu thử nghiệm độ ổn định Theo Tiến sĩ Phạm Ngọc Bùng, có kiểu thử nghiệm sau : - Kiểu thử nghiệm nhanh : Thử nhiệt độ cao 1-12 tuần nhằm xác định nhanh vếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định từ chọn lọc công thức, kỹ thuật sản xuất - Kiểu thử nghiệm ngắn hạn : Thực điều kiện thời gian giới hạn nhằm xem xét, đánh giá có thay đổi điều kiện sản xuất - Kiểu thử nghiệm phần : Chỉ đánh giá số tiêu nhằm xem xét đánh giá số số ảnh hưởng đạc biệt Chẳng hạn ảnh hưởng kích thước tiểu phân dược chất đến độ hoà tan thuốc viên nén, nang thuốc - Thử nghiệm dài hạn : Các mẫu thuốc bảo quản nhiệt độ độ ẩm khác năm Kiểu ứng dụng để xác định tuổi thọ tìm hạn dùng thuốc [10] 2.3 Một sô quy định việc đánh giá độ ổn định, hạn dùng thuốc thực hành tốt sản xuất thuốc nước ASEAN Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc nước ASEAN có nêu số quy định sau: - Năm 1997 lượng thuốc bị đình lưu hành chiếm tỉ lệ cao (1,8%) Trong chủ yếu vi phạm tiêu chuẩn chất lượng thuốc thuộc nhóm y học cổ truyền - Tuy nhiên, tỷ lệ thuốc bị đình lưu hành giảm qua năm Đến năm 1999 tỉ lệ 1,3% Có nhiều nguyên nhân ảnh hưởng tới điều có nguyên nhân tự nâng cao chất lượng sản phẩm sở sản xuất để tồn thị trường 2.2.2 Phân tích thuốc theo tiêu hạn dùng (HD) * Theo số thuốc hạn dùng Bảng 12 :TỈ lệ thuốc hạn dùng bị đình lưu hành(ĐCLH) Năm 1997 Năm 1998 Năm 1999 Cả năm Số thuốc bi ĐCLH 142 103 111 356 Số thuốc HD 28 12 44 Tỉ lê % 19,7 11,7 3,6 12,4 Nhân x é t: Cả năm,có 12,4% thuốc bị đình lưu hành hạn dùng Điều hoàn toàn hợp lý thuốc hạn dùng thuốc chưa nghiên cứu độ ổn định Các thuốc khó đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng trình lưu thông phân phối *Phân tích theo tiêu hạn dùng ghi nhãn thuốc Gọi X tỉ lệ thời gian sử dụng lại so với thời gian sử dụng ghi nhãn: T x =— H Trong : T = hạn dùng - ngày bị đình lưu hành H tuổi thọ thuốc c 24 Bảng 13 : Giản đề phân bố giá trị X Cumulative % Frequency Ị Bin 0.44% 0.08 4.42% 0.14 7.52% 0.20 8.85% 0.26 10.62% 0.32 19.47% 20 0.38 24.34% 0.44 11 16 31.42% 0.50 27 43.36% 0.55 29 56.19% 0.61 0.67 21 65.49% 11 70.35% 0.73 0.79 0.85 0.91 >0.91 34 14 13 85.40% 91.59% 97.35% 100.00% 40 120.00% 35 100.00 % 30 80.00% Frequcncy 25 20 60.00% 15 - /1 40.00% w\ 20.00% 0.08 0.14 0.20 0.26 0.32 0.38 0.44 0.50 0.55 0.61 0.67 0.73 0.79 0.85 0.91 More Bin Biểu đồ : Sự phân bô giá trị X 25 00% Từ bảng phân bố giá trị X nhận thấy gần 70% thuốc bị đình lưu hành 1/2 tuổi thọ Tức thuốc vi phạm chất lượng từ xuất xưởng; độ ổn định thuốc kém, thuốc lưu hành có 1/2 tuổi thọ mà tiêu chuẩn chất lượng không đạt 2.2.3 Phân tích theo nguyên nhân bị đình lưu hành Bảng 11: Phân loại thuốc theo nguyên nhân bị đình lưu hành Tổng sô thuốc bị đình lưu hành Không đạt tiêu hàm lượng Không đạt tiêu độ nhiễm khuẩn Không đạt tiêu độ rã, độ hoà tan, độ Nguyên Không đạt tiêu định tính, tạp chất, pH, độ nhân đồng nhất, độ ẩm Không đạt tiêu lại hình thức, khối lượng, nhãn, bao gói Không an toàn cho người sử dụng (có phản ứng bất lợi cho người sử dụng thuốc) Không có số đăng ký,bị rút số đăng ký Thuốc giả Thuốc y học cổ truyền chứa tân dược công thức đăng ký Sô thuốc bị đình lưu hành nguyên nhân liên quan đến độ ổn định Năm SL 142 38 33 32 1997 TL% 100 26,8 23,2 2,1 22,5 Năm 1998 SL TL % 103 100 40 38,8 17 16,5 25 4,9 21,4 22 Năm SL 111 48 18 16 1999 TL % 100 43,2 16,2 1,8 15,5 4,9 11 10,6 6,8 2,8 2,9 3,6 24 13 16,9 2,1 9,1 13 12,6 2,9 6,8 23 20,7 5,4 2,7 113 79,6 95 92,2 84 75,7 Nhân x ét: Như độ ổn định chất lượng mối quan tâm hàng đầu thuốc lưu hành nay, chủ yếu hàm lượng hoạt chất Trong 356 thuốc bị đình lưu hành có đến 125 thuốc bị đình tiêu hàm lượng hoạt chất không đạt so với tiêu chuẩn đăng ký Hàm lượng hoạt chất yếu tố định đến chất lượng hiệu lực điều trị độ an toàn cho người sử dụng Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hàm lượng chất Từ tính chất dược chất, tá dược, đặc điểm công thức bào chế, điều kiện bảo quản phân phối thuốc Vì thế, độ ổn định hàm lượng mục tiêu phấn đấu nhà nghiên cứu sản xuất 26 Số thuốc bị đình lưu hành không đạt tiêu độ đồng nhất, tạp chất, pH chiếm tỉ lệ cao, nhiên lượng giảm dần qua năm (Năm 1997 22,5%, năm 1998 21,4% năm 1999 15,5%) Đây tiêu liên quan đến kỹ thuật bào chế, đến phương tiện máy móc Phần lớn vi phạm kiểu rơi vào thuốc sản xuất nước số thuốc Ấn Độ sản xuất Thuốc vi phạm tiêu chuẩn chất lượng độ rã, độ trong, độ hoà tan chiếmsố lượng nhỏ (tỉ lệ năm 1997 2,1%, năm 1998 2,1%, năm 1999 1,8%) chứng tỏ tiến đáng kể kỹ thuật sản xuất lựa chọn tá dược Một số đáng báo động tỉ lệ thuốc YHCT có chứa tân dược không đăng ký công thức.Nhất vào thời điểm năm 1997,nhưng tượng kịp thời chấn chỉnh,đến năm 1999 tỉ lệ nàychỉ 2,7% 2.2.4 Phân tích độ ổn định theo nguồn gốc sản xuất Chúng phân loại thuốc bị đình lưu hành thành nhóm : - Thuốc nhập ngoại (gồm thuốc liên doanh nước sản xuất) - Thuốc nước : + Do sở Nhà nước sản xuất + Do sở tư nhân sản xuất Bảng 14 : Phân loại thuốc bị đình lưu hành theo nguồn gốc sản xuất Năm 1997 SL TL % SL Tổng sô thuốc bị đình lưu hành 142 100 Thuốc ngoại nhập 51 Năm 1998 TL % Năm 1999 SL TL % Cả năm 103 100 111 100 356 35,9 31 30,1 31 28 113 Thuốc sx Nhà nước 19 13,4 32 31,1 51 45,9 102 nước Tư nhân 72 50,7 40 38,8 29 26,1 141 27 Số lượng thuốc bị đình lưu hành qua năm theo nguồn gốc sản xuất biểu diễn biểu đồ sau : -/' MNhà nước □ Tư nhân EDNước Năm 1997 Năm 1999 Năm 1998 Biều đồ : SỐ lượng thuốc bị đình lưu hành qua năm theo nguồn gốc sản xuất Nhân x é t: Trong năm, lượng thuốc đơn vị tư nhàn sản xuất bị đình lưu hành chiếm tỉ lệ lớn (143 tổng số 356 thuốc, : Năm 1997 50,7%; năm 1998 38,8%; năm 1999 26,1%) Lý chủ yếu phần lớn sở tư nhân đơn vị sản xuất thuốc nhỏ trang bị khoa học kỹ thuật kém, chưa có điều kiện nâng cao chất lượng thuốc Tuy vậy, tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành đơn vị sản xuất giảm dần qua năm, đến năm 1999 26,1% Số thuốc sở nhà nước sản xuất có tỉ lệ bị đình lưu hành thấp (102 thuốc tổng số 356 thuốc) điều đáng quan tâm tỉ lệ thuốc vi phạm chất lượng tăng dần qua năm Nếu năm 1997 13,4% năm 1999 lên đến 45,9% Tỉ lệ thuốc nhập ngoại bị đình lưu hành vào năm 1997 cao chủ yếu thuốc Ấn Độ, Triều Tiên Các năm sau, tỉ lệ có chiều hướng giảm Nhìn tổng thể, số lượng thuốc sản xuất nước bị đình lưu hành cao hẳn so với thuốc nhập ngoại (243 thuốc) Như có nhiều khắc phục (trang bị khoa học kỹ thuật đại hơn, thực bước tiêu chuẩn sản xuất GMP xí 28 nghiệp lớn, yêu cầu phải có hồ sơ.nghiên cứu độ ổn định đăng ký lưu hành thuốc ) song tình trạng chất lượng thuốc sản xuất nước vấn đề đáng nghiên cứu 2.2.5 Theo nhóm tác dụng dược lý Bảng 15 : Phân loại thuốc bị đình lưu hành theo nhóm tác dụng dược lý Năm 1997 Năm 1998 Năm 1999 SL TL % SL TL % SL TL % Tổng sô thuốc bị đình lưu hành 142 100 103 100 111 100 Thuốc y học cổ truyền 72 50,7 42 40,8 28 25,2 Kháng sinh 29 20,4 19 18,4 24 21,6 Hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm 5,6 13 12,6 13 11,7 Vitamin chất khoáng 4,9 11 10,7 26 23,4 Các dạng khác 26 18,3 18 17,5 20 18,1 29 chống viêm khoáng truyền Biểu đồ : Tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành theo nhóm tác dụng dược lý Nhân x é t: Trong năm, tỉ lệ thuốc Y học cổ truyền không đạt tiêu chuẩn chất lượng,bị đình lưu hành cao (Năm 1997 : 50,7%, năm 1998 : 40,8%, năm 1999 : 25,2%) Nguyên nhân sau: + Nhiều thuốc sở tư nhân, tổ hợp Đông nam dươc sản xuất, trang thiết bị sở vật chất chưa trang bị đầy đủ + Bản thân thuốc YHCT môi trường thuận lợi cho phát triển vi khuẩn, nấm mốc Hơn đồ bao gói thuốc lại đơn giản Tuy số thuốc bị đình lưu hành giảm rõ rệt qua năm Từ 72 thuốc năm 1997 28 thuốc năm 1999 - Tỉ lệ thuốc kháng sinh bị đình lưu hành qua năm cao song không chênh lệch nhiều: + Năm 1997 : 20,4 % 30 + Năm 1998 + Năm 1999 : 18,4 % : 21,6 % - Sở dĩ khángsinh loại thuốc dễ bị biến đổi chất lượng yếu tố độ ẩm,nhiệtđộ, ánh sáng Tỉ lệ thuốc thuộc nhóm Vitamin chất khoáng bị đình lưu hành tăng cao năm 1999 (23,4%) năm 1997 có 4,9% Góp phần làm tăng tỉ lệ lượng đáng kể hỗn hợp Vitamin dạng viên nén bao có chứa B12 khôngđạt chất lượng (20 thuốc tổng số 26 thuốc bị đình lưu hành năm 1999) Bộ y tế có định tạm đình cung cấp số đăng ký cho sản phẩm Vitamin3B có chứa vitamin B12 - Tỉ lệ thuốc hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm steroid phisteroid bị đình lưu hành qua năm : Năm 1997 : 5,6 % Năm 1998 : 12,6 % Năm 1999 : 11,7 % Đây khồng phải ỉà tỉ lệ cao so sánh với nhóm thuốc khác Các dạng thuốc lại có thuốc tim mạch, tiêu hoá, hormon, thuốc dùng có tỉ lệ bị đình lưu hành qua năm không biến động nhiều : Năm 1997 : 18,3% Năm 1998 : 17,5 % Năm 1999 : 18,1 % 2.2.6 Tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành theo dạng bào chế Bảng 15 : Tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành theo dạng bào chế Tổng sô thuốc bị đình lưu hành Viên nén Viên nang Thuốc tiêm Thuốc bôt Viên hoàn Các dang khác Nãm 1997 SL TL % 100 142 Năm 1998 SL TL % 103 100 Năm 1999 SL TL%' 111 100 21 21 16 33 28 23 16 25 12 21 21 51 16 15 14 14,8 14,8 11,3 23,2 19,7 16,2 31 15,5 24,2 7,8 11.7 20,4 20,4 r Cả năm SL TL % 356 100 45.9 88 14,4 62 33 8,1 51 64 13,5 12,7 58 24,7 17,4 9,3 14,3 18 16,3 Tỉ lệ dạng thuốc bị đình lưu hành qua năm biểu diễn biểu đồ : 50-r E3Năm 1997 □ Năm 1998 Q N ảm 1999 Viên nén Viên nang Thuốc tiêm Thuốc bột Viên hoàn Các dạng khác Biểu đổ : Các thuốc bị đình lưu hành qua nãm (theo dạng bào chế) Nhân x é t: Trong năm tỉ lệ viên nén bị đình lưu hành lớn 24,7% Trong năm 1999, tỉ lệ viên nén bị đình lưu hành cao hẳn hai năm trước đó( năm 1999 : 45,9%, năm 1998 : 15,5%, năm 1997 : 14,8%) Sở dĩ có điều 51 thuốc bị đình lưu hành năm 1999 có đến 20 thuốc viên nén bao có chứa hỗn hợp vitamin Bị, B6ỉ B12 Tỉ lệ thuốc viên nang bị đình lưu hành năm 17,4% Trong năm 1997 : 14,8%; năm 1998 : 24,2%; năm 1999 : 14,4% Dạng thuốc tiêm chiếm tỉ lệ bị đình lưu hành thấp, tỉ lệ năm ỉà 9,3% Các thuốc bột chiếm 14,3% tổng số thuốc bị đình lưu hành Iiăm Trong phần lớn dạng thuốc tán thuộc nhóm y học cổ truyền 32 Cùng vói vi phạm chất lượng dạng thuốc tán chất lượng dạng viên hoàn, thuộc nhóm thuốc Tuy nhiên, chất lượng dạng thuốc giảm hẳn năm 1998, 1999 Nếu năm 1997 tỉ lệ chất lượng thuốc bột 23,2%, viên hoàn 19,7% đến năm 1999 tỉ lệ 5,4% với dạng thuốc bột 13,5% với dạng viên hoàn Các dạng thuốc lại thuốc nhỏ mắt, nhỏ mũi, thuốc mỡ, thuốc nước chiếm 16% tổng số thuốc bị đình lưu hành năm BÀN LUÂN: Từ kết trên, nhận thấy, phận lớn thuốc lưu hành thị trường có độ ổn định chất lượng caovà tỉ lệ thuốc không đạt chất lượng bị đình lưu hành có xu hướng giảm Để có điều đó, sở sản xuất tăng cường trang bị kỹ thuật, hiên đại hoá sản xuất, tiến tới đạt tiêu chuẩn GMP quan chức phát , kiểm tra, xử lý nhiều trường hợp vi phạm chất lượng thuốc Bên cạnh nhiều tổn tại: + 10,7% thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng, 11 % C Ó nguy không đạt chất lượng thời gian ngắn + Nhiều thuốc không đạt chất lượng bị đình lưu hành tuổi thọ dài Sở dĩ điều tồn trên, theo nguyên nhân sau: + Trong trình sản xuất: Trang thiết bị lạc hậu, đồ bao gói chưa thích hợp, kinh phí thòi gian dành cho nghiên cứu hạn hẹp +Trong trình phân phối: Điều kiện bảo quản chưa phù hợp, trang thiết bị chưa đầu tư nhiều + Trong trình kiểm tra: Chưa tiến hành liên tục, kinh phí đành cho việc kiểm tra, kiểm nghiệm hạn chế 33 Để khắc phục điều này, tăng cường trang bị kỹ thuật, đại hoá máy móc, tiến tới sản xuất theo tiêu chuẩn GMP chưa đủ GMP phần đảm bảo chất lượng toàn diện Hơn tăng cường riêng khâu kiểm nghiệm thành phẩm trang bị đầy đủ cho phòng KCS kết phát nhiều sản phẩm chất lượng Thực tế nhiều xí nghiệp, công ty dược nước gặp phải điều Như điều cần làm thực tốt khâu nghiên cứu thiết kế sản phẩm Hiện nước ta số dược sỹ làm công tác Cũng không làm tốt từ khâu này, thuốc lưu hành thị trường bị phân huỷ với tốc độ nhanh Một yếu tố làm tăng nhanh tốc độ phân huỷ thuốc yếu tố môi trường • Tác động thời tiết: Theo khảo sát Phạm Xuân Cường (Khoá luận tốt nghiệp khoá 49) nhiệt độ độ ẩm cao nhà thuốc 36° 95%, nhiệt độ độ ẩm thấp đo tương ứng với 11° 55% Trong thuốc nước đưa vào Việt Nam chủ yếu nước có khí hậu ôn hoà cận nhiệt đới sản xuất Nhiệt độ trung bình nước từ 10° đến 17° Theo Van Hoff, tốc độ phân huỷ chất tăng từ đến lần nhiệt độ tãng 10° Như vậy, rõ ràng có khác chất lượng thuốc bảo quản nhiệt độ 15°c thuốc bảo quản nhiệt độ 30°c Điều giải thích lý có tỉ lệ đáng kể thuốc nước bị giảm hàm lượng nhanh bị đình lưu hành không đạt hàm lượng quy định Nhiệt độ, độ ẩm cao nguyên nhàn cho phát triển vị khuẩn, nấm mốc sản phẩm đông dược • Điều kiện bảo quản : Cũng theo khảo sát Phạm Xuân Cường, tỉ lệ thuốc nước không ghi điều kiện bảo quản nhãn 81%, thuốc nước 40% Vì khó khăn cho ó nhà phân phối, bảo quản thuốc Ngay biết điều kiện bảo quản hầu hết nhà thuốc đủ trang thiết bị bảo quản theo quy định Chỉ có 34 6% nhà thuốc khảo sát có tủ lạnh để bảo quản thuốc hormon, thuốc đạn Không nhà thuốc có trang bị ẩm kế, nhiệt kế Tóm lại để thuốc lưu hành thị trường có độ ổn định cao, người tiêu dùng yên tâm với thời hạn sử dụng ghi nhãn thuốc, điều quan trọng phải thực tốt khâu nghiên cứu thiết kế sản phẩm với thực nghiệm xác định độ ổn định hạn dùng thuốc cách xác Tiếp điều kiện bảo quản phương tiện nhằm đảm bảo chất lượng trình phân phối lưu thông Thêm vào yếu tố người - điều hành, quản lý, kiểm tra chất lượng Chỉ phối hợp đồng yếu tố thuốc thị trường có chất lượng ổn định 35 PHẦN IV : KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XưẤT L KẾT LUÂN Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp, thông tin có hạn chế, song chúng tồi cố gắng theo dõi đánh giá độ ổn định hạn dùng số thuốc lưu hành Từ có kết luận sau: + Gần 90% thuốc lưu hành thị trường có hàm lượng hoạt chất cao so với giới hạn tiêu chuẩn chất lượng + Tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành qua nămgiảm dần Năm 1999 tỉlệ 1,3% năm 1997 1,8% + Thuốc lưu hành thị trường phần lớn (hơn 80%) thời gian sử dụng dài Bên cạnh tồn tại: * Trong tổng số mẫu nghiên cứu: - Có tỉ lệ đáng kể thuốc không đạt tiêuchuẩn chất lượng (10,7%), 7,1% khồng đạt tiêu hàm lượng - Tồn tỉ lệ không nhỏ (11,4%)thuốc có hàm lượng hoặclớn không đáng kể so với cận tiêu chuẩn hàm lượng (0 < c < 0,5) Thực tế điều kiện khí hậu điều kiện bảo quản nước ta, thời hạn sử dụng loại thuốc ngắn * Trong danh mục thuốc bị đình lưu + Nhóm vitamin nhóm thuốc y học hành: cổ truyền 2nhóm thuốc có độ ổn định chất lượng Tỉ lệ thuốc bị đình lưu hành thu hổi hai dạng cao Năm 1999 có đến 23,4% thuốc bị đình lưu hành thuốc vitamin Năm 1997 50% thuốc bị đình lưu hành thuốc nhóm y học cổ truyền Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến vi phạm chất lượng nhóm nhiễm vi khuẩn nấm mốc có chứa tân dược không đăng ký công thức + Nhiều thuốc thời hạn sử dụng dài (hơn nửa tuổi thọ) song không đủ tiêu chuẩn chất lượng ĐỂ XUẤT Ỷ KIẾN: 36 Để giải tồn đưa số đẻ xuất sau: • Đối với nhà sản xuất: + Bên cạnh việc nghiên cứu để đưa công thức bào chế để thuốc có độ ổn định cao, nhà nghiên cứu cần đầu tư nhiều thời gian kinh phí để đưa phương pháp nghiêncứu độ ổn định thuốc,xác định tuổi thọ hạn đùngmột cách xác.Có sản phẩm nhà sản xuất khẳng địnhvàcó uytín thị trường + Đối với nhà sản xuất thuốc y học cổ truyền: Cần đẩy mạnh công tác nghiên cứu khắc phục nhược điểm sản phẩm dễ bị nhiễm khuẩn, độ trong, độ đồng nhằm nâng cao chất lượng dạng sản phẩm Cần thiết phải bổ sung tiêu hàm lượng vào tiêu chuẩn sở dạng thuốc + Để đảm bảo thuốc lưu hành thị trường đạt tiêu chuẩn chất lượng đăng ký suốt thời hạn sử dụng, nhà sản xuất nên quy định hàm lượng hoạt chất xuất xưởng theo giới hạn tiêu hàm lượng + Đối với nhà sản xuất nước có thuốc lưu hành thị trường Việt Nam phải lưu ý đến yếu tố khí hậu môi trường nghiên cứu độ ổn định • Đối với nhà quản lý chất lượng: + Tăng cường công tác xét duyệt chặt chẽ hổ sơ đăng ký sản xuất ỉưu hành thuốc + Sớm sửa đổi ban hành quy chế thực hành bảo quản tốt(GSP), thực hành phân phối thuốc tốt(GDP) thực hành phòng kiểm nghiệm tốt (GLP) + Tăng cường phối hợp chặt chẽ quan chức trongcôngtác quản lý chất lượng thuốc (Thanh tra, kiểm nghiệm, quan quản lý ) • Trong mạng lưới lưu thông, phân p h ố i: + Tăng cường nâng cấp, xây dựng hệ thống kho tàng vói thiết bị phục vụ cho công tác bảo quản thuốc + Hệ thống bán, cấp phát lẻ phải có đủ điều kiện trang thiết bịgiúpcho thuốc bảo quản theo yêu cầu ghi nhãn thuốc 37 V TÀI LIỆU THAM KHAO Bộ môn bào chế - Trường đại học dược Hà Nội - Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc - Tập I, II Năm 1997 Bộ y tế - Điều lệ thuốc phòng bệnh, chữa bệnh Năm 1991 Bộ y tế - Quy chế quản lý chất lượng thuốc Năm 1995 Bộ môn tổ chức quản lý dược - Dịch tễ dược học nghiên cứu cộng - Bài giảng đại học 1999 Hướng dẫn thực hành sản xuất thuốc tốt nước ASEAN - Nhà xuất Y học 1997 Lê Thu Hường - Tìm hiểu hạn dùng số thuốc lưu hành - Đề tài tốt nghiệp khoá 48 Lê Viết Hùng - Bài giản? chuyên đề GMP - 1999 Luật bảo vệ sức khoẻ nhân dân Năm 1989 Mims Việt Nam 1998 10 Phạm Ngọc Bùng - Độ ổn định thuốc cách xác định - Bài giảng đại học ỉ 999 11 Phạm Xuân Cường - Khảo sát chất lượng thuốc mạng lưới phân phối lưu thông - Đề tài tốt nghiệp khoá 49 12 Tổng công ty dược Việt Nam - Đại cương quản lý chất lượng thuốc - Hà Nội 1999 13 Trịnh Văn Lẩu - Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thuốc 14 Viện kiểm nghiệm - Bộ y tế - Báo cáo tình hình chất lượng thuốc năm 1995 15 Viện kiểm nghiệm - Bộ y tế - Tổng kết công tác kiểm nghiệm năm 1999 ị 16 WHO guidelines on stability testing of pharmaceutical Products containing well established drug substances in conventional dosage form - 1994 38 [...]... chất lượng của các thuốc lưu hành, chúng tôi tiếp tục đánh giá độ 011 định và hạn dùng của thuốc thông qua danh mục thuốc bị đình chỉ lưu hành qua các nãm 1997, 1998, 1999 2.2 Phân tích độ ổn định và hạn dùng của thuốc thông qua danh mục thuốc bị đình chỉ lưu hành trong các năm 1997,1998,1999 2.2.1 Theo tổng số thuốc lưu hành trên thị trường (Dựa theo Danh mục thuốc được cấp sô'đăng ký của Cục quản... sản phẩm của các cơ sở sản xuất để tồn tại trên thị trường 2.2.2 Phân tích các thuốc theo chỉ tiêu hạn dùng (HD) * Theo số thuốc không có hạn dùng Bảng 12 :TỈ lệ các thuốc không có hạn dùng bị đình chỉ lưu hành( ĐCLH) Năm 1997 Năm 1998 Năm 1999 Cả 3 năm Số thuốc bi ĐCLH 142 103 111 356 Số thuốc không có HD 28 12 4 44 Tỉ lê % 19,7 11,7 3,6 12,4 Nhân x é t: Cả 3 năm,có 12,4% thuốc bị đình chỉ lưu hành không... giá trị của X ở trên có thể nhận thấy gần 70% các thuốc bị đình chỉ lưu hành còn hơn 1/2 tuổi thọ Tức là các thuốc vi phạm chất lượng ngay từ khi xuất xưởng; hoặc độ ổn định của thuốc quá kém, thuốc mới lưu hành có 1/2 tuổi thọ mà các tiêu chuẩn chất lượng đã không đạt 2.2.3 Phân tích theo nguyên nhân bị đình chỉ lưu hành Bảng 11: Phân loại các thuốc theo nguyên nhân bị đình chỉ lưu hành Tổng sô thuốc. .. (E.P) 3.4 Mức độ vi phạm về chất lượng thuốc Quy chế quản lý chất lượng thuốc nêu rõ : Phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của sai sót và phản ứng không mong muốn của thuốc; mức độ vi phạm về chất lượng thuốc được phân loại như sau Mức 1 : Thuốc bị vi phạm chất lượng gày nguy hiểm có thể ảnh hưởng đến tính mạng của người dùng thuốc, gây tổn thương nghiêm trọng hoặc gây chết người Mức 2 : Thuốc bị vi phạm... lượng thuốc được thực hiện Nhờ vậy đã ngăn chặn và kịp thời phát hiện nhiều thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng kv, thuốc chưa được cấp số đăng ký, thuốc giả lưu thông trên thị trường Tuy nhiên phải thừa nhận rằng, tình hình thuốc kém chất lượng lưu hành trên thị trường vẫn còn Số thuốc bị đình chỉ lưu hành trong những năm gần đây giảm không đáng kể VI vậv chúng tôi hy vọng đề tài "Tìm hiểu độ. .. chúng tôi hy vọng đề tài "Tìm hiểu độ ổn định và hạn dùng của một số thuốc lưu hành" sẽ góp phần vào việc nâng cao chất lượng thuốc, để đi đến mục đích cuối cùng là đảm bảo thuốc đến tay người sử dụng không những kịp thời, đầy đủ, an toàn mà còn có chất lượng cao 10 PHẦN III: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 1 PHƯONG PHÁP TIẾN HÀNH 1.1 Thời gian tiến hành : Đề tài được tiến hành từ tháng 3 đến tháng 6 năm 2000... lớn các vi phạm kiểu này rơi vào thuốc sản xuất trong nước và một số thuốc do Ấn Độ sản xuất Thuốc vi phạm các tiêu chuẩn chất lượng về độ rã, độ trong, độ hoà tan chiếmsố lượng nhỏ (tỉ lệ của năm 1997 là 2,1%, năm 1998 là 2,1%, năm 1999 là 1,8%) chứng tỏ sự tiến bộ đáng kể trong kỹ thuật sản xuất cũng như lựa chọn tá dược hiện nay Một con số đáng báo động là tỉ lệ các thuốc YHCT có chứa tân dược không... có hạn dùng Điều đó hoàn toàn hợp lý vì thuốc không có hạn dùng là những thuốc chưa được nghiên cứu về độ ổn định Các thuốc này khó có thể đảm bảo đúng tiêu chuẩn chất lượng trong quá trình lưu thông phân phối *Phân tích theo chỉ tiêu hạn dùng ghi trên nhãn thuốc Gọi X là tỉ lệ giữa thời gian sử dụng còn lại so với thời gian sử dụng ghi trên nhãn: T x =— H Trong đó : T = hạn dùng - ngày bị đình chỉ lưu. .. lệ thuốc bị đình chỉ lưu hành qua 3 năm 1997, 1998, 1999 Năm 1997 Năm 1998 Năm 1999 Số thuốc lưu hành trên thị trường Số lượng Tỉ lệ % 7668 7532 8223 142 103 m 1,8 1,4 1,3 Nhân x é t: 23 - Năm 1997 lượng thuốc bị đình chỉ lưu hành chiếm tỉ lệ cao nhất (1,8%) Trong đó chủ yếu là sự vi phạm tiêu chuẩn chất lượng của các thuốc thuộc nhóm y học cổ truyền - Tuy nhiên, tỷ lệ các thuốc bị đình chỉ lưu hành. .. tiến hành phân tích đánh giá độ ổn định và hạn dùng của thuốc dựa trên các chỉ tiêu: T : Thời gian từ ngày kiểm nghiệm đến ngày hết hạn T = hạn dùng - ngày kiểm nghiệm H : Tuổi thọ của thuốc T X : Tỷ lệ được xác định bởi X = -7 H c : Chênh lệch hàm lượng tính theo phần trăm giữa kết quả kiểm nghiệm (KN)được và giới hạn dưới (GHD) trong tiêu chuẩn chất lượng về hàm lượng của thuốc c = Hàm lượng KN - GHD(%) ... tiến hành đề tài Tìm hiểu độ ổn định hạn dùng sô thuốc lưu hành với mục tiêu chủ yếu sau : - Theo dõi độ ổn định số thuốc có hạn dùng lưu hành dựa kết kiểm nghiệm - Phân tích độ ổn định thuốc. .. tình hình thuốc chất lượng lưu hành thị trường Số thuốc bị đình lưu hành năm gần giảm không đáng kể VI vậv hy vọng đề tài "Tìm hiểu độ ổn định hạn dùng số thuốc lưu hành" góp phần vào việc nâng... lượng thuốc lưu hành, tiếp tục đánh giá độ 011 định hạn dùng thuốc thông qua danh mục thuốc bị đình lưu hành qua nãm 1997, 1998, 1999 2.2 Phân tích độ ổn định hạn dùng thuốc thông qua danh mục thuốc