Bộ YTE TRƯÒNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI - - - - NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược VÀ CHẤT LÀM TẢNG HẤP THU ĐẾN KHẢ NĂNG GlẢl PHÓNG VÀ HẤP THU CỦA NATRI D1CL0FENAC DƯỚI DẠNG THUỐC QUA DA KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1995 - 2000 Sinh viển thực : PHẠM TH Ị LAiN Giáo viên hướng dẫn : TS NGUYÊN VÃN LONG DS NGUYỄN ĐẢNG HOÀ Nơi thực : BỘ MÔN BÀO CHẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HN Thời gian thực : 01/3 - 20/5/2000 HÀ NỘI THÁNG 5-2000 LỜI CẢM ƠN Cho phép em bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tói: TS: Nguyễn Văn Long DS: Nguyễn Đăng Hoà người thầy hết lòng tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ em thực hoàn thành tốt khoá luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn tới toàn thể thầy giáo, cô giáo cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, gia đình bạn bè tạo điều kiện giúp đỡ em thời gian nghiên cứu hoàn thành khoá luận./ Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2000 Sinh viên PHẠM THỊ LAN MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN NHŨNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN 2: TỔNG QUAN Vài nét natri diclofenac 2 1.1 Công thức cấu tạo 1.2 Tính chất 1.3 Đặc tính động học 1.3.1 Hấp thu 1.3.2 Phân bố 1.3.3 Chuyển hoá 1.3.4 Thải trừ 1.4 Tác dụníỊ dược lý 1.5 Chỉ định 1.6 Liêu lượng cách dụng 1.7 Chông dịnh 1.8 Tương tác thuốc 1.9 Tác dụnq ngoại ý 1.10 Một số dạnq thuốc chứa natri diclofenac Một số yếu tô ảnh hưởng đến giải phóng hấpthu dược chát dạng thuốc qua da (ì 2.1 Ảnh hưởng yếu tố sinh lý tới hấp thu thuốc qua da 2.2 Ánh hưởng dược chất 2.3 Anh hưởng cảu trúc hoá lý loại tá dược 2.4 Ánh hưởng chất thêm vào công thức thuốc mỡ 2.4 ì Ảnh hưởng chất diện hoạt 2.4.2 Anh hưởng dung môi 2.5 Ảnh hưởng chất làmtăng hấp thu 2.5.1 Ảnh hưởng terpen tới tínhthấm qua da dược chất 2.5.2 Ảnh hưởng acid, béo 10 PHẦN 3: THỰC NGHỆM VÀ KẾT QUẢ Nguyên vật liệu, phương tiện phương pháp nghiên cứu 13 13 1.1 Nguyên vật liệu 13 1.1.1 Hoá chất 1.1.2 Súc vật thí nghiệm 1.2 Thiết bị máy móc 1.3 Phương phấp nghiên cứu 1.3.1 Điều chế thuốc mỡ natrỉ diclofenac 1.3.1.1 Với tá dược thần dầu 1.3.1.2 Với tá dược thân nước 1.3.1.3 Với tá dược nhũ tương 1.3.1.4 Với tá dược Emugel 1.3.2 Nghiên cứu khả giải phóng natri diclofenac khỏi công thức thuốc mỡ khác 1.3.3 N qhiên cứii hấp thu natri diclofenac qua da chiiột côhíỊ 13 14 14 14 14 14 15 16 17 18 19 Kết thực nghiệm 2.1 Đường chuẩn biểu thị môi tương quan nồng dộ natri diclofenac mật độ quang 2.2 Kết nghiên cứu ảnh công thức khác dến natri diclofenac qua màng giải phóng 2.2.1 Ảnh hưởng loại tá dược 2.2.1.1 Khả giải phóng natri diclofenac khỏi thuốc mỡ chế với tá dược thân dầu 2.2.1.2 Khả giải phóng natri diclofenac khỏi thuốc mỡ chế vói tá dược thân nước 2.2.1.3 Khả giải phóng natri diclofenac khỏi thuốc mỡ nhũ tương 2.2.1.4 So sánh khả giải phóng natri diclofenac khỏi thuốc mỡ chế với tá dược khác 2.2.2 Ảnh hưởng acid oleic l-menthol khả qiải phóng natri diclofenac từ thuốc mỡ 2.3 Kết nghiên cứu hấp thu natri diclofenac từ thuốc mỡ khác qua da chuột cống phương pháp thử tác dụng chống viêm cấp PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: 20 36 36 Ý kiến đề xuất 36 TÀI LỆU THAM KHẢO 37 20 21 21 9[ 22 ">4 25 27 33 NHỮNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT CMC : Carboxymethyl Cellulose CT : Công thức DMF : Dimethyl formamid DMSO : Dimethyl sulfoxid HPMC : Hydroxypropylmethyl Cellulose MTKT : Môi trường khuếch tán MĐ : Mức độ NaD : Natri diclofenac PEG : Polyethylenglycol PG : Propylenglycol SKD : Sinh khả dụng TD : Tá dược TĐ : Tốc đô PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ - 80-^0?- Trong năm gần đây, số công trình nghiên cứu thuốc hấp thu qua da, số chế phẩm, sản lượng thuốc sản xuất sử dụng điều trị ngày tăng Thuốc hấp thu qua da dùng với mục đích điều trị chỗ toàn thân Các nhóm dược chất dùng dạng thuốc đa dạng phong phú Trong số đó, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) sử dụng ngày nhiều, dạng thuốc có khả hạn chế nhiều tác dụng không mong muốn so với dùng qua đường uống Tuy vậy, tác dụng điều trị dạng thuốc hấp thu qua da bị ánh hưởng bới nhiều yếu tố, đặc biệt yếu tố công thức kỹ thuật bào chế Tiếp tục công trình nghiên cứu trước [3], khoá luận tốt nghiệp tiến hành nghiên cứu thuốc hấp thu qua da trèn đối tượng dược chất natri diclofenac với mục tiêu sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược đến giải phóng Iiatri diclofenac - Nghiên cứu ảnh hưởng 1-menthol acid oleic đến siai phóng natri diclofenac - Bước đầu nghiên cứu hấp thu natri diclofenac qua da chuột cống trăng, theo mô hình gây viêm thực nghiệm PHẦN 2: TỔNG QUAN VÀI NÉT VỂ NATRI DICLOFENAC 1.1 Công thức cấu tạo [11] Công thức: CH2 COONo, Công thức phân tử: NaC14H10Cl2NO2 Khối lượng phân tử: 318,13 Tên khoa học : 2-(2,6- dicloroanilino) phenyl acetat natri 1.2 Tính chất [11]: Natri diclofenac bột kết tinh hay tinh thể trắng hay trắng ngà Dễ tan tronơ methanol ethanol, tan nước acid acetic băng, thực tế khôns; tan ether Dưới bảng độ tan NaD nước theo pH môi trường hoà tan Độ tan natri diclofenac theo pH pH 1,2 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 7,5 Độ tan [mg/ml] 0,4 0,4 0,4 2,1 8,6 59 187 169 - Dung dịch natri diclofenac methanol cho hấp thụ cực đại bước sóng X = 276nm 1.3 Đặc tính dược động học [5] 1.3.1 Hấp thu: Natri diclofenac hấp thu nhanh dùng qua đường uống, đặt trực tràng hay tiêm bắp Khi uống, thuốc hấp thu hoàn toàn, bị chuyển hoá cao qua gan lần đầu, nên 50-60% liều thuốc dùng vào hệ tuần hoàn dạng không biến đổi Natri diclofenac hấp thu qua da Mức độ hấp thu qua da đạt khoảns 6% so với liều tương ứng dùng qua đường uống 1.3.2 Phản bế: nồng độ điều trị, 99,7% dược chất liên kết với protein huyết tương Natri diclofenac phân bố nhiều dịch khớp sau uống thuốc khoảng 24 Nồng độ trì không đối 1.3.3 Chuyển hoá: Natri diclofenac bị chuyển hoá chủ yếu gan thành 4-hydroxy diclofenac; 5hvdroxy diclofenac; 3'- hydroxv diclofenac; 4'5-hydroxy diclofenac thải trừ dạng liên hợp glucoronic sulfat Khi bôi thoa da, NaD hấp thu trực tiếp vào máu nên tránh chuyển hoá lần đầu gan 1.3.4 Thải trừ: Thải trừ chậm qua thận (65%), mật (35%), dạng ion liên hợp glucoronic sulfat Thời gian bán huỷ t1/2 1-2 Độ thải CL = 263 ± 56 ml/phút 1.4 Tác dụng dược lý [6] Diclofenac có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Cơ chế tác dụng thuốc: + úc chế sinh tổng hợp prostaglandin, ức chế cycloxygenase làm giảm tổng hợp prostaglandin E2 Fla chất trung gian hoá học phản ứng viêm + Úc chế tác nhân làm biến đổi protein, biến đổi màng + Ở ổ viêm trình thực bào, đại thực bào làm giải phóng enzym lysosom làm tăng thêm trình viêm Do làm bền vững màng lysosom, NSAID ngăn cản việc giải phóng enzym gây viêm, có tác dụng ức chế trình viêm + Đối kháng tác dụng histamin, serotonin, brandikinin + Huỷ fibrin: Khi viêm khớp, fibrinogen máu tăng lắng đọng nhiều nơi viêm + Ngoài số chế khác như: úc chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên-kháng thể, đối lập làm tác dụng men hyaluronidase, men vi khuẩn tiết để thuỷ phân acid hyaluronic có tác dụng liên kết gây viêm 1.5 Chỉ định [4], [5]: Diclofenac sử dụng dạng muối natri diethylamoni để ơiám đau viêm như: Thấp khớp, viêm xương khớp, viêm cứng đốt sống, viêm thận, bệnh sút cấp giảm đau sau phẫu thuật Ngoài áp dụng trường hợp sau: - Nhỏ mắt viêm phù nề sau mổ đục nhân mắt - Giảm đau đau thận, mật - Hạ sốt - Viêm cầu thận, chức thận bình thường 1.6 Liều lượng cách dùng [4], [5]: - Liều uống: Người lớn: 75-150mg/ngày, chia làm 2-4 lần Trẻ em: l-3mg/kg thể trọng/ngày Chia làm nhiều lần - Dùns bôi da: Bôi thuốc thoa nhẹ lần 2-4 gam thuốc mỡ, hay cream có 1% dược chất, 2-4 lần/24 1.7 Chống định [4], [5] * Chống định tương đối: - Không dùng phối hợp với thuốc chống đông dạng uống, heparin, thuốc sulfamid hạ đường huyết, muối lithi ticlopirin - Không dùng cho trẻ em tuổi có rối loạn tạo máu * Chống định tuyệt đối: - Loét dày, tá tràng tiến triển, mẫn cảm với thuốc - Suy gan, thận nặng - Hen dị ứng với dẫn chất salicylic - Dùng thuốc chống đông (thuốc tiêm) 1.8 Tương tác thuốc [5] - Diclofenac làm tăng nồng độ digoxin, lithium máu (gây độc), làm tăng độc tính methotrexat (liều cao) - Dùng diclofenac với triemteren hay cyỉosporin làm giảm chức năn? thận - Dùng diclofenac kéo dài phải định kỳ kiểm tra công thức máu - Thận trọng với bệnh nhân rối loạn chuyển hoá porphyrin - Không phối hợp với chống viêm không Steroid khác (do tăng nguy ơàv loét chảy máu đường tiêu hoá) 1.9 Tác dụng ngoại ý [5] - Máu: Gây thiếu máu thiểu sản, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, kéo dài thời gian chảy máu, giảm kết dính tiểu cầu - Đường tiêu hoá: Đau thượng vị, buổn nôn, nôn, ỉa chảy, táo bón Hiếm như: Loét đường tiêu hoá, chảy máu dày, ruột, loét tá tràng kết mạc giả - Thận: Hoại tử thận, hội chứng thận hư, đái máu (hiếm gặp) - Gan: Tăng amino tranfenase huyết tương, gây viêm gan kịch phát - Da: Mẩn ngứa, phát ban, viêm da nốt phồng, xuất huyết - Mẫn cảm: Những người mẫn cảm vổd aspirin có phản ứng tương tự với diclofenac, sốc phản vệ 2.2.1.3 Khả giải phóng natri diclofenac khỏi thuốc mỡ nhũ tương - Tiến hành xác định khả giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ nhũ tương thực mục 1.3.2 Kết thí nghiệm trình bày bảng minh hoạ đổ thị hình Bảng 9: Mức độ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ nhũ tương Lượng NaD giải phóng Q(mg) Thời gian (giờ) tm t(giờ) CT8 1,023 0,71 ị 1,00 0,5 1,0 CT9 CT10 1,221 1,297 CT11 1,404 Ị 1,779 1,673 1,818 2,156 1,986 2,168 1,973 2,558 2,298 2,836 2,556 2,638 1,351 1,5 2,0 1,41 2,5 1,58 2,196 3,0 1,73 2,424 : 3,120 2,758 2,913 ; 3,470 2,984 3,175 3,723 3,240 3,386 1 1,771 3,5 Ị 1,87 2,693 4,0 : 2,00 2,883 ] : 2,430 4.000 -] 3.500 3.000 ♦ ere 2.500 -ị "3d ■ CT9 S, 2,000 - Acrio 1.500 1.000 - X CTll 0,500 H 0,000 40,50 1,00 , 1,50 2,00 2,50 1/2 Hình 4: Đồ thị so sánh giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ nhũ tương 24 * Nhận xét: - Các thuốc mỡ nhũ tương nghiên cứu dạng nhũ tương D/N dược chất nằm tướng ngoại, chúng khác dung môi trung gian dùng MĐ TĐ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ khác Dùng dung môi trung gian DMF, DMSO (CT 9, CT 11) tốt dùng dung môi PG (CT 8) Có thể DMF, DMSO làm tăng độ tan NaD tốt so với PG - MĐ TĐ giải phóng NaD khỏi tá dược nhũ tương sử dụng chất nhũ hoá chất diện hoạt không ion hoá Tween 80 Span 80 (CT 10) cao sử dụng chất nhũ hoá chất diện hoạt anion hoá natri laurynsulfat (CT 8) 2.2.1.4 So sánh khả giải phóng natri diclofenac khỏi cức thuốc mở chế với cức tá dược khác - Tống hợp kết nghiên cứu trình bày mục từ 2.2.1.1 - 2.2.1.3 shi bảng 10 so sánh đồ thị hình biểu đồ hình Bans 10: Mức độ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược khác Thời gian (gỉờ) t(giờ) t112 i I Lượng NaD giải phóng Q(mg) CT7 CT3 (Tá dược thàn (Tá dược gel dầu) carbopol) CT10 (Tá dược nhũ tương) (T I (Tá dược emugel) 0,71 0,324 2,085 1,297 1,856 1,0 1,00 0,498 2,991 1,673 2,570 1,5 1,22 0,599 3,849 1,986 3,025 2,298 3,356 2,556 3,793 2,758 3,986 0,5 ' 2,0 I 1,41 0,712 4,400 2,5 1,58 0,789 4,969 3,0 i1 1,73 0,863 ; 5,232 3,5 ị 1,87 0,978 4,0 ị 2,00 1,054 5,684 6,008 ! ị ị 25 2,984 3,240 : 4,344 4,606 Q(mg) ■ CT3 (Tá dược thân dầu) A CT7 (Tá dược gel carbopol) X CT10 (Tá dược nhũ tươim) X CT12 (Tá dược emugel) # 1/2 Hình 5: Đồ thị so sánh giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược khác 7,000 carbopol) tương) H ình 6: Biểu dồ so sánh ảnh hưởng tá dược đối vói mức độ giải phóngN aD Kết so sánh cho thấy mức độ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược khác xếp theo thứ tự tăng dần sau Tá dược thân dầu < tá dược nhũ tương < tá dược emugel < tá dược gel Có thể tá dược gel có mức độ 26 thân nước cao số tá dược nghiên cứu, nên tiếp xúc tốt với màng thẩm tích thân nước Nhận xét chung: Các kết nghiên cứu đánh giá khả giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế vói loại tá dược khác trình bày hoàn toàn phù hợp với kết nghiên cứu tác giả trước vấn đề [3], 2.2.2 Ả nh hưởng acid, oleic l-menthol khả giải phóng natrì diclofenac từ thuốc mỡ Dựa kết nghiên cứu so sánh khả giải phóng NaD khỏi công thức thuốc trình bày trên, chọn công thức CT 4, CT 7, CT CT 12 công thức có MĐ TĐ giải phóng NaD tốt trons sô nhóm tá dược nghiên cứu, để nghiên cứu tiếp ảnh hưởng chất làm tăng hấp thu acid oleic, 1-menthol, đưa thêm vào công thức nồng độ khác nhau, đến mức độ giải phóng NaD invitro Sau kết nghiên cứu thu được: * Với tá dược PEG: - Tiến hành xác định khả giải phóng NaD khỏi tá dược mỏ tả mục 1.3.2 Kết thí nghiệm trình bàv bảng 11 hình B ans 11: Mức độ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược PEG có thêm acid oleic l-menthol Thời gian (giờ) t(giờ) 0,5 : e12 0,71 1,0 1,00 1,5 1,22 2,0 I 1,41 2,5 ! 1,58 CT (TĐ PEG) 2,360 3,798 _ 6,116 3,0 Ị 1,73 í 6,898 3,5 ị 1,87; 7,271 4,0 I 2,00 7,556 ị Lượng NaD giải phóng Q(mg) CT 4.1 err 42 CT 4.3 CT 4.4 CT 4.5 (3% acid (5% acid (10% acid (0,5% 1- (1,2% oleic) oleic) oleic) menthol) 1-menthol) 3,045 ; 3,021 2,976 i 3,345 3.237 ; 4,493 i 4,013 3,925 4,773 4,583 5,561 ! 4,916 4,889 5.985 ; 6,121 6,721 5,712 5,596 7,047 7,315 : 7,397 6,384 6,412 8,032 7,664 8,016 7,126 6,982 8,823 Ị 8,686 8,093 7,756 9,021 8,982 9,051 8,586 8,393 9,783 9,363 j 27 8,407 Hình 7: Đồ thị biểu diễn giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược PEG có thêm acid oleic l-menthol Số liệu bảng 11 hình cho phép rút số nhận xét sau: MĐ TĐ giải phóng NaD khỏi tá dược PEG tăng lên rõ rệt công thức có thêm acid oleic với nồng độ 3, 5, 10% 1-menthol với nồng độ 0,5; 1,2 % Rất acid oleic 1-menthol làm tăng tính thấm qua màng dược chất có tính thấm nhỏ NaD Kết thí nghiệm cho thấy nồng độ acid oleic có ảnh hưởng cách rõ rệt đến MĐ TĐ giải phóng NaD Với nồng độ acid oleic 3% MĐ TĐ giải phóng NaD đạt cao so với sử dụng acid oleic mức 10% Có thể acid oleic acid béo nên sử dụng với nồng độ cao, cán trờ khả hoà tan NaD Đối với 1-menthol hai mức nồng độ 0,5 1,2% công thức làm tăng khả giải phóng NaD khỏi tá dược, nồng độ 1,2% giải phóng so với nồng 0,5% L-menthol có tác động tốt acid oleic * Vófi tá dược gel Carbopol: - Tiến hành xác định khả giải phóng NaD khỏi tá dược mục 1.3.2 thu kết thí nghiệm ghi bảng 12 minh hoạ đồ thị hình 28 Bans 12: Mức độ giải phóng NaD khỏi gel Carpopol có thêm acid oleic l-menthol Thời gian (giờ) CT t(giờ) :9 ; i H I f l l p g Carbopol) Lượng NaD giải phóng Q(mg) CT 7.4 CT7.1 CT 7.3 CT7.2 (0,5% I(10% acid (3% acid (5% acid Menthol) oleic) oleic) oleic) CT 7.5 (1,2% 1Menthol) 0,5 0,71 2,085 2,213 2,041 1,587 3,756 3,775 1,0 1,00 2,991 3,365 2,746 2,138 4,856 5,123 1,5 2,0 1,22 3,849 4,076 3,154 2,612 5,962 6,238 4,400 4,824 3,672 2,973 6,845 7,123 2,5 1,41 1,58 4,969 5,237 4,078 3,392 7,652 8,041 3,0 1,73 5,232 5,984 4,534 3,785 8,362 9,012 3,5 1,87 5,684 6,206 4,977 4,081 9,032 9,786 4,0 2,00 6,008 6,684 5,382 4,398 10,142 10,573 ,0 0 - 10,000 - 8,000 - ♦ c T ÍTD g e c a rb o p n 1) - ■ C T ( 3% aci d o i e i o I OXI I Ở 6,000 - I 4,000 - I 2,000 - ; 0,000 - § A c T (5 % a c 1d o ie 1c ) X C T ( % aci d o l ei c) * C T 7.4 (0 ,5% 1-M en th o 1) I I I I - • C T 7.5 (1 ,2% 1-M en th o 1) 0,50 ,0 tì/2 1,50 2,00 2,50 Ilình 8: Đồ thị biểu diễn giải phóng NaD khỏi gel Carpopol có thêm acid oleỉc l-menthol Kết thực nghiệm cho thấy MĐ TĐ giải phóng NaD khỏi gel thành phần gel có thêm 3% acid oleic (CT 7.1) tăng lên khoảng 10% so vói công thức acid oleic (CT 7), tăng nồng độ acid oleic lên cao (5 10% CT 7.2 CT 7.3) mức độ giải phóng NaD không tăng thêm mà lại giảm so vói acid oleic Có thể nồng độ acid oleic tăng cao, làm tăng tính sơ nước chế phẩm màng khuếch tán 29 Kết trái với kết luận số tác giả nghiên cứu trước nồng độ acid oleic có tác dụng tốt khoảng từ 5-10%, sử dụng dung môi PG [12] MĐ TĐ giải phóng NaD khỏi gel tăng lên khoảng 1,6 lần gel có thêm 1-menthol với nồng độ 0,5 1,2% Rất 1-menthol tích tụ điện tích bề mặt màng làm thay đổi tính sơ nước màng, làm cho dược chất dễ thấm qua * Với tá dược nhũ tương: - Tiến hành xác định khả giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ mô tả mục 1.3.2 Các kết thí nghiệm trình bày bảng 13 minh hoạ đồ thị hình Bans 13: Mức dộ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ nhũ tương cỏ thèm acid oleic l-menthol Lượng NaD giải phóng Q(mg) Thời gian (giờ) CT CT 9.1 CT 9.2 (TD nhũ tương) (3% add Oleic) (5% acid Oleic) CT 9.3 CT 9.4 CT 9.5 t(h) \m 0,5 0,71 1,221 0,624 0,614 0,512 1,537 1,687 1,0 1,00 1,779 0,896 0,842 0,727 2,041 2,456 1,5 1,22 2,156 1,102 0,971 0,865 2,563 2,965 2,0 1,41 2,558 1,287 1,132 0,987 2,986 3,415 2,5 1,58 2,836 1,456 1,274 1,099 3,324 3,891 3,0 1,73 3,120 1,542 1,403 1,204 3,671 4,285 3,5 1,87 3,470 1,678 1,516 1,297 3,897 4,654 4,0 2,00 3,723 1,804 1,602 1,414 4,274 5,086 30 (10% acid (0,5% I(1,2% Oleic) Menthol) 1-Menthol) 6.000 5.000 4.000 a -ị ị ♦ CT (TD nhũ tương) I ■ CT 9.1 (3% acid Oleic) ị I ACT 9.2 (5 % acid Oleic) ; I X CT 9.3 (10% acid Oleic) 3.000 ì j X CT 9.4 (0,5% 1-Menthol) : • CT 9.5 (1,2 1-Menthol) 2.000 1.000 0.000 0.50 LOO 2.00 1.50 2.50 Hình 9: Đồ thị biểu diễn giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ nhũ tương khỉ có thêm acid oleic l-menthol Nhận xét: Kết thí nghiệm cho thấy cho thêm acid oleic vào thuốc mỡ nhũ tương với nồng độ 3%, 5%, 10% làm giảm MĐ TĐ giải phóna; NaD khỏi chế phẩm khoảng 50% Điều giải thích acid oleic làm thav đối tỷ lệ hai pha dầu nước thành phần công thức, làm thay đổi hệ sô phàn bố, làm giảm tính thấm NaD Việc thêm 1-menthol vào thuốc mỡ nhũ tương mức nồng độ 0,5% 1,2 % có tác động làm tăng khả giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ không nhiều * Với tá dược emugel: - Tiến hành xác định khả giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ mục 1.3.2 Kết thí nghiệm trình bày bảng 14 minh hoạ đồ thị hình 10 31 Bảng 14: Mức độ giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược Emugel có thêm acid oleic l-menthol Thời gian (giờ) Lượng NaD giải phóng Q(mg) CT 12.4 CT 12.3 CT12.2 CT 12.1 (0,5% 1(10% acid (5% acid (3% acid Oleic) Menthol) Oleic) Oleic) CT 12.5 (1,2% 1Menthol) t(giờ) t1/2 CT 12 (TD emugel) 0,5 0,71 1,856 1,396 1,221 1,024 2,104 3,071 1,0 1,00 2,570 1,986 1,705 1,376 2,913 4,395 1,5 2,0 1,22 3,025 2,512 1,998 1,689 3,475 5,403 1,41 3,356 2,903 2,342 1,956 3,967 6,293 2,5 1,58 3,793 3,216 2,596 2,195 4,465 7,056 3,0 1,73 3,986 3,482 2,894 2,486 4,765 3,5 1,87 4,344 3,747 3,102 2,642 5,098 7,923 x,694 4,0 2,00 4,012 3,402 2,896 5,447 9,412 4,606 1().()()() 9.000 00 7.000 0.000 C 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0.000 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 t1 Hình 10: Đồ thị biểu diễn giải phóng NaD khỏi thuốc mỡ chế với tá dược Emugel có thêm acid oleic l-menthol Kết nghiên cứu thu tương tự đối vói thuốc mỡ nhũ tương Bởi thực chất Emugel có cấu trúc kiểu nhũ tương 32 Nhận xét chung: Đối với tất công thức mà khảo sát đây, lượng NaD giải phóng tuyến tính với bậc hai thời gian, với hệ số tương quan r xấp xỉ 1, đường biểu diễn phụ thuộc đường thẳng 2.3 Kết nghiên cứu hấp thu natri diclofenac từ thuốc mỡ khác qua da chuột cống phương pháp thử tác dụng chống viêm cấp Qua nghiên cứu khả giải phóng NaD in vitro từ công thức thuốc mỡ khác trình bày mục 2.2 Chúng tồi nhận thấy công thức gel NaD chế với chất tạo gel Carbopol 934 có khả giải phóng dược chất tốt số công thức nghiên cứu, đồng thời điều kiện thời gian nghièn cứu có hạn nên bước đầu nghiên cứu hấp thu invivo NaD từ công thức gel Carbopol theo mô hình thực nghiệm mô tá mục 1.3.3 Kết nghiên cứu trình bày bảng 15 16 Bẩnz 15: Mức táng thể tích chân chuột trung bình caraẹenin gảy nhóm chuột Ị1 Mức tăng thể tích chân chuột nhóm thử (ÀV%) Thời gian (giờ) Nhóm chứng 68,57 ± 15,02 CT (TD gel CT 7.1 (3% CT 7.4 (0,5% CT 7.5 (1,2% carbopol) acid Oleic) I-Menthol) 1-Menthoi) 36,19 ±9,44 36,43 ± 7,61 32,7 ±3,39 41,11 ±7,24 24 28,6 ±5,36 48 13,32 ±3,45 14,89 ±3,3 13,57 ±7,38 10,79 ±4,93 4,76 + 5,13 3,89 ± 5,62 6,75 ± 3,54 11.16 ±5,85 3,03 ± 6,58 ! Kết cho thấy mức tăng thể tích chân chuột trung bình nhóm chống viêm chế phẩm khác xếp theo thứ tự CT 7.5 < CT 7.4 < CT 7.1 < CT < Tá dược Điều có nghĩa mức độ hấp thu NaD từ CT 7.5 > CT 7.4 > CT 7.1 > CT So sánh thời điểm, khác mức tăng thể tích chân chuột trung bình nhóm thử nhóm chứng có ý nghĩa thống kê, mức p[...]... mg, 75 mg và 100 mg - Viên giải phóng chậm bao tan ở ruột: 75 mg và 100 mg - Thu c tiêm ống 3ml = 75 mg - Cream, gel, emugel có 1% hoạt chất đóng tuýp 20-50 và 100 g - Thu c đạn 50 mg, 100 mg - Thu c nhỏ mắt 0,1% 2 MỘT SỐ YÊU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN s ự GIẢI PHÓNG VÀ HÂP THU CỨA DƯỢC CHẤT DƯỚI DẠNG THU C QUA DA Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thu c hấp thu qua da, sau... nghiên cứu tới khả năng làm tàng tính thấm qua da của các acid béo, đặc biệt là khi nghiên cứu các hệ điều trị qua da Các acid béo làm tăng tính thấm qua da do cải thiện mức độ xuyên thấm qua da và giải phóng dược chất từ thu c Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid béo đối với dược chất Niazy và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid oleic đến sự hấp thu của. .. độ dược chất - Dẫn chất 2.3 Ảnh hưởng của cấu trúc hoá lý và loại tá dược [2], [15] Khi nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tói sự giải phóng và hấp thu của một sô dược chất, Lippold đã có nhận xét: Dược chất được phân tán trong tá dược ở mức độ phân tử (dạng dung dịch) có khả năng hấp thu tốt hơn so với thu c mỡ mà dược chất được phân tán dưới dạng các tiểu phân rắn (kiểu hỗn dịch ) 6 Tsai và Naito qua. .. thức thu c mỡ, cream v.v các chất diện hoạt thường được thêm vào thành phần của thu c nhằm làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm tác nhân nhũ hoá và làm tăng hấp thu dược chất qua da và niêm mạc Các chất diện hoạt khác nhau có tác động khác nhau đến các khả năng trên * Các chất diện hoạt không ion hoá: Sự hấp thu dược chất qua da cũng như tính thấm qua da của dược chất tăns lèn khi sử dụng các chất. .. xin đề cập đến một số yếu tố 2.1 Ảnh hưởng của các yếu tô sinh lý tới sự hấp thu thuốc qua da - Loại da và tình trạng da - Bề dày da (đặc biệt là bề dày của lớp sừng) - Nhiệt độ da và khả năng dãn mạch - Mức độ hydrat hoá của lớp sừng 2.2 Ánh hưỏng của dược chất: Các yếu tô thu c về dược chất có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng và hấp thu dược chất qua da bao gồm: - Độ tan - Hệ sô khuếch tán, pH, mức... khỏi thu c mỡ chế với tá dược PEG (CT 4) cao nhất trong số các tá dược thân nước đã nghiên cứu và cao hơn thu c mỡ chế với tá dược béo khoảng 7 lần (so với CT 3) Do tá dược PEG có khả năng làm tăng độ tan của NaD, do cải thiện được độ tan nên đã làm tăng MĐ và TĐ giải phóng NaD từ thu c mỡ Mặc dù PEG có khả năng giải phóng hoạt chất nhanh nhưng khôns có khả nâng thấm qua da lành nên ít được dùng làm tá. .. kể MĐ Và TĐ giải phóng cũng như MĐ Và TĐ hấp thu qua da của nhiều dược chất ít hấp thu Tức là làm tăng sinh khả dụng của nhiều dược chất có sinh khả dụng hạn chế khi dùng thu c theo đường hấp thu qua da Việc nghiên cứu lựa chọn các chất phụ thích hợp áp dụng cho từng loại dược chất, dùng với tỷ lệ nào là tối ưu cần phải được nghiên cứu một cách kỹ lưỡng, để đảm bảo và nâng cao tác dụng điều trị của các... Naito qua nghiên cứu sự hấp thu của phenylbutazon qua da từ các thu c mỡ chế với các tá dược khác nhau đã đi đến kết luận: Phenylbutazon được điều chế dưới dạng thu c mỡ kiểu dung dịch trong tá dược gel cho nồng độ dược chất trong máu cao hơn so với tá dược thân dầu cũng như các tá dược khác có cấu trúc kiểu hỗn dịch 2.4 Ảnh hưởng của các chất thêm vào công thức thu c mỡ 2.4.1 Ảnh hưởng của chất diện... tá dược hấp thu, thấm sâu, mà chỉ dùng làm tá dược cho thu c mỡ có tác dụng tại chỗ Vì vậy tá dược PEG không có V nghĩa thực tế đối với dạng thu c hấp thu qua da có tác dụng chống viêm giảm đau trong viêm khớp như NaD - Trong số các thu c mỡ chế với tá dược gel, MĐ và TĐ giải phóng của NaD từ gel Carbopol tốt hơn gel HPMC và gel CMC Điều này cho thấy chất tạo gel có ảnh hưởng nhất định đến khả năng giải. .. tác dụng làm tăng tính thấm qua da cũng tăng theo Golden và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của vị trí và cấu hình của dây nối đôi trong phân tử acid béo tới khả năng làm tăng tính thấm qua da và đi tới kết luận đồng phân cis có tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid salicylic và naloxon tốt hơn đồng phân trans Tóm lại: Việc sử dụng các dung môi trơ, các chất diện hoạt, các chất làm tăng hấp thu ... hưởng đến giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thu c hấp thu qua da, sau xin đề cập đến số yếu tố 2.1 Ảnh hưởng yếu tô sinh lý tới hấp thu thuốc qua da - Loại da tình trạng da - Bề dày da (đặc... tác thu c 1.9 Tác dụnq ngoại ý 1.10 Một số dạnq thu c chứa natri diclofenac Một số yếu tô ảnh hưởng đến giải phóng hấpthu dược chát dạng thu c qua da (ì 2.1 Ảnh hưởng yếu tố sinh lý tới hấp thu. .. hoạt, chất làm tăng hấp thu cải thiện đáng kể MĐ Và TĐ giải phóng MĐ Và TĐ hấp thu qua da nhiều dược chất hấp thu Tức làm tăng sinh khả dụng nhiều dược chất có sinh khả dụng hạn chế dùng thu c theo