BỘ Y TẼ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI POOR NGHIỀN CỨU ĨổN G HỢP CẢC AZOMETIN % DẪM XUẨT CỦA 5-IODO VANILIN & Sơ BỘ SIMM HỌC * THĂM DÒ ĨẢ C DỤNG * % (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI n ọ c KIỈOÁ 1995 - 2000) Ngưởi thực : sv N(ỈUYỄN TIIỊ I RIN1I LAN Người hướng (lần: (ỈS.TS I RAN MẠNIIBÌN1I rs (ỈIAN(Ỉ tiiị s o n Nơi thực : Bộ 111ÔI1 Iloá hữu Thời gian thực hiện: i/3/2000-23/5/2(K)0 HÀ NỘI - 5/ 2000 ỳz c a n ts c,í R-CH=NH-R' + Với acid picric bão hoà Irong elanol tuyệt dổi cho muối picrat 2.2.3.2 Phẩn úng cộng: - Do có liên kết đôi (-O N -) nôn a/ometin có (hể cho phản ứng cộng Đặc biọi với base ổn định Iihấl (clAn xuất aklehytl tlnyni aiiìin thơm) (hì cổ khả phản ứng cao ữ) Cộng hợp hydro - Phản ứng tliực btVi lác nliAn hydro hoá: + Natri/alcol isoamylic: phá trùng hiệp dimer imin N-aryl hoá lạo itnin monomer monomer cộng hydro lạo amin bậc liĩítng ứng + Natri/alcol elhylic: không phá trùng hiệp mà cộng hydro (lổ tạo dẫn xuất no tương ứng hợp cliất + Có thể sử dụng hỗn hống Zn[Na|/CH ,CO()H làm lác nliAn hydro lioá - Phản ứng cộng hựp hydro liến hành pha lỏng plia khí Cho dòng hydro vào chấl lỏng 17()°c chứa Niken phân tán cho hoi imin H2 Ni xúc lác phủn tán lại nhiộl (.10) 220°c Tuy nliiên hiệu suấl phản ứng khổng cao phân huỷ tnộl phần sản phẩm - Phản ứng có (hể thực cách khử hoá điện phAn Irong hỗn hợp H2S CH3COOH có 78% H2S()4 Sư đổ phản ứng: R-CĨI=NH R-CH=N-R' + I I - > R - C I Ỉ 2-NH2 (amin bậc í) + H2 -» R-CHr NII-R’ (amin bậc 2) b) Cộng hợp halogen Có quan điểm cho rằng: + Phản ứng cộng hợp halogen vào azometin cho sản phẩm nlur muối amoni có Nitư hoá trị 5: R-CH=N-R' + c:i2 R-CH=N-R’ / \ Cl Cl + sản pliẩm cộng hợp halogen vào azomelin làm bão hoà dAy nối đổi: R-CH=N-R' + Cl2 -> R-CHCI-NC1-R' c) Cộng hợp với acid sulfurơ sulfit kiềm - Người ta tiến hành hoà tan I p(g C6IIÌNIĨ2 inộl dung dịch nước bão lioà khí S nhiệt độ thường thêm plg QH^CHO cácli 11I1Ỏ giọt phản ứng xảy ra: QH, — CH=N— Q H, + H2SO, C6H,-CH— N-QH5 I H I S(),H d) Cộng hợp với hợp chất mơgiê Theo Busch cộng sự, liựp cliấl magiê có (hể lliam gia phản ứng cộng với azometin dÃn chất aldcliyd vứi atnin Ihơm Ar-CH=N-Ar + RMgX -» Ar-CH— N-Ar -> Ar-CH— NH-Ar + MgXOH R MgX R e) Cộng hợp với acid cyanhydric Người ta cho dung dịch KCN đẠm dặc nước cho giọl H2SQ4 bốc kliói để tạo HCN, cho phản ứng vứi azometin sản phẩm thu dược amino nitril R— CH=N— R' + HCN -> R— CH-NH— R' I CN g) Cộng hợp với celon Các ceton có hydro linh động vị trí a , cộng hợp dưực với azometin tạo thành hợp chất P-aminoceton Phản ứng llnrờng cần xúc (ác acid R— C H =N — R' + H 3C - C - Q H ■ -> II o R— C H -N H — R ' I CH2-CO-Q H, 2.2.3.3 Phản úng cắt mạch a) Phản ứng thuỷ phân azometin N-thế Các azometin N-alkyl bị Ihuỷ phân dung dịch NaOII 30%, base azometin N-aryl bền vững (rong mỏi trường kiềm, dỗ dàng bị lluiỷ phân với có mặt aciđ vô nhiệt độ thấp lạo thành aldehyd amin lương ứng R-CH=N-R' + H2() H+ » R-CHO + H2N-R' b) Sựcắí mạch bâi I1gCl2 Các azometin N-alkyl ỉà dẫn chất benzaltleliyd tác dụng với dung dịch HgCI2 ether tuyệt đối cho phức hợp có công thức: Q H 5-CH=N-R.3I IgCI2 Với ether ẩm, chất bị lliuỷ phân tạo akieliytl benzoic cloromercurat amin 2C6Hr CH=N-R.3HgCI2 + 2H2() -> 2Q,H,-CHO + HgCI2 + 2R-NH2.HgCI2 Các base azomelin N-aryl không cho phản ứng cỏ khả tạo phức với thuỷ ngân Q H r CH=N-QH5 + Hg(CII,C()())2 ~> Cl5HM(')2NHg + H2() c) Sự phân hu ỷ cỏ xúc tác Dùng Niken 400 - 440°c phân lui ỷ azometin thành amin nitril (-C==N) 2.2.3.4 Các phẩn ứng khác, a) Pliản ứng ngưng lụ: PHẦN IV : K ẾT LUẬN VÀ Ĩ)Ể XUÂT Qua kết thực nghiêm dã trình bày, rút số kết luận sau: Từ Vanilin chúng lồi tổng hợp 5-Iodo vanilin (5-Iodo-4-hydroxy-3methoxy benzaldehyd) làm chất trung gian tổng hợp azometin Từ 5-Iodo vanilin chííng tối tổng hợp hợp chất azometin chất chưa thấy đề cập tài liệu tham khảo dược Tất chất xác định độ tinh khiết sắc ký lớp mỏng, đo nhiệt độ nóng chảy, xác định cấu trúc hoá học phân tích phổ tử ngoại (6 chất), hồng ngoại (3 chất) Kết thu cho thấy chất tổng hợp có cấu trúc công thức dự kiến tổng hợp Chúng tiến hành thử sơ tác dụng sinh học chất tổng hợp 10 chủng vi khuẩn chủng vi nấm kiểm định Kết cho thấy : - Nhìn chung, 5-Iodo vanilin cho tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn lốt azometin tổng hợp - 5-Iodo vanỉlin azometin cổ lác dụng tốt (rên số chủng Gram (+) như: Bacillus pumilỉs, vSarcina lutea trôn chủng Gram (-) Shigella riexneri; nấm Candida albicans - Trên chùng lại, axometin có tác dụng yếu hoãc khổng rõ ràng - Azometin 5-Iodo vanilin p-aminophenol cỏ tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn tốt azometin khác Trong trình thực klioá luận tốt nghiệp, Ihu dược nhiều kiến thức, kinh nghiệm plnrơng pháp lổng hựp hoá học, phương pháp xác định cấu trúc hoá học hợp chất hữu hước đầu làm quen vứi nghiên cứu khoa học Chúng hy vọng, azometin dẫn chất 5-Iodo vanilin đưực nghiên cứu mức độ chuyên sâu để ứng đụng vào lâm sàng 30 TÀI LIỆU THAM KHẲO Bộ Y tế Dược điển Việt nam ỉỉ, lập Nhà xuất Y học 1994 (Trang 25, 426-431, 503-509) Bộ m ôn H oá hữu Hoá liọc hữu cơ, tập Trường Đại học Dược Hà nội 1990 (Trang 43-45) Bộ m ôn H oá dược, ỉỉoá dược, lập Trường Dại học Dược Hà nội 1998 (Trang 286, 312, 332, 333) Giang Thị Sơn Nghiên cứu tổng hợp dẩn chất thuộc dãy ß-aminocelon sơ thăm dò tác dụng sinh học chúng Luận án Phó liến sĩ Khoa học Y Dược Hà nội 1988 Nguyễn M inh Khởi -Giang Thị Sơn, T rần M ạnh Bình, Ngô Mai Anh, Chu Thị Lộc Nghiên cứu tổng hợp ß-aminocelon dẫn xuất 2-nitrobenzyliden arylamin sơ thăm dồ tác dụng dược lý Tạp chí "Dưực học" 1995 Số (Trang 8) Phan Tống Sơn, Lê Đăng Doanh Thực hành ỉỉoá học hữu cơ, tập Nhà xuất Khoa Học kỹ thuật 1977 (Trang -í 5) Phan Tống Sơn, T rần Quốc Sơn, Đặng Như Tại Cơ sà Hoá hữu cơ, lập Nhà xuất Khoa học kỹ thuật 1980 (Trang 109) Võ Thị T ri Túc Lý thuyết điện lử hoá học hữu cơ, lập Nhà xuất Đại học Trung học chuyên nghiệp Hà nội 1974 (Trang 167-201) Ed.E.H Rodd Chemistry o f Carbon compounds 1960 Vol IĨI (p 310) 10.H E rdtm ann Client, II Zbl 1935 (p 3648) 11 John D R obert and M arjorie C.Caserio Basic principles o f organic chemistry California Institute Technolgy 1964 12 L ab o rato ry of the Swiss Pharm aceutical Society Index Nominum Zurich1984 (p 72, 456, 459, 654, ).! 13 M orrison and Boyd Organic chemistry New York University 1987 14 T akahashi s N l.Shigaki Japanese patent C.A 1958 Vol 52 1206a 15.77«? MERCK Index - USA 1996 Twelfth edition, (p 66, 244, 910, 926) 31 % 16 G rignard Victor Traité de chimie organique - Tome XIII 1948 (p 155-255) 17 M athieu J., Panico R obert Mécanismes réactionnels en chimie organique P.,Hermann 1972 (p 299-303) T f C c u a iC o d ^ y a ,rr)e M > c m b o < *x u /u l % » 32 - /U ock b cx - 1375 PHỤ LỤC • M ột sô hợp chất Azometin dùng làm thuốc • M ột số thuốc có chứa Iod • H ình ảnh phổ hấp thụ hồng ngoại IR azom etin (chất III, IV, VI) • H ình ảnh phổ hấp thụ tử ngoại ƯV 5-Iodo vanilin hợp chất azom etin tổng hợp MỘT s ố HỢP CHẤT AZOMETIN ĐƯỢC DỪNG LÀM THUỐC Stt T ên th u ố c C Ihức hoá họ c Ampecloral 0\ / \ c CIs^ Ambuside C ôiig d ụ n g í)iều trị chứng hiếng ăn n 2- c n - a i , N=CII-CCI, v /N = C H -^ C -C H , Thuốc lợi tiểu TOI ẻH H2Nỹ \ ^ C \ ' NH ~c h 2- c h = c h 0 0 Terizidone - r N = C f n O ) - C H = N ° ' NH Thuốc kháng lao n0 í k NH °0 ề COOH ỏ Mecillinam \ *IIT* H™ ’ Kháng sinh íliệt khuẩn nhóm Penicillin COOH Metampicilline © L í - " II ^CH , C:h Kháng sinh diệt khuẩn nhóm Penicillin - phổ rộng MỘT s ố THUỐC CÓ CHÚA ỈOD Stt T ên th u ố c C ông thức h o học OH Iodoquin C ông d ụ n g Đ iều trị A m íp ụ p Idoxuridin , ' ”~ " 'y no T ổ r Đ iều trí đau m ắl d o HSV Y OH Iodochlorhydroxyquin (clioquinol) Điều trị bệnh da vi khuẩn, nấm, dị ứng tiếp xúc CI I Acid Iopanoic I— a ^ ) V - C H 2—(j*H-COOH )— ( c 2h5 h 2n X - q u a n g lúi m ật, ố n g d ẫn m ât Diiođoiỵrosín OH— o Q ỉ / \ — CH2 - c h -COOH nh2 Đ iều trị B asedow •!!P ¿ •:ñ,.i Peak lỉihlc III 1Ippcr : 100.0 No cm*1 VI20.0 10.15.0 1575 1499.0 M 22.0 1351.0 1,wer :; 20.0 No %T ,VI,/| K 52.1 64.0 49.1 10 39.0 11 12 41.1 1)C|)||| : cm-' 1.mo 5.0 %T '16,9 12820 1255.0 1232.0 1195.0 10340 50.8 52.8 53.7 64.‘1 - I L I _ _1 _ I _L »!!£• !•' I I-;» No 11 M 15 16 I a ir ' W i.o K2-I.0 679.0 577.0 ! I I #,V.T M ()!.(> 72 J 71.7 I ■ ’Si!1 in S: L - L w ’^ c L' u -i) f., l: c:¡’' •i!:.'1 Peak table IV Upper: 100.0 cm“1 No 3194.0 n ir>64.() ir» J 1.0 1561.0 1489.0 r, 1‘157.0 I ¿»wer: 0.0 Depth: 6.0 No cm '1 %T %T M 16.0 51.8 43.1 65.0 51.1 1353.0 56.7 1283.0 21.9 10 1242.0 41.5 40.9 1164.0 30.4 11 27.1 1036.0 |.8 57.9 ■ s5' lĩ' @ s Ỗ ' • 'öS 5? in '51 1.1359c 1.9844c 2.10218 ABS ABS ABS NM NM NM Lan Al/EtOH Gain Basel ine 0.0001 A BS 297.778 235 556 227.778 20 Apr 2000 100 OFF SBW Page, 450.00 MM DISPLAY DATA 3.0000' 0000 0000 - x 200.00 n 300.00 400.00 ABS _ : 0.0000 -> 3.0000 3.0BBB MM : 200.00 -> Basel ine Erase Uiew Re-scale Zoom Label More Use the graphics cursor, track, slope ABS ABS ABS 1.10283 1.46947 1.56475 NM NM NM 450.00 327.778 236.667 228.889 c h 3o 0.0029 Lan Al/Mau2/EtOH Gain 100 20 Apr 2000 SBU 2.0 450.00 ABS 0.0000 -> 2.5000 NM 200.00 -> 450.00 Basel ine Erase U ieu Re-scale 2oomLabelMore Use the graphics cursor, track, slope ABS ABS 7 Q 44397 - 0 0 ABS _ NM NM 332 222 233 333 Lan Al/Mau3/EtOH Gain 84 Baseline OFF CH = N SBW Page 20 Apr 2080 2.0 _ \ Br / 550.00 MM DISPLAY DATA 2.0800 0000\ V 0000-, 200.00 300.00 400.00 500.00 ABS ABS _ : 8.0000 -> 2.5008 MM : 200.88 288.88 -> 558.88 Baseline Erase Uieu Re-scale 2oomLabelMore Use the graphics cursor, track, slope ABS ABS 812C5 717 C NM NM 305 556 232 222 ch 3o 0.0003 ABS sbu lVPr 2000 450.00 _ Basel ine OFF Page ftBS _ : 0.0000 -> 2.5000 ^ M M : 208.88 -> 458.00 Baseline Erase Uieu Re-scale 2oomLabelMore Use the graphics cursor, track, s l o p e _ _ MM ABS ABS ABS - 79171 0.93570 1.00128 0.0001 ABS _ NM NM NM 331.111 23 8 231.111 Lan Al/'Mau5/EtOH Gain 100 Basel ine _ OFF c h 3o 20 Apr 2000 SBU Page 2.0 450.00 m DISPLAV DATA ABS 0.0000 -> 1.5000 Baseline Erase Uieu Re-scale Zoom Use the graphics cursor, track, slope ABS ABS ABS ABS 0 0 05621 84902 86146 95804 NM NM NM NM 448 345 237 228 NM ~5f.r3-?»T3~ Label 200.00 -> More 450.00 889 556 778 889 c h 3o 0 0 ABS Lan Al/Mau6/EtOH Gain 92 Baseline OFF 20 Apr 2000 SBU Page 2.0 500.00 MM NM 200.00 -> 0.0000 -> 1.5000 ABS Basel ine Erase U ieu Re-scale Zoom STTBW Label More Use the graphics cursor, track, slope 500.00 [...]... hăm dò tác dụng sinh học 3.3.2.1 Tác dụng kháng khuẩn - Các azometin tổng hợp được cổ lác dụng ức chế tốt lên 2 chủng vi kluiẩn Gram (+) Bacillus piimilis, vSarcina lutea và 1 chủng Gram (-) Shỉgella nexneri Với một số chùng vi khuẩn khác, các chất tổng hợp đưực có tác dụng không mạnh hoặc không rõ ràng - So với 5- Iodo vanilin và các azometin khác, azometin của 5- Iodo vanilin và paminophenol có tác. .. tôi hy vọng các chất tổng hợp được cũng cỏ thể có tác dụng sinh học Dựa trên mục đích này, chúng tôi tiến hành thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấrti của 6 chất tổng hợp được; dưới sự giúp đỡ của Tổ bộ môn Vi nấm Kháng sinh Trường Đại học Dưực Hà nội Qua đổ, chúng tôi cũng muốn tìm hiểu mối liên quan giữa cấu Irúc hoá học và tác dụng sinh học của các chất tổng hợp được Phương pháp thử được áp dụng theo... tổng hợp được đều có tác dụng khá tốt trên cả vi khuẩn Gram (+), vi khuẩn Gram (-), và nấm Canđida albicans + Đặc biệt, chất VI (azometin của 5- Iođo vanilin và p-aminophenol) có (ác dụng ức chế tốt hơn hẳn (9/11 chủng V! sinh vật kiểm định) so với nguyên liệu ban đầu 5Iodo vanilin và 4 dẫn chất azometin đưực tổng hợp * Ảnh chụp thử tác dụng kháng khuẩn, khảng nấm: 27 3.3 BÀN LUẬN 3.3.1 Tổng hợp hoá học. .. bảng 5 26 ... # Tổng hợp 5- Iodo- 4-hydroxy-3-methoxy benza! anilin # Tổng hợp 5- Iodo- 4-hydroxy-3-melhoxy benza1 p-hromo anilin # Tổng hợp 5- Iodo- 4-hydroxy-3-methoxy benzal o-melhyl anilin # Tổng hợp 5- Iodo- 4-hyđroxy-3-melhoxy... 43- 45) Bộ m ôn H oá dược, ỉỉoá dược, lập Trường Dại học Dược Hà nội 1998 (Trang 286, 312, 332, 333) Giang Thị Sơn Nghiên cứu tổng hợp dẩn chất thuộc dãy ß-aminocelon sơ thăm dò tác dụng sinh học. .. khác, chất tổng hợp đưực có tác dụng không mạnh không rõ ràng - So với 5- Iodo vanilin azometin khác, azometin 5- Iodo vanilin paminophenol có tác đụng kháng khuẩn (ốt lum hẳn, nổ có (ác dụng với