ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN VĂN THÙY NGHIÊN CỨU VÀ MƠ PHỎNG BÀI TỐN VỀ TĨNH ĐIỆN CỦA PHÂN TỬ ADN TRONG DUNG DỊCH MUỐI ION 2+ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN VĂN THÙY NGHIÊN CỨU VÀ MÔ PHỎNG BÀI TOÁN VỀ TĨNH ĐIỆN CỦA PHÂN TỬ ADN TRONG DUNG DỊCH MUỐI ION 2+ Chuyên ngành: Vật lí lí thuyết vật lí tốn Mã số: 60 44 01 03 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN THẾ TOÀN Hà Nội – 2015 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn “Nghiên cứu mơ tốn tĩnh điện phân tử ADN dung dịch muối ion 2+ ”, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Thế Toàn – Giảng viên Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, ngƣời tận tình hƣớng dẫn, trang bị kiến thức động viên suốt trình em thực luận văn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thày cô giáo môn Vật lý lý thuyết – Khoa Vật lý – Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên trang bị kiến thức chuyên môn cần thiết tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành luận văn Xin chân thành cảm ơn quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện ban chủ nhiệm khoa Vật Lí, phịng Sau Đại học trƣờng Đại Học Khoa Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội Đặc biệt em xin chân thành cảm ơn quỹ Nafosted đề tài số 103.02-2012.75 tài trợ kinh phí để giúp em hoàn thành nghiên cứu Cuối em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, quan bạn bè sát cánh, giúp đỡ động viên suốt trình em học tập hoàn thành luận văn Hà Nội, tháng năm 2015 Học viên thực Nguyễn Văn Thùy MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1- MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA PHÂN TỬ ADN, VIRUS VÀ BÀI TỐN PHĨNG ADN RA KHỎI VIRUS 1.1 Tổng quan ADN 1.1.1 Cấu trúc hóa học phân tử ADN 1.1.2 Cấu trúc không gian phân tử ADN 1.2.Tổng quan virus 1.2.1.Cấu trúc virus 1.2.2.Chu kì sống virus 11 1.3 Bài tốn phóng ADN khỏi virus 12 CHƢƠNG 2-CÁC LÝ THUYẾT TĨNH ĐIỆN CHO DUNG DỊCH 18 2.1 Phƣơng trình trƣờng trung bình Poisson-Boltzmann lý thuyết tĩnh điện Debye-Huckel 18 2.1.1 Phƣơng trình Poisson-Boltzmann 18 2.1.3 Tuyến tính hóa phƣơng trình Poison – Boltzmann (PB) – Phƣơng trình Debye – Huckel (DH).………………………………………………………………………………………… 20 2.1.4 Áp dụng phƣơng trình Debyle-Huckel để tính quanh hình trụ tích điện 23 2.2 Lý thuyết tĩnh điện tƣơng quan mạnh đảo dấu điện tích phản ion đa hóa trị 24 CHƢƠNG 3-PHƢƠNG PHÁP MƠ PHỎNG MONTE CARLO 29 3.1 Phƣơng pháp mơ Monte Carlo thuật tốn Metropolis 29 3.1.1 Phƣơng pháp mô Monte Carlo 29 3.1.2 Điều kiện cân chi tiết 32 3.1.3 Thuật toán Metropolis 33 3.2 Lý thuyết mô Monte Carlo hệ vĩ tắc 35 3.3 Cách tính áp suất lƣợng tự phƣơng pháp tập hợp thống kê mở rộng 38 CHƢƠNG 4- KẾT QUẢ TÍNH TỐN LÝ THUYẾT VÀ MƠ PHỎNG HỆ ADN 40 4.1 Lý thuyết đảo dấu điện tích áp dụng cho tốn phóng ADN khỏi virus 41 4.1.1 Lý thuyết tính tốn số lƣợng ADN phóng khỏi virus 41 4.1.2.Kết việc khớp lý thuyết với số liệu thực nghiệm việc phóng ADN khỏi virus …… 44 4.2 Mô hệ ADN 46 4.2.1 Mơ hình hệ ADN 46 4.2.2 Kết mô 50 4.2.2.1.Sự đảo dấu điện tích ADN phản ion đa hóa trị 50 4.2.2.2 Tƣơng tác hiệu dụng ADN ADN có mặt phản ion dung dịch lƣợng tự q trình gói ADN vào virus 52 KẾT LUẬN 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 PHỤ LỤC 63 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc loại base phân tử ADN Hình 1.2 Cấu trúc hóa học phân tử ADN Hình 1.3 Cấu trúc xoắn kép ADN Hình 1.4 Một số cấu trúc dạng xoắn ADN Hình 1.5 Cấu trúc virus Hình 1.6 Đối xứng icosahedron vỏ virus CCMV Hình 1.7 Cấu trúc đối xứng virus Hình 1.8 Chu kì sống điển hình virus Hình 1.9 Phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc nồng độ P.E.G Hình 1.10 Đồ thị biểu diễn phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc áp suất thẩm thấu (tỉ lệ với nồng độ P.E.G) Hình 1.11 Đồ thị biểu diễn phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc nồng độ muối Na+ áp suất thẩm thấu 3.5 atm Hình 1.12 Đồ thị biểu diễn phần trăm số lƣợng ADN phóng khỏi virus phụ thuộc nồng độ muối ion đa trị Hình 3.1 Giản đồ phƣơng pháp mơ Monte Carlo Hình 4.1 Mơ hình phân tử ADN bên vỏ virus Hình 4.2 Mơ hình cấu trúc mạng ADN Hình 4.3 Đồ thị biểu diễn áp suất thẩm thấu phụ thuộc khoảng cách ADN với nồng độ muối 2+ khác Hình 4.4 Đồ thị biểu diễn áp suất thẩm thấu phụ thuộc khoảng cách ADN với nồng độ muối ion 2+ khác Hình 4.5 Đồ thị biểu diễn lƣợng đóng gói ADN phụ thuộc nồng độ muối ion 2+ Bảng Thế hóa hệ muối 2+ 1+ BẢNG DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT STT Viết tắt Cụm từ viết tắt ADN Axit deoxyribonucleic ARN Axit ribonucleic CCMV Cowpea Chlorotic Mottle Virus DH Debye-Huckel DMC Dynamic Monte Carlo DSMC Direct simulation Monte Carlo IF Impact factor KMC Kinietec Monte Carlo MC Monte Carlo 10 PB Poisson-Boltzmann 11 P.E.G Poly ethylene glycol 12 QMC Quantum Monte Carlo MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài ADN đƣợc biết đến phân tử axit nucleic mang thơng tin di truyền mã hóa cho hoạt động sinh trƣởng phát triển dạng sống bao gồm virus Trong thể sống ADN đƣợc tìm thấy nhân tế bào tế bào chất Tại đó, ADN tham gia vào trình tổng hợp, điều tiết số lƣợng protein, sinh trƣởng phát triển hoạt động di truyền qua hệ Chính vậy, ADN (axit deoxyribonucleic ) đóng vai trị quan trọng hoạt động thể sống lĩnh vực quan trọng nghiên cứu ADN di truyền học y học Với việc khám phá đặc tính ADN giúp có khả phát gene hỏng giúp chuẩn đoán, điều trị bệnh sớm tìm đƣợc phƣơng pháp điều trị hiệu cách thay sửa chữa gene hỏng Lĩnh vực trị liệu gene phát triển với tốc độ nhanh chóng địi hỏi nghiên cứu khoa học từ nhiều khía cạnh: sinh học, vật lý, hóa học tốn tin học Một phƣơng pháp đƣợc quan tâm việc đƣa gene vào tế bào cách sử dụng virus chứa ADN Trong phƣơng pháp ngƣời ta đƣa phân tử ADN chứa gene vào vỏ virus sử dụng chế thâm nhập virus để đƣa gene vào tế bào cần thay đổi gene Trong mơi trƣờng nƣớc, ADN phân tử tích điện âm mạnh Do tƣơng tác tĩnh điện đóng vai trò quan trọng cấu trúc, chức ADN Tƣơng tác tĩnh điện yếu tố ảnh hƣởng đến q trình phóng ADN khỏi virus xâm nhập vào tế bào Cụ thể thay đổi nồng độ muối ion đa trị có mơi trƣờng dung dịch, có nồng độ phản ion 2+ tối ƣu hạn chế tối đa việc phóng ADN khỏi virus Các nồng độ phản ion 2+ cao thấp nồng độ tối ƣu phân tử ADN muốn đƣợc giải phóng khỏi virus nhiều Thực tế phản ion 2+ có ảnh hƣởng mạnh nhƣ tới q trình phóng ADN khơng tầm thƣờng Thực nghiệm cho thấy ion 2+ ngƣng tụ ngƣng tụ phần ADN Nhƣng ADN đóng gói vỏ virus ion 2+ có ảnh hƣởng mạnh Chính mơi trƣờng cá biệt ADN virus ADN đƣợc đƣa sẵn vào protein động nên muối ion 2+ phát huy tối đa ảnh hƣởng chúng Với mong muốn nghiên cứu ảnh hƣởng số hiệu ứng tĩnh điện lên phân tử ADN đƣa kết ảnh hƣởng muối ion 2+ lên q trình phóng ADN khỏi virus phục vụ cho nghiên cứu y học di truyền học lý tác giả chọn đề tài “ Nghiên cứu mơ tốn tĩnh điện phân tử ADN dung dịch muối ion 2+ ” Phƣơng pháp nghiên cứu Trong tốn phóng ADN khỏi virus, chúng tơi tập trung xem xét ảnh hƣởng muối 2+ lên tƣơng tác hiệu dụng giữa phân tử ADN Chúng sử dụng phƣơng pháp khác để nghiên cứu tƣơng tác hiệu dụng Đó là: Phƣơng pháp giải tích dùng lý thuyết tĩnh điện tƣơng quan mạnh Phƣơng pháp mô Monte Carlo cho hệ vĩ tắc Bố cục luận văn Ngồi phần mục lục mở đầu, nội dung luận văn gồm: Chương 1.Một số tính chất vật lý phân tử ADN, Virus tốn phóng ADN khỏi virus Nội dung chƣơng luận văn trình bày trình bày cấu trúc hóa học ADN, cấu trúc virus giới thiệu tốn phóng ADN khỏi virus Chương Các lý thuyết tĩnh điện cho dung dịch Trong chƣơng 2, giới thiệu lý thuyết tĩnh điện dung dịch PE, thiết lập phƣơng trình trƣờng trung bình tự hợp (phƣơng trình Poisson – Boltzmann) giải phƣơng trình Debye – Huckel cho trƣờng hợp dây ADN đƣợc single-, double-, ADN triple-strADNed DNA”, Biochemistry 38, 38213380 45 Shklokii, B.I., (1999), “Screening of a macroion by multivalent ion: correlation-induced inversion of charge”, Phys Rev E 60, 5802 46 Skinner, B., Shklovskii, B.I (2009), “Non-monotonic swelling of a macroion due to correlation-induced charge inversion”, Physica A 388, 47 Skolnick J., Fixman M (1977), Macromolecules, 10, 944 48 Smith, D.E., (2011), “Single-molecule studies of virial DNA packaging”, Cur Opin In Virol 1, 134 49 Smith, D.E., Trans, S.J.,Smith, S.B.,Grimes, S., ADNerson, D.L., Bustamante, C., (2001), “The bacteriophage straight phi29 portal motor can package DNA against a large internal force” , Nature 413, 718 50 Valleau, J.P., Colhen, L.K., (1980), “Primitive model electrolytes I GrADN canonical Monte-Carlo computation”, J Chem Phys 72, 5935 51 Valleau, J P., Whittington, S G., (1977), “A Guide to Monte Carlo for Statistical Mechanics Highways,” in Modern Theoretical Chemistry, Vol 5A: Statitical Mechanics: Techniques, edited by Berne, B., 137 52 Winterhalter, M., Helfrich, W., (1988), “Effect of surface charge on the curvature elasticity of membranes”, J Phys Chem 92, 6865 62 PHỤ LỤC Trong mô thực code tính tốn dài phức tạp Phần phụ lục chúng tơi giới thiệu thuật tốn mơ Monte Carlo vĩ tắc thuật tốn mơ tập hợp thống kê mở rộng Thuật tốn mơ Monte Carlo vĩ tắc /* ******************************************** Grand Canonical Monte Carlo specific routines starts from here The implementation follows JCP 72 (1980) 5935 ***********************************************/ static void accept_exc(void); static double energy_change_exc(void); #define n_exc_move_max 12 static const int exc_move[n_exc_move_max][4] = { { 1, IS_ZION, -ZION_Q/COION_Q, IS_COION}, {-1, IS_ZION, ZION_Q/COION_Q, IS_COION}, { 1, IS_ION, 1, IS_COION}, {-1, IS_ION, -1, IS_COION}, { 1, IS_ZION, ZION_Q/COION_Q, IS_ION}, {-1, IS_ZION, -ZION_Q/COION_Q, IS_ION}, { 1, IS_ZION, 1, IS_DCOION}, {-1, IS_ZION, -1, IS_DCOION}, { 1, IS_DCOION, 2, IS_ION}, {-1, IS_DCOION, -2, IS_ION}, { 1, IS_DCOION, -2, IS_COION}, {-1, IS_DCOION, 2, IS_COION} }; #define maxNposNneg static static static static static static int exc_move_actual[n_exc_move_max]; double exc_Bfactor [nVolMax][n_exc_move_max]; char mask[NIONTYPE*NMAX]; int ionIdx[1+ZION_Q]; int exc_move_select, n_exc_move; int n_pos, t_pos, n_neg, t_neg; void init_Bfactor (void) { int k; for (k=0; k 0) && (BMgSO4 > 0) && (BNaCl < 0) ) { n_exc_move = 6; exc_move_actual[0] = 0; exc_move_actual[1] = 1; exc_move_actual[2] = 6; exc_move_actual[3] = 7; exc_move_actual[4] = 10; exc_move_actual[5] = 11; N_ion_collect[IS_ION] = 0; } if ( (BNaCl > 0) && (BMgSO4 > 0) && (BMgCl2 < 0) ) { printf ("This 2-salt case is not yet implemented \n"); exit(1); } 64 } inline static double fugacity_factor() { double res; res = exc_Bfactor[currentV][exc_move_select]; if ( n_pos == 1) res /= N_ion[t_pos]+1; else res *= N_ion[t_pos]; switch ( n_neg ) { case 1: res /= N_ion[t_neg]+1; break; case -1: res *= N_ion[t_neg]; break; case 2: res /= (N_ion[t_neg]+1) * (N_ion[t_neg]+2); break; case -2: res *= N_ion[t_neg] * (N_ion[t_neg]-1); break; } return res; } static inline void reset_mask_exc() { int i; if ( n_pos == -1) (mask+coords_start[t_pos])[ionIdx[0]] = 0; if ( n_neg < ) { (mask+coords_start[t_neg])[ionIdx[1]] = 0; if ( n_neg == -2) { (mask+coords_start[t_neg])[ionIdx[2]] = 0; } } } #define RANDOM_INSERTION static int randompos (double *pos, int type) { pos[2] = (arand()-0.5)*boxLz; #if ( (Ndna == 0) || (RANDOM_INSERTION) ) pos[0] = (arand()-0.5)*boxLx(currentV); pos[1] = (arand()-0.5)*boxLy(currentV); return Vdna2 ( pos[0], pos[1], type, currentV ); #else int thisDna = arandN (Ndna); if (debugLevel >= 8) printf("Choose random position around DNA %d\n", thisDna); double rand_angle, r; double sqr_ring_min = amin2, \ sqr_ring_max = sqr(ddV[currentV])/3 - sqr_ring_min, \ sqr_r_WS_fact = sqr(ddV[currentV])/4; while (1) { rand_angle = arand() * (M_PI*2); double t = FMOD(rand_angle+M_PI/6, M_PI/3) - M_PI/6; double sqr_r_WS = sqr_r_WS_fact/sqr(COS(t)); r = arand()*sqr_ring_max + sqr_ring_min; 65 if (r =8) printf ("Ion %d ( of total %d) removed\n", ionIdx[0], N_ion[t_pos] ); } if (n_neg > 0) { for (i = 1; i 0?array_lBQij[t_pos][type]:array_lBQij[t_pos][type]; doErfc ++; } int k; for (k=1; k 0) && (r2 < array_Rij2[t_neg][type]) ) { overlapped = 1; #pragma omp flush(overlapped) break; } #endif if (r2 < rcut) { rijsqr_t[doErfc] = r2; lij_t[doErfc] = n_neg>0?array_lBQij[t_neg][type]:array_lBQij[t_neg][type]; doErfc ++; } } } // end for loop over existing particles #pragma omp single nowait { #pragma omp flush(overlapped) if(!overlapped) { for (i=1; i0? array_lBQij[t_neg][t_neg]:array_lBQij[t_neg][t_neg]; doErfc ++; } } if ( n_pos*n_neg > 0) { double r2 = rijSqr(coordsTrial+i*NDIM, coordsTrial, currentV); #if ionShortRangePotential == isHS if ( (n_pos>0)&&(r2 < array_Rij2[t_pos][t_neg]) ) { overlapped = 1; #pragma omp flush (overlapped) break; 68 } #endif if (r2 < rcut) { rijsqr_t[doErfc] = r2; lij_t[doErfc] = n_pos>0?array_lBQij[t_neg][t_pos]:array_lBQij[t_neg][t_pos]; doErfc ++; } } } // end for Nneg } } // end pragma single doErfc -= start_iter * (1+Nneg); Nerfc[this_thread] = doErfc; #pragma omp barrier if (!overlapped) { #pragma omp single { gather_fragments(&totalNerfc, rijsqr_t, lij_t, num_threads, Nerfc, Nerfc_fragment_start); } #pragma omp barrier omp_manual_static_schedule_getlimits_even (this_thread, num_threads, totalNerfc, 0, (int*)&start_iter, (int*)&end_iter); #pragma omp atomic res += doSumCoulombInt (end_iter-start_iter, \ rijsqr_t+start_iter, lij_t+start_iter, currentV); #if Ewald == ISEWALD omp_manual_static_schedule_getlimits_even (this_thread, num_threads, current_nkv, 0, (int*)&start_iter, (int*)&end_iter); updateSumkcossinTrial(\ sumkcosTrial+start_iter, sumksinTrial+start_iter, \ sumkcos+start_iter, sumksin+start_iter, \ k_recip[currentV]+start_iter*3, end_iter-start_iter, \ coordsTrial, 1, n_pos > ? array_Q[t_pos]:-array_Q[t_pos], \ coordsTrial+3, Nneg, n_neg > ? -array_Q[t_neg]:array_Q[t_neg] ); #pragma omp atomic new_k_ewald += sumkewald(start_iter, end_iter, \ kfact[currentV], sumkcosTrial, sumksinTrial); #endif } } #if ionShortRangePotential == isHS if (overlapped) return 0.0; #endif #if Ewald == ISEWALD res += new_k_ewald - current_k_ewald; res += -lB * alpha[currentV] * ( n_pos*sqr(array_Q[t_pos]) + n_neg*sqr(array_Q[t_neg]) )/M_SQRTPI; #endif 69 return res; } static void addIons (int type, int n, double *myCoords); static void removeIons (int type, int n, int *idx); static void accept_exc () { if (t_pos > t_neg) { if (n_pos == 1) addIons (t_pos, 1, coordsTrial); else removeIons (t_pos, 1, ionIdx ); if (n_neg > 0) addIons (t_neg, n_neg, coordsTrial+3); else removeIons (t_neg, -n_neg, ionIdx+1 ); } else { if (n_neg > 0) addIons (t_neg, n_neg, coordsTrial+3); else removeIons (t_neg, -n_neg, ionIdx+1 ); if (n_pos == 1) addIons (t_pos, 1, coordsTrial); else removeIons (t_pos, 1, ionIdx ); } } static void addIons (int type, int n, double *myCoords) { int i, j; for (i=NIONTYPE-1; i>type; i ) { if (N_ion[i] >= n) { for (j=0; j0) { for (j=0; j