Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi (ICD-10 B05) là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm do vi rút sởi gây ra. Bệnh có khả năng lây nhiễm cao và gây dịch trên quy mô lớn. Bệnh diễn biến cấp tính với các triệu chứng sốt, phát ban, ho, chảy nƣớc mũi, viêm kết mạc, nốt Koplik ở niêm mạc miệng... Bệnh gây ra các biến chứng nhƣ viêm phổi, tiêu chảy, viêm tiểu phế quản, suy dinh dƣỡng, mù loà, viêm não... và tử vong. Giai đoạn trƣớc khi có vắc xin, sởi là bệnh khá phổ biến ở hầu hết các nƣớc trên thế giới với trên 90% số trẻ em dƣới 15 tuổi đã từng mắc bệnh. Sởi là nguyên nhân của 2,6 triệu ca tử vong mỗi năm. Trong hơn 50 năm qua, vắc xin sởi đã đƣợc triển khai rộng rãi tại hầu hết các nƣớc và đƣợc chứng minh là an toàn, hiệu quả. Nhờ đó đã làm giảm đáng kể số mắc và biến chứng do sởi. Số tử vong do sởi trên toàn cầu năm 2012 (122.000 ca) giảm 4,6 lần so với năm 2000 (562.400 ca) [72], [90], [106], [124]. Năm 2012, với những thành công đã đạt đƣợc trên toàn cầu và bài học của châu Mĩ, Tổ chức Y tế thế giới cùng với các quốc gia thành viên đã thống nhất đặt mục tiêu loại trừ bệnh sởi tại 5 khu vực vào năm 2020 và khẳng định chiến lƣợc hàng đầu để đạt mục tiêu là tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi đạt tỉ lệ cao, đảm bảo trên 95% cộng đồng có miễn dịch phòng bệnh để có thể cắt đứt sự lây truyền vi rút sởi và loại trừ bệnh sởi. Đây cũng là chủ trƣơng chung của các nƣớc và của Chính phủ Việt Nam. Đến nay, nhiều nƣớc trên thế giới đã công bố loại trừ bệnh sởi. Tuy nhiên, bệnh sởi trên thế giới vẫn là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các bệnh phòng đƣợc bằng vắc xin ở trẻ nhỏ. Dịch sởi đã quay trở lại ở một số nƣớc đã từng khống chế thành công hoặc loại trừ căn bệnh này. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh sởi trên thế giới đã thay đổi trong những năm gần đây, đặc biệt sau một thời gian dài toàn thế giới thực hiện tiêm vắc xin sởi đạt tỉ lệ cao: tính mùa và chu kỳ không còn rõ nét, thời gian giữa các vụ dịch sởi kéo dài ra, quy mô các vụ dịch bị thu nhỏ nhƣng có xu hƣớng tái diễn, lứa tuổi mắc sởi dần dịch chuyển sang lứa tuổi lớn và đặc biệt ghi nhận số mắc cao ở trẻ rất nhỏ khi chƣa đến tuổi tiêm chủng. Bởi vậy, mục tiêu loại trừ bệnh sởi vẫn còn là vấn đề thách thức trên phạm vi quốc gia, khu vực và trên toàn thế giới [102], [121], [124]. Ở Việt Nam, từ năm 1984, chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng bắt đầu triển khai vắc xin sởi cho trẻ 9 tháng tuổi. Sau năm 1992, tỉ lệ tiêm vắc xin sởi đạt trên 90%. Với tỉ lệ đáp ứng miễn dịch đạt khoảng 85%, nếu chỉ tiêm 1 mũi vắc xin sởi sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ trƣớc 12 tháng tuổi thì vẫn còn khoảng 24% số trẻ sinh ra hàng năm không đƣợc bảo vệ khỏi bệnh sởi. Do vậy, từ năm 2006, vắc xin sởi mũi hai đƣợc đƣa vào lịch tiêm chủng cho trẻ 6 tuổi đồng thời với các chiến dịch tiêm chủng bổ sung quy mô lớn. Nhờ vậy, tỉ lệ mắc, chết do sởi giảm mạnh và đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi đã thay đổi. Năm 2008, số mắc sởi giảm 368 lần so với năm 1984. Tuy nhiên, từ cuối năm 2008 đến giữa năm 2010, Việt Nam ghi nhận dịch sởi trên toàn quốc với hơn 7.000 ca mắc. Trong vụ dịch này, miền Bắc là khu vực chịu ảnh hƣởng lớn nhất. Nếu nhƣ trong các năm 2003-2007, dịch chỉ xuất hiện tại một vài tỉnh, số mắc sởi tập trung ở nhóm trẻ lớn từ 5-14 tuổi (75,1%) và ở vùng Đông Bắc Bộ thì trong các năm 2008-2012, dịch sởi xuất hiện tại hầu hết các tỉnh, phân bố số mắc sởi theo tuổi và theo vùng tại miền Bắc đã thay đổi. Để khống chế bệnh sởi, chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng đã thay đổi lịch tiêm mũi hai vắc xin sởi cho trẻ 6 tuổi xuống 18 tháng tuổi từ giữa năm 2011 [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [16]. Các nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ học và miễn dịch học bệnh sởi trên thế giới đã đƣợc tiến hành từ rất lâu với nhiều quy mô khác nhau. Đã có một số nghiên cứu về dịch tễ bệnh sởi tại Việt Nam nói chung và tại một số tỉnh miền Bắc nói riêng trong các thập kỷ 80, 90 của thế kỷ XX [29], [35], [36], [38], [45], [48]. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào về đặc điểm dịch tễ bệnh sởi tại miền Bắc trong những năm gần đây cũng nhƣ đánh giá đáp ứng miễn dịch của lịch tiêm chủng vắc xin sởi mũi hai trong chƣơng trình TCMR vào lúc 18 tháng tuổi ở trẻ em Việt Nam. Mục tiêu loại trừ bệnh sởi đang đến gần, trƣớc tình hình dịch sởi nghiêm trọng tái xuất hiện và nguy cơ tiếp tục quay trở lại mặc dù đã triển khai các hoạt động tăng cƣờng tiêm chủng vắc xin sởi đặt ra cho chúng ta những câu hỏi: Trong những năm gần đây dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc có đặc điểm gì? đối tƣợng nào có nguy mắc bệnh? những yếu tố nào tạo tiền đề cho vụ dịch sởi trong thời gian gần đây? các biện pháp can thiệp nào cần thực hiện để cắt đứt sự lây truyền của vi rút sởi? lịch tiêm chủng vắc xin sởi mũi 2 vào lúc tẻ 18 tháng tuổi có tạo đƣợc miễn dịch ở mức độ cần thiết hay không?... Những hiểu biết có đƣợc qua kết quả nghiên cứu “Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012 và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi” để góp phần giải đáp câu hỏi trên và sẽ là cơ sở khoa học góp phần hoạch định chính sách nhằm giảm nhanh, giảm bền vững tỉ lệ mắc, chết do sởi, tiến tới loại trừ căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm này tại Việt Nam. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu nêu trên với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam giai đoạn 2008- 2012. 2. Xác định đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai của chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng trẻ 18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG --------------------*----------------- ĐẶNG THỊ THANH HUYỀN ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008 – 2012 VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM VẮC XIN SỞI MŨI HAI Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2015 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG --------------------*----------------- ĐẶNG THỊ THANH HUYỀN ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008 – 2012 VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM VẮC XIN SỞI MŨI HAI Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI Chuyên ngành: DỊCH TỄ HỌC Mã số: 62 72 01 17 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học 1. PGS.TS. PHAN TRỌNG LÂN 2. GS.TS. PHẠM NGỌC ĐÍNH HÀ NỘI - 2015 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan bản luận án này là công trình nghiên cứu nghiêm túc và trung thực. Tất cả số liệu và kết quả trong luận án chƣa đƣợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nghiên cứu sinh Đặng Thị Thanh Huyền ii LỜI CẢM ƠN Trƣớc hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới các thầy hƣớng dẫn khoa học là GS.TS. Phạm Ngọc Đính và PGS.TS. Phan Trọng Lân đã tận tình chỉ dẫn, sửa chữa chi tiết và tạo mọi điều kiện cho sự thành công của luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ƣơng, Khoa Đào tạo và Quản lý khoa học, Dự án Tiêm chủng mở rộng miền Bắc, Phòng thí nghiệm vi rút hô hấp và đặc biệt là Văn phòng Tiêm chủng mở rộng Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu và học tập. Tôi xin chân thành cảm ơn Trung tâm Y tế dự phòng các tỉnh thuộc khu vực miền Bắc, đặc biệt là Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Hòa Bình, Trung tâm Y tế huyện Kim Bôi đã phối hợp chặt chẽ và tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi luôn ghi nhớ và biết ơn sâu sắc tới mọi thành viên trong gia đình, những ngƣời thân yêu, những bạn bè đồng nghiệp đã luôn động viên chia sẻ về mọi mặt để tôi vƣợt qua mọi khó khăn trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Nghiên cứu sinh Đặng Thị Thanh Huyền iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT - CDC Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (Centers for Disease Control and Prevention) - EIA ELISA indirect assay (kỹ thuật ELISA gián tiếp) - ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay (phản ứng hấp phụ enzyme) - GMT Geometric mean titre (hiệu giá trung bình nhân) - HI Hemagglutination inhibition (kỹ thuật ngăn ngƣng kết hồng cầu) - HT Huyết thanh - MICS Multiple indicators cluster survey (điều tra đánh giá các mục tiêu trẻ em và phụ nữ) - MR Measles Rubella (vắc xin sởi – rubella) - MMR Measles Mump Rubella (vắc xin sởi – quai bị - rubella) - MMRV Measles Mump Rubella Varicella(vắc xin sởi – quai bị rubella – thủy đậu) - OD Optical density (Mật độ quang học) - PRNT Plaque reduction neutralizaion test (kỹ thuật trung hòa giảm đám hoại tử) - RT/PCR Real time Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi trùng hợp) - TCMR Tiêm chủng mở rộng - TL Tỷ lệ - TP Thành phố - VSDTTƢ Vệ sinh Dịch tễ Trung ƣơng - Vx vắc xin - WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) iv MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................ 4 1.1 VI RÚT SỞI 4 1.1.1 Hình thái vi rút .............................................................................................4 1.1.2 Các protein ...................................................................................................4 1.1.3 Các kháng nguyên của vi rút sởi ..................................................................5 1.1.4 Phân bố kiểu gen vi rút sởi trên thế giới ......................................................6 1.2 DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI .............................................................................8 1.2.1 Nguồn lây .....................................................................................................8 1.2.2 Phƣơng thức lây truyền ................................................................................8 1.2.3 Tính cảm nhiễm và miễn dịch ......................................................................9 1.2.4 Một số yếu tố nguy cơ mắc sởi ..................................................................10 1.2.5 Tính chất chu kỳ.........................................................................................11 1.2.6 Tình hình và sự phân bố bệnh sởi ..............................................................12 1.2.6.1 Trên thế giới ................................................................................... 12 1.2.6.2 Tại Việt Nam................................................................................... 21 1.3 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH ĐỐI VỚI SỞI ........................................................26 1.3.1 Miễn dịch thụ động ....................................................................................26 1.3.1.1 Miễn dịch thụ động tự nhiên .......................................................... 26 1.3.1.2 Miễn dịch thụ động nhân tạo.......................................................... 27 1.3.2 Miễn dịch chủ động ...................................................................................27 1.3.2.1 Miễn dịch chủ động tự nhiên .......................................................... 27 1.3.2.2 Miễn dịch chủ động nhân tạo ......................................................... 30 1.3.3 Miễn dịch cộng đồng .................................................................................33 1.3.3.1 Đặc điểm của miễn dịch cộng đồng ............................................... 33 v 1.3.3.2 Mối liên quan giữa lịch tiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ tiêm chủng và miễn dịch cộng đồng ................................................................................... 34 1.3.4 Một số nghiên cứu về đáp ứng miễn dịch sau tiêm mũi thứ hai vắc xin sởi 35 1.3.4.1 Trên thế giới ................................................................................... 35 1.3.4.2 Tại Việt Nam................................................................................... 37 1.4 VẮC XIN SỞI ...............................................................................................38 1.5 CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN HUYẾT THANH TRONG PHÒNG THÍ NGHIỆM........................................................................................................39 1.5.1 Kỹ thuật EIA ..............................................................................................39 1.5.2 Kỹ thuật ngăn ngƣng kết hồng cầu (HI) ....................................................39 1.5.3 Kỹ thuật kết hợp bổ thể ..............................................................................39 1.5.4 Kỹ thuật trung hòa .....................................................................................40 1.6 PHÒNG CHỐNG BỆNH SỞI .......................................................................41 1.6.1 Biện pháp dự phòng ...................................................................................41 1.6.2 Biện pháp chống dịch.................................................................................42 1.7 MỘT SỐ VẤN ĐỀ TỒN TẠI CẦN NGHIÊN CỨU TẠI VIỆT NAM........42 CHƢƠNG 2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................. 44 2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHO MỤC TIÊU 1: MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008-2012 ......44 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu ................................................................................44 2.1.2. Địa bàn nghiên cứu ....................................................................................45 2.1.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................................45 2.1.4. Một số định nghĩa và khái niệm sử dụng ...................................................45 2.1.5. Thiết kế nghiên cứu....................................................................................46 2.1.6. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .........................................................................47 2.1.7. Kỹ thuật thu thập và nguồn thông tin ........................................................48 2.1.8. Các biến số, chỉ số nghiên cứu...................................................................49 vi 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHO MỤC TIÊU 2: XÁC ĐỊNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM VẮC XIN SỞI MŨI HAI CỦA CHƢƠNG TRÌNH TCMR Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI TẠI HUYỆN KIM BÔI, TỈNH HÒA BÌNH ....................................................................................................50 2.2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ................................................................................50 2.2.2. Địa bàn nghiên cứu ....................................................................................51 2.2.3. Thời gian nghiên cứu: ................................................................................51 2.2.4. Một số định nghĩa và khái niệm sử dụng ...................................................51 2.2.5. Thiết kế nghiên cứu....................................................................................52 2.2.6. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .........................................................................52 2.2.7. Kỹ thuật thu thập mẫu xét nghiệm .............................................................55 2.2.8. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể IgG ...........................................................55 2.2.9. Các biến số, chỉ số nghiên cứu...................................................................56 2.3. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .....................................................57 2.4. BIỆN PHÁP HẠN CHẾ SAI SỐ...................................................................57 2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ............................................58 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ...................................................................................... 60 3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008-2012 60 3.1.1. Phân bố bệnh sởi theo thời gian .................................................................60 3.1.2. Phân bố bệnh sởi theo địa dƣ .....................................................................64 3.1.2.1. Phân bố trên phạm vi vùng ............................................................ 64 3.1.2.2. Phân bố trên phạm vi tỉnh .............................................................. 67 3.1.2.3. Phân bố trên phạm vi quận, huyện................................................. 70 3.1.3. Phân bố bệnh sởi theo giới tính .................................................................73 3.1.4. Phân bố bệnh sởi theo tuổi .........................................................................75 3.1.5. Phân bố bệnh sởi theo tình trạng tiêm chủng.............................................84 3.1.6. Các dấu hiệu chính và biến chứng của bệnh sởi ........................................85 vii 3.1.7. Đặc điểm dịch sởi tại miền Bắc năm 2009 ................................................86 3.1.7.1. Diễn biến vụ dịch theo thời gian .................................................... 86 3.1.7.2. Phạm vi dịch sởi ............................................................................. 87 3.1.7.3. Quy mô ổ dịch sởi ........................................................................... 88 3.1.7.4. Phân bố tuổi mắc sởi trong vụ dịch ............................................... 89 3.2. ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM VẮC XIN SỞI MŨI HAI CỦA CHƢƠNG TRÌNH TCMR Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI TẠI HUYỆN KIM BÔI, TỈNH HÒA BÌNH 91 3.2.1. Đặc điểm chung về nhóm nghiên cứu .......................................................91 3.2.2. Tình trạng tồn lƣu kháng thể IgG kháng sởi trƣớc tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi ..........................................................................................92 3.2.3. Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi ........95 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 102 4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008–2012. 102 4.1.1. Phân bố theo thời gian .............................................................................102 4.1.2. Phân bố theo địa dƣ ..................................................................................106 4.1.3. Phân bố theo giới tính ..............................................................................111 4.1.4. Phân bố theo tuổi .....................................................................................113 4.1.5. Phân bố theo tình trạng tiêm chủng .........................................................117 4.1.6. Các dấu hiệu chính và biến chứng của bệnh sởi ......................................118 4.1.7. Đặc điểm dịch sởi tại miền Bắc năm 2009 ..............................................118 4.2 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH SAU TIÊM VẮC XIN SỞI MŨI HAI CỦA CHƢƠNG TRÌNH TCMR Ở TRẺ 18 THÁNG TUỔI TẠI HUYỆN KIM BÔI, TỈNH HÒA BÌNH. 121 4.2.1 Tình trạng miễn dịch trƣớc tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng .......121 4.2.2 Tình trạng đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi ...............................................................................................................126 viii KẾT LUẬN ........................................................................................................ 130 KHUYẾN NGHỊ ................................................................................................ 132 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ ............... 133 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................. 134 PHỤ LỤC ........................................................................................................... 148 Phụ lục 1: Sơ đồ hệ thống báo cáo và điều tra ca sốt, phát ban nghi sởi ........... 148 Phụ lục 2: Phiếu điều tra trƣờng hợp nghi sởi.................................................... 149 Phụ lục 3: Phiếu cung cấp thông tin cho cha mẹ trẻ tham gia đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi năm 2012 ........................ 151 Phụ lục 4: Phiếu đồng ý tham gia đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi năm 2012 .......................................................................... 153 Phụ lục 5: Phiếu phỏng vấn cha mẹ hoặc ngƣời giám hộ trẻ tham gia đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi, lần 1 ........................ 154 Phụ lục 6: Phiếu cân đo tình trạng dinh dƣỡng của trẻ ...................................... 156 Phụ lục 7: Phiếu phỏng vấn cha mẹ hoặc ngƣời giám hộ trẻ tham gia đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi, lần 2 ........................ 157 Phụ lục 8: Phiếu trả lời xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể IgG kháng sởi . 158 Phụ lục 9: Phiếu giám sát, kiểm tra buổi tiêm chủng mũi thứ hai vắc xin sởi cho trẻ 18 tháng tuổi.................................................................................................. 159 Phụ lục 10: Dân số các tỉnh/TP tại khu vực miền Bắc, 2008-2012 ................... 161 Phụ lục 11: Quy trình thực hiện kỹ thuật ELISA gián tiếp phát hiện IgG kháng vi rút sởi và rubella ................................................................................................. 163 Phụ lục 12: Quy định lấy máu xét nghiệm miễn dịch với sởi ............................ 169 Phụ lục 13: Biểu đồ tiêm chủng vắc xin sởi, tỉ lệ mắc sởi /100.000 dân và tóm tắt các chiến dịch tiêm chủng vắc xin sởi tại miền Bắc, 1997-2012 ....................... 170 Phụ lục 14: Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi các năm và phân bố số mắc sởi theo năm sinh tại miền Bắc, giai đoạn 2008-2012 ............................................................. 171 ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 So sánh chỉ số lây nhiễm cơ bản Ro, tỉ lệ miễn dịch quần thể cần 9 đạt của vi rút sởi và một số tác nhân gây bệnh khác 1.2 Phân bố số mắc, chết do sởi tại Trung Quốc giai đoạn 1991-1995 15 và 1996-2000 1.3 Phân bố số mắc, trung bình tỷ lệ mắc sởi theo nhóm tuổi tại Mĩ 20 1.4 Tỉ lệ miễn dịch cộng đồng sau tiêm 2 mũi vắc xin sởi 35 1.5 Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 37 2.1 Danh sách chỉ số dùng trong trong nghiên cứu đặc điểm dịch tễ 49 bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012 2.2 Danh sách chỉ số dùng trong trong nghiên cứu đáp ứng miễn dịch 57 sau tiêm mũi vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi 3.1 Phân bố bệnh sởi tại miền Bắc theo năm, 2008-2012 60 3.2 Hệ số mùa dịch theo tháng, 2008-2012 63 3.3 Phân bố số mắc sởi theo vùng sinh thái, 2008-2012 64 3.4 Phân bố mắc sởi theo địa bàn thành thị, nông thôn, 2008-2012 67 3.5 Tỉ lệ quận, huyện ghi nhận ca sởi trên toàn khu vực, 2008-2012 70 3.6 Tỉ lệ quận, huyện ghi nhận ca mắc sởi theo tỉnh, 2008-2012 71 3.7 Số ca và tỉ lệ (%) mắc sởi theo giới tính, 2008-2012 73 3.8 Tỉ lệ mắc đặc hiệu theo nhóm tuổi (/100.000 ngƣời cùng nhóm 76 tuổi) và theo năm, 2008-2012 3.9 Phân bố số mắc sởi theo tháng tuổi ở trẻ dƣới 2 tuổi, 2008-2012 81 3.10 Tỉ lệ (%) mắc sởi theo số mũi vắc xin, 2008-2012 84 3.11 Tỉ lệ các dấu hiệu chính của bệnh sởi tại miền Bắc, 2008-2012 85 3.12 Tỉ lệ một số biến chứng của bệnh sởi tại miền Bắc, 2008-2012 85 3.13 Tỉ lệ tấn công và hệ số mùa dịch tại miền Bắc, năm 2009 86 x Bảng Tên bảng Trang 3.14 Tỉ lệ tấn công theo nhóm tuổi trong vụ dịch, năm 2009 89 3.15 Một số đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu 91 3.16 Tỷ lệ (%) có kháng thể đủ bảo vệ (>120mIU/ml) ở huyết thanh 1 92 3.17 Tỷ lệ (%) có kháng thể đủ bảo vệ ở huyết thanh 1 theo tháng tuổi 93 3.18 Kết quả phân tích theo mức hiệu giá kháng thể (mUI/ml) ở huyết 93 thanh 1 3.19 Giá trị trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) ở huyết thanh 94 1 theo nhóm tuổi tiêm vắc xin sởi mũi 1 3.20 Tỉ lệ trẻ có kháng thể bảo vệ sau tiêm vắc xin sởi mũi hai (HT2) 95 3.21 Biến đổi động lực huyết thanh sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 96 3.22 Phân bố hiệu giá kháng thể trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 98 ở 131 cặp huyết thanh 3.23 GMT sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 100 3.24 So sánh GMT trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 100 xi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Hình thái và cấu trúc vi rút sởi 4 1.2 Phân bố kiểu gen của vi rút sởi trên thế giới năm 2007-2009 7 1.3 Phân bố số mắc sởi trên toàn cầu, tháng 1-7 năm 2012 17 1.4 Vai trò của miễn dịch cộng đồng 33 3.1 Hệ số năm dịch tại miền Bắc, 2008-2012 61 3.2 Phân bố tỉ lệ mắc sởi theo tỉnh và năm, 2008-2012 68 3.3 Phân bố ca mắc sởi theo tỉnh, năm 2009 87 3.4 Tỉ lệ (%) có kháng thể bảo vệ ở huyết thanh 1 theo giới tính 92 xii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Chu trình lây truyền của vi rút sởi 8 1.2 Các giai đoạn của bệnh sởi 9 1.3 Quá trình đáp ứng miễn dịch tế bào với vi rút sởi 29 2.1 Quy trình chọn mẫu nghiên cứu đáp ứng miễn dịch sau tiêm 55 mũi vắc xin sởi mũi 2 ở trẻ 18 tháng tuổi xiii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 1.1 Số mắc sởi tại nƣớc Anh giai đoạn 1950-2013 20 1.2 Tỉ lệ mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 1979-1984 22 1.3 Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 23 1984-tháng 5/2014 1.4 Đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào sau nhiễm vi rút sởi 28 1.5 So sánh tồn lƣu kháng thể sau mắc bệnh và tiêm vắc xin sởi sống 32 giảm độc lực 3.1 Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc, 2008-2012 61 3.2 Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc theo tháng, 2008-2012 62 3.3 So sánh phân bố tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc theo 63 tháng, 2008-2012 3.4 Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) theo vùng sinh thái và năm, 2008- 65 2012 3.5 Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) theo vùng sinh thái và theo tháng, 66 2008-2012 3.6 Phân bố tỉ lệ mắc sởi trung bình năm theo tỉnh, 2008-2012 67 3.7 Tƣơng quan giữa tỉ lệ mắc sởi trung bình năm và tỉ lệ quận, huyện 72 có ca sởi trên phạm vi tỉnh, 2008-2012 3.8 Tỉ lệ (%) mắc sởi theo giới tính, 2008-2012 73 3.9 Tỉ lệ mắc sởi đặc hiệu theo giới tính (/100.000 ngƣời cùng giới), 74 2008-2012 3.10 Tỉ lệ mắc trung bình năm đặc hiệu theo nhóm tuổi (/100.000 75 ngƣời cùng nhóm tuổi), 2008-2012 3.11 Phân bố số mắc sởi theo lứa tuổi tại miền Bắc, 2008-2012 77 3.12 Phân bố số mắc sởi theo tuổi và theo năm, 2008-2012 78 xiv Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.13 Phân bố số mắc theo năm sinh, 1941-2012 79 3.14 Tứ phân vị tuổi mắc sởi theo vùng sinh thái, 2008-2012 80 3.15 Phân bố tứ phân vị tuổi mắc sởi theo tháng mắc bệnh, 2008-2012 80 3.16 Tỷ lệ mắc sởi (/100.000 trẻ cùng tuổi) ở trẻ dƣới 2 tuổi, 2008- 82 2012 3.17 Tỷ lệ mắc sởi (/100.000 trẻ) theo tháng tuổi ở trẻ dƣới 2 tuổi, 83 2008-2012 3.18 Tỷ lệ (%) mắc sởi theo tình trạng tiêm chủng vắc xin sởi, 2008- 84 2012 3.19 Phân bố quy mô ổ dịch sởi, năm 2009 88 3.20 Số mắc theo tuổi và tình trạng tiêm chủng tại một số tỉnh có tỷ lệ 90 mắc cao, năm 2009 3.21 Phân bố hiệu giá kháng thể ở huyết thanh 1 94 3.22 Tồn lƣu kháng thể ở huyết thanh 1 theo tháng tuổi tiêm mũi thứ 95 nhất 3.23 So sánh tỷ lệ trẻ có kháng thể bảo vệ trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi 96 mũi hai 3.24 Tƣơng quan giữa hiệu giá kháng thể IgG huyết thanh trƣớc và sau 97 tiêm vắc xin sởi mũi hai 3.25 Phân bố hiệu giá kháng thể IgG trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi 99 hai 4.1 Tỉ lệ mắc sởi /100.000 dân theo tháng tại các khu vực, 2008-2012 106 4.2 So sánh phân bố mắc sởi theo nhóm tuổi tại khu vực miền Bắc với 114 một số nƣớc trên thế giới 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sởi (ICD-10 B05) là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm do vi rút sởi gây ra. Bệnh có khả năng lây nhiễm cao và gây dịch trên quy mô lớn. Bệnh diễn biến cấp tính với các triệu chứng sốt, phát ban, ho, chảy nƣớc mũi, viêm kết mạc, nốt Koplik ở niêm mạc miệng... Bệnh gây ra các biến chứng nhƣ viêm phổi, tiêu chảy, viêm tiểu phế quản, suy dinh dƣỡng, mù loà, viêm não... và tử vong. Giai đoạn trƣớc khi có vắc xin, sởi là bệnh khá phổ biến ở hầu hết các nƣớc trên thế giới với trên 90% số trẻ em dƣới 15 tuổi đã từng mắc bệnh. Sởi là nguyên nhân của 2,6 triệu ca tử vong mỗi năm. Trong hơn 50 năm qua, vắc xin sởi đã đƣợc triển khai rộng rãi tại hầu hết các nƣớc và đƣợc chứng minh là an toàn, hiệu quả. Nhờ đó đã làm giảm đáng kể số mắc và biến chứng do sởi. Số tử vong do sởi trên toàn cầu năm 2012 (122.000 ca) giảm 4,6 lần so với năm 2000 (562.400 ca) [72], [90], [106], [124]. Năm 2012, với những thành công đã đạt đƣợc trên toàn cầu và bài học của châu Mĩ, Tổ chức Y tế thế giới cùng với các quốc gia thành viên đã thống nhất đặt mục tiêu loại trừ bệnh sởi tại 5 khu vực vào năm 2020 và khẳng định chiến lƣợc hàng đầu để đạt mục tiêu là tiêm chủng 2 mũi vắc xin sởi đạt tỉ lệ cao, đảm bảo trên 95% cộng đồng có miễn dịch phòng bệnh để có thể cắt đứt sự lây truyền vi rút sởi và loại trừ bệnh sởi. Đây cũng là chủ trƣơng chung của các nƣớc và của Chính phủ Việt Nam. Đến nay, nhiều nƣớc trên thế giới đã công bố loại trừ bệnh sởi. Tuy nhiên, bệnh sởi trên thế giới vẫn là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các bệnh phòng đƣợc bằng vắc xin ở trẻ nhỏ. Dịch sởi đã quay trở lại ở một số nƣớc đã từng khống chế thành công hoặc loại trừ căn bệnh này. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh sởi trên thế giới đã thay đổi trong những năm gần đây, đặc biệt sau một thời gian dài toàn thế giới thực hiện tiêm vắc xin sởi đạt tỉ lệ cao: tính mùa và chu kỳ không còn rõ nét, thời gian giữa các vụ dịch sởi kéo dài ra, quy mô các vụ dịch bị thu nhỏ nhƣng có xu hƣớng tái diễn, lứa tuổi mắc 2 sởi dần dịch chuyển sang lứa tuổi lớn và đặc biệt ghi nhận số mắc cao ở trẻ rất nhỏ khi chƣa đến tuổi tiêm chủng. Bởi vậy, mục tiêu loại trừ bệnh sởi vẫn còn là vấn đề thách thức trên phạm vi quốc gia, khu vực và trên toàn thế giới [102], [121], [124]. Ở Việt Nam, từ năm 1984, chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng bắt đầu triển khai vắc xin sởi cho trẻ 9 tháng tuổi. Sau năm 1992, tỉ lệ tiêm vắc xin sởi đạt trên 90%. Với tỉ lệ đáp ứng miễn dịch đạt khoảng 85%, nếu chỉ tiêm 1 mũi vắc xin sởi sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ trƣớc 12 tháng tuổi thì vẫn còn khoảng 24% số trẻ sinh ra hàng năm không đƣợc bảo vệ khỏi bệnh sởi. Do vậy, từ năm 2006, vắc xin sởi mũi hai đƣợc đƣa vào lịch tiêm chủng cho trẻ 6 tuổi đồng thời với các chiến dịch tiêm chủng bổ sung quy mô lớn. Nhờ vậy, tỉ lệ mắc, chết do sởi giảm mạnh và đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi đã thay đổi. Năm 2008, số mắc sởi giảm 368 lần so với năm 1984. Tuy nhiên, từ cuối năm 2008 đến giữa năm 2010, Việt Nam ghi nhận dịch sởi trên toàn quốc với hơn 7.000 ca mắc. Trong vụ dịch này, miền Bắc là khu vực chịu ảnh hƣởng lớn nhất. Nếu nhƣ trong các năm 2003-2007, dịch chỉ xuất hiện tại một vài tỉnh, số mắc sởi tập trung ở nhóm trẻ lớn từ 5-14 tuổi (75,1%) và ở vùng Đông Bắc Bộ thì trong các năm 2008-2012, dịch sởi xuất hiện tại hầu hết các tỉnh, phân bố số mắc sởi theo tuổi và theo vùng tại miền Bắc đã thay đổi. Để khống chế bệnh sởi, chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng đã thay đổi lịch tiêm mũi hai vắc xin sởi cho trẻ 6 tuổi xuống 18 tháng tuổi từ giữa năm 2011 [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [16]. Các nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ học và miễn dịch học bệnh sởi trên thế giới đã đƣợc tiến hành từ rất lâu với nhiều quy mô khác nhau. Đã có một số nghiên cứu về dịch tễ bệnh sởi tại Việt Nam nói chung và tại một số tỉnh miền Bắc nói riêng trong các thập kỷ 80, 90 của thế kỷ XX [29], [35], [36], [38], [45], [48]. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào về đặc điểm dịch tễ bệnh sởi tại miền Bắc trong những năm gần đây cũng nhƣ đánh giá đáp ứng miễn dịch của lịch tiêm chủng vắc xin sởi mũi hai trong chƣơng trình TCMR vào lúc 18 tháng tuổi ở trẻ em Việt Nam. 3 Mục tiêu loại trừ bệnh sởi đang đến gần, trƣớc tình hình dịch sởi nghiêm trọng tái xuất hiện và nguy cơ tiếp tục quay trở lại mặc dù đã triển khai các hoạt động tăng cƣờng tiêm chủng vắc xin sởi đặt ra cho chúng ta những câu hỏi: Trong những năm gần đây dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc có đặc điểm gì? đối tƣợng nào có nguy mắc bệnh? những yếu tố nào tạo tiền đề cho vụ dịch sởi trong thời gian gần đây? các biện pháp can thiệp nào cần thực hiện để cắt đứt sự lây truyền của vi rút sởi? lịch tiêm chủng vắc xin sởi mũi 2 vào lúc tẻ 18 tháng tuổi có tạo đƣợc miễn dịch ở mức độ cần thiết hay không?... Những hiểu biết có đƣợc qua kết quả nghiên cứu “Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012 và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi” để góp phần giải đáp câu hỏi trên và sẽ là cơ sở khoa học góp phần hoạch định chính sách nhằm giảm nhanh, giảm bền vững tỉ lệ mắc, chết do sởi, tiến tới loại trừ căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm này tại Việt Nam. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu nêu trên với các mục tiêu cụ thể sau: 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam giai đoạn 20082012. 2. Xác định đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai của chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng trẻ 18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình. 4 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 VI RÚT SỞI 1.1.1 Hình thái vi rút Vi rút sởi (Measles virus) thuộc chi Morbillivirus, họ Paramyxoviridae. Cùng với thành viên đƣợc xác định trong họ này còn có vi rút Canine distimper và Rinderpest. Ba loại vi rút này rất giống nhau về cấu trúc kháng nguyên, không thể phân biệt đƣợc nếu dùng kháng thể đa dòng vì có phản ứng chéo, chỉ phân biệt đƣợc bằng kháng thể đơn dòng [25], [26]. Gai nhú glycoprotein (H,F) Sợi đơn âm ARN Lớp màng lipit kép Các kháng nguyên của vi rút sởi Hình 1.1. Hình thái và cấu trúc vi rút sởi [127] Quan sát dƣới kính hiển vi điện tử cho thấy vi rút sởi có vỏ bọc và vật liệu di truyền ARN là một sợi đơn âm hình xoắn. Hình thể vi rút thƣờng đa dạng: hình khối hoặc hình sợi, đƣờng kính khoảng 120-125 nm. Trên bề mặt lớp vỏ có các gai nhú dài 5-6nm. Nếu chỉ nhận dạng qua hình thể thì rất khó phân biệt vi rút sởi với các vi rút khác thuộc họ Paramyxoviridae. 1.1.2 Các protein Vi rút sởi có các protein cấu trúc: Vật liệu di truyền là sợi xoắn ARN đƣợc bọc bởi nucleocapsid (N), đƣợc liên kết lại với phosphoprotein (P) và Larger protein (L). Còn protein Matrix (M) nằm bên trong lớp vỏ. Các gai nhú glycoprotein do Hemag-glutinin (H) và Fusion (F) tạo thành. Các gai này chồi lên trên bề mặt hạt 5 vi rút. Ngoài ra có 2 protein C và V không tham gia cấu trúc vi rút nhƣng có vai trò điều khiển quá trình phiên giải và sao chép. Vai trò của các protein này đang tiếp tục đƣợc nghiên cứu [26], [73]. Trong số các protein, glycoprotein F và H đóng vai trò quan trọng trong việc gây nhiễm và sinh miễn dịch. Kháng nguyên H làm nhiệm vụ bám dính vào các receptor của vật chủ. Kháng nguyên F1 có hoạt tính tan huyết, giúp cho vi rút dễ dàng xâm nhập vào bên trong tế bào. Sau khi vi rút vào cơ thể, kháng nguyên bề mặt (F và H) kích thích mạnh mẽ hệ miễn dịch của vật chủ sinh ra kháng thể trung hòa. Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng nguyên H quyết định tính sinh miễn dịch và miễn dịch với kháng nguyên này có thể tồn tại suốt đời [86]. 1.1.3 Các kháng nguyên của vi rút sởi Vi rút sởi có 4 cấu trúc kháng nguyên. Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu Kháng nguyên vi rút sởi có khả năng ngƣng kết hồng cầu khỉ nhƣng không có khả năng ngƣng kết hồng cầu ngƣời. Kháng nguyên ngƣng kết hồng cầu đƣợc phân bố trên bề mặt hạt vi rút nhƣ hình các gai, cấu tạo từ glycoprotein. Nhiều nghiên cứu cho thấy đây là kháng nguyên quyết định tính sinh miễn dịch. Kháng nguyên kết hợp bổ thể Đây là thành phần nuleocapsit, còn gọi là kháng nguyên hòa tan. Có thể gặp kháng nguyên này trong bào tƣơng hoặc trong nhân tế bào nhiễm vi rút sởi. Kháng nguyên tan huyết Cấu trúc của kháng nguyên này tƣơng ứng với protein F1. Hoạt tính tan huyết liên quan chặt chẽ đến khả năng phá hủy màng tế bào giúp cho vi rút dễ dàng xâm nhập vào bên trong tế bào. Kháng nguyên này có thể làm ly giải hồng cầu. Tuy nhiên, khi đã có hoạt tính ngƣng kết hồng cầu thì hoạt tính tan huyết không biểu hiện. Hai hoạt tính này là 2 yếu tố quyết định tính lây nhiễm của vi rút. 6 Kháng nguyên trung hòa Hoạt tính trung hòa cũng nằm ngay trên bề mặt hạt vi rút. Protein H đóng vai trò chính trong sinh miễn dịch của vi rút. Các kháng thể kháng trực tiếp glycoprotein này có 2 hoạt tính ức chế ngƣng kết hồng cầu và trung hòa. Chức năng của protein H là tấn công và bám vào các bộ phận thụ cảm (receptor) của tế bào chủ, từ đó vi rút lọt đƣợc vào bào tƣơng của tế bào để nhân lên [27]. Mặc dù có nhiều kiểu gen song vi rút sởi chỉ có 1 týp kháng nguyên duy nhất trên toàn thế giới. Cho dù sử dụng chủng vi rút sởi nào để sản xuất, vắc xin cũng đều có đáp ứng miễn dịch. Nhƣ vậy, những ngƣời tiêm vắc xin từ những thập kỷ trƣớc vẫn đƣợc bảo vệ và vắc xin đƣợc sản xuất từ các vi rút sởi có kiểu gen khác nhau đƣợc tiêm chủng ở các vùng khác nhau trên thế giới đều có hiệu quả bảo vệ cao [128]. 1.1.4 Phân bố kiểu gen vi rút sởi trên thế giới Toàn bộ chiều dài gen của vi rút sởi hoang dại và vi rút vắc xin biến chủng chủng Edmonston có 15.894 nucleotid. Tuy nhiên, việc phân biệt các kiểu gen của vi rút chủ yếu dựa vào kết quả phân tích 450 nucleotid mã hóa trên ARN, đƣợc bọc bởi nucleocapsid N. Hiện nay, hệ thống giám sát sởi toàn cầu của WHO ghi nhận các nhánh (clade) A, B, C, D, E, F, G, H với 23 kiểu gen bao gồm: A, B1, B2, B3, C1, C2, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, D8, D9, D10, E, F, G1, G2, G3, H1, H2 và có thể có thêm kiểu gen d11. Tuy nhiên, vắc xin sởi có hiệu quả với tất cả các vi rút sởi có kiểu gen khác nhau và kiểu gen không ảnh hƣởng đến mức độ trầm trọng của bệnh. Việc xét nghiệm xác định kiểu gen vi rút phục vụ mục đích giám sát sự lƣu hành của vi rút sởi, phƣơng thức lây nhiễm, gợi ý nguồn gốc dịch, đánh giá hiệu quả của triển khai vắc xin. Việc giám sát kiểu gen vi rút trong nhiều năm tại một nƣớc hay một khu vực là cơ sở xem xét nƣớc đó, khu vực đó đã cắt đứt sự lƣu hành vi rút chƣa [102]. 7 Tại châu Phi, kiểu gen B3 lƣu hành phổ biến nhất. Ngoài ra còn có kiểu gen D2, D4 và D10 đƣợc phát hiện ở Nam Phi và Đông Phi. Trong vòng 3 năm gần đây, không phát hiện kiểu gen D4 và D10. Kiểu gen B2 lƣu hành trƣớc đây song không còn đƣợc ghi nhận từ năm 1984. Tại châu Mĩ, hệ thống giám sát ghi nhận các kiểu gen khác nhau có nguồn gốc xâm nhập từ các châu lục khác.Các kiểu gen B3, D4, D5, D8, H1 chiếm phần lớn số chủng. Khu vực Đông Địa Trung Hải ghi nhận các kiểu gen B3, D4, D5, D8, D9, H1 và kiển gen phổ biến nhất là D4 hiện đang lƣu hành tại khu vực này. Kiểu gen VR sởi Không có dữ liệu Tỉ lệ Hình 1.2. Phân bố kiểu gen của vi rút sởi trên thế giới năm 2007-2009 [122] Khu vực châu Âu ghi nhận các kiểu gen D6, D8, D9, H1 và 2 kiểu gen lƣu hành là D4, D5. Các kiểu gen C2, D6 đã ngừng lƣu hành tại một số vùng. Khu vực Nam Á phát hiện các kiểu gen lƣu hành là D4, D8 và một số mẫu có kiểu gen D7 (Ấn Độ), D2, D5, D9 (Thái Lan, Myanmar), H1 (Cộng hòa Dân chủ nhân dân Triều Tiên), G2, G3 (Indonesia). Khu vực Tây Thái Bình Dƣơng ghi nhận kiểu gen H1 lƣu hành, tập trung tại Trung Quốc. Ngoài ra, các kiểu gen lƣu hành khác gồm D5, D9, G3. Các kiểu gen xâm nhập gồm D4, D8 và B3. Kiểu gen D3 đã từng lƣu hành nhƣng không còn phát hiện trong những năm gần đây [100]. 8 1.2 DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI 1.2.1 Nguồn lây Ngƣời là ổ chứa tự nhiên duy nhất của vi rút sởi, trong đó ngƣời bệnh là nguồn lây duy nhất. Không ghi nhận ngƣời lành mang trùng hoặc nhiễm mạn tính. Vi rút có nguồn gốc vắc xin không có khả năng lây nhiễm [66], [72]. 1.2.2 Phƣơng thức lây truyền Bệnh có chu trình lây ngƣời-ngƣời qua đƣờng hô hấp chủ yếu do tiếp xúc trực tiếp với dịch tiết mũi họng của bệnh nhân (giọt nƣớc bọt hoặc hạt nƣớc bọt lơ lửng). Vi rút trong hạt nƣớc bọt có thể tồn tại đến 2 giờ trong môi trƣờng bên ngoài. Bệnh có thể lây gián tiếp qua tiếp xúc với đồ vật bị nhiễm khuẩn bởi dịch tiết mũi họng của bệnh nhân. Mặc dù có phát hiện vi rút trong nƣớc tiểu song vai trò lây truyền qua nƣớc tiểu không rõ ràng [26], [72]. VR Sởi Hạch Lympho Hạch Lympho TB biểu mô hô hấp Hạch Lympho Lƣỡi Phổi Tuyến ức Hạt nƣớc bọt chứa vi rút sởi Lách Ruột thừa Bàng quang Ruột Hạch Lympho Cơ quan cảm thụ tại tế bào biểu mô Sơ đồ 1.1. Chu trình lây truyền của vi rút sởi [86] Thời gian ủ bệnh (từ ngày phơi nhiễm đến ngày phát ban) trung bình từ 14-15 ngày (dao động từ 7-18 ngày). Thời kỳ lây nhiễm vi rút xuất hiện từ cuối giai đoạn ủ bệnh tƣơng ứng với khoảng thời gian 4 ngày trƣớc đến 4 ngày sau khi xuất hiện ban. Thời kỳ tiền triệu với các triệu chứng ho, hắt hơi là giai đoạn lây nhiễm vi rút sởi mạnh nhất. Do vậy, khi ca sởi đƣợc phát hiện, chủ yếu sau xuất hiện ban thì ngƣời bệnh đã có thể gây lây nhiễm cho nhiều ngƣời khác. Sau khi mọc ban, khả năng lây nhiễm của ngƣời bệnh giảm đi [119], [124]. 9 Tiềntriệu (4 ngày trƣớc) Ủ bệnh (7-18 ngày trƣớc) -18 -17 -16 -15 -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 Phát ban (4-8 ngày) -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Lây nhiễm (4 ngày trƣớc – 4 ngày sau phát ban) Sơ đồ 1.2. Các giai đoạn của bệnh sởi [129] Vi rút sởi có khả năng lây truyền cao nhất nên dễ gây dịch có quy mô lớn. Một ca sởi có thể lây bệnh cho 12-18 ngƣời khác. Khả năng lây truyền cho các đối tƣợng cảm nhiễm trong hộ gia đình hoặc đơn vị là trên 90% [102], [109], [120]. Bảng 1.1. So sánh chỉ số lây nhiễm cơ bản Ro, tỉ lệ miễn dịch quần thể cần đạt của vi rút sởi và một số tác nhân gây bệnh khác [112], [126] Chỉ số lây nhiễm cơ Tỉ lệ miễn dịch quần bản (Ro*) thể cần đạt Sởi 12-18 93-95% Rubella 6-7 83-85% Bạch hầu 6-7 85% Bại liệt 5-7 80-86% Đậu mùa 5-7 80-85% Vi rút * Ro (chỉ số lây nhiễm cơ bản): là trung bình số người bị lây nhiễm từ 1 ca ban đầu khi vào một quần thể cảm nhiễm đồng nhất. 1.2.3 Tính cảm nhiễm và miễn dịch Tất cả những ngƣời chƣa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổi đều có nguy cơ mắc bệnh. Nhóm này gồm những ngƣời chƣa bị mắc bệnh sởi, chƣa tiêm vắc xin sởi hoặc đã tiêm vắc xin sởi nhƣng chƣa có đáp ứng miễn dịch đầy đủ. Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời. Giai đoạn trƣớc triển khai vắc xin, khoảng 90% dân cƣ đã từng mắc sởi trƣớc khi bƣớc vào tuổi 20. Số còn lại sẽ mắc sởi sau này hoặc một số ít không mắc sởi 10 trong suốt cuộc đời. Tuy nhiên, nhóm có nguy cơ mắc cao nhất là trẻ nhỏ. Nhóm trẻ dƣới 3 tuổi là nhóm có nguy cơ biến chứng và tử vong cao nhất. Vi rút sởi có khả năng lây truyền mạnh và nhanh nên có thể nhanh chóng phát hiện ra khối cảm nhiễm mới xuất hiện hoặc nhóm cảm nhiễm còn sót lại ở bất cứ nơi nào. Khi có đủ số đối tƣợng cảm nhiễm, vi rút sởi có thể gây dịch. Hiện tƣợng này có thể xảy ra ở cả những nơi có tỉ lệ tiêm chủng cao, tỉ lệ cảm nhiễm thấp nhƣng đông dân hoặc tập trung đông ngƣời nhƣ trƣờng học, doanh trại quân đội. Để cắt đứt đƣợc sự lây truyền của bệnh, tỉ lệ miễn dịch bảo vệ đặc hiệu sởi trong quần thể dân cƣ phải đạt mức ≥ 95% [72], [102]. 1.2.4 Một số yếu tố nguy cơ mắc sởi Chƣa tiêm vắc xin sởi hoặc chỉ tiêm 1 mũi vắc xin sởi là yếu tố nguy cơ hàng đầu làm gia tăng nguy cơ mắc sởi. Yếu tố tuổi: Trẻ nhỏ là nhóm thƣờng xuyên lƣu hành vi rút sởi. Những ngƣời sinh ra trong giai đoạn đầu triển khai tiêm chủng chƣa từng đƣợc tiêm hoặc chƣa từng mắc sởi nên chƣa có miễn dịch với sởi vẫn có nguy cơ mắc bệnh. Trẻ nhỏ sinh ra từ các bà mẹ đã tiêm vắc xin có nguy cơ mắc sởi cao hơn so với trẻ sinh ra từ bà mẹ đã từng mắc sởi. Tình trạng miễn dịch: những ngƣời mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) hoặc bẩm sinh; đang điều trị hóa chất, ghép tạng, ghép xƣơng dễ có nguy cơ mắc sởi cao hơn bởi hệ thống miễn dịch bị suy yếu. Tăng nguy cơ phơi nhiễm với vi rút sởi do sống ở những nơi có mật độ dân cƣ cao, tập trung đông ngƣời hoặc điều kiện vệ sinh kém hoặc đi đến những nơi có sởi lƣu hành sởi, đi vào ổ dịch sởi là yếu tố nguy cơ mắc sởi. Theo Cơ quan bảo vệ sức khoẻ Anh, tỉ lệ tiêm chủng thấp, tần suất di, nhập cƣ lớn là yếu tố nguy cơ lây truyền sởi, làm tăng số ca mắc sởi tại Anh và xứ Wale năm 2006. Mùa đông-xuân là thời gian thuận lợi cho vi rút phát triển, nguy cơ mắc sởi gia tăng vào thời gian này [51], [99], [103]. 11 1.2.5 Tính chất chu kỳ Ở giai đoạn trƣớc triển khai vắc xin, tại các đô thị lớn vùng nhiệt đới bệnh sởi lƣu hành địa phƣơng và gây dịch với chu kỳ 2-3 năm. Tuy nhiên, sau nhiều năm triển khai tiêm chủng vắc xin, chu kỳ dịch sởi có thể kéo dài tới 5 năm hoặc hơn. Ở những khu vực có số lƣợng dân cƣ nhỏ hoặc vùng hẻo lánh, bệnh có thể không xuất hiện trong một thời gian dài. Bệnh có tính chất mùa vụ mặc dù có thể ghi nhận ca sởi ở tất cả các tháng trong năm. Tại vùng ôn đới, bệnh sởi xuất hiện chủ yếu vào cuối mùa đông đầu mùa xuân. Ở vùng nhiệt đới, bệnh thƣờng xuất hiện vào mùa khô [72]. Các yếu tố thuận lợi gây dịch Quy mô và tần suất xuất hiện dịch phụ thuộc vào kích cỡ quần thể, tỉ lệ tiếp xúc giữa các cá thể, tỉ lệ nhóm cảm nhiễm đƣợc đƣa thêm vào quần thể (nhóm trẻ mới sinh hoặc nhóm nhập cƣ) hoặc đi ra khỏi quần thể (tử vong, nhóm di cƣ). Trƣớc khi triển khai vắc xin, tại nƣớc Anh và xứ Wale vào những năm 1940, dịch sởi xảy ra với chu kỳ 2 năm. Dịch bắt đầu từ các thành phố lớn nhƣ London, Manchester, Liverpool và lan rộng ra các thị trấn, làng xã thuộc khu vực nông thôn. Tại các trung tâm đông dân cƣ, vi rút sởi lây truyền dai dẳng trong thời gian giữa các vụ dịch. Các thành phố này chính là những ổ chứa vi rút khổng lồ. Khác với các thành phố lớn, tại các thị trấn, làng xã, sự lây truyền vi rút chấm dứt sau vụ dịch và tái xuất hiện trong đợt dịch tiếp theo [61], [68], [77]. Tác giả Peter Strebel cho biết sau triển khai vắc xin, chu kỳ dịch kéo dài hơn tạo ra thời kỳ “trăng mật” giữa hai kỳ dịch. Tỉ lệ tiêm chủng thấp hoặc sự tập trung đông các đối tƣợng cảm nhiễm là điều kiện quan trọng dẫn đến xảy dịch. Dịch sởi thƣờng xảy ra tại những nơi đông ngƣời nhƣ trại lính, trƣờng học ... hoặc tập trung đông ngƣời nhập cƣ [102]. Đánh giá của Cơ quan bảo vệ sức khoẻ Anh đã đƣa ra kết luận nguyên nhân làm tăng số ca sởi tại Anh và xứ Wale năm 2006 là do tỉ lệ tiêm chủng thấp, tần suất đi lại lớn của nhóm dân di cƣ [51]. 12 Tác giả Papania M. nhận xét tại Mĩ, con của các bà mẹ sinh ra trong thời kỳ trƣớc khi triển khai vắc xin sởi có tỉ lệ cảm nhiễm thấp hơn so với con của các bà mẹ sinh ra sau khi triển khai. Việc triển khai rộng rãi vắc xin làm giảm sự lây truyền của vi rút nhƣng cũng làm giảm sự tiếp xúc với vi rút sởi [99]. Theo kinh điển, các yếu tố nhƣ điều kiện kinh tế xã hội, độ ẩm cao, tình trạng dinh dƣỡng kém và không có vi rút sởi lƣu hành tại các khu vực biệt lập trong nhiều năm hoặc mật độ dân số đông dẫn đến liều lƣợng vi rút cao có liên quan chặt với tính chất nghiêm trọng của dịch bệnh [2]. 1.2.6 Tình hình và sự phân bố bệnh sởi 1.2.6.1 Trên thế giới Giai đoạn trước triển khai vắc xin sởi Bệnh sởi có khả năng lây truyền rất cao nên trƣớc khi có vắc xin, sởi là một bệnh truyền nhiễm phổ biến và lƣu hành ở phần lớn các quốc gia. Tỉ lệ mắc chết do sởi Theo tác giả David Heynmann, hàng năm trên thế giới có khoảng 100 triệu ngƣời mắc sởi và khoảng 6 triệu ngƣời tử vong [72]. Tại những nơi hẻo lánh hoặc tại những khu dân cƣ biệt lập, sởi thƣờng lây truyền rất nhanh, gây nên những vụ dịch bùng nổ khiến hầu hết dân cƣ đều mắc bệnh và tỉ lệ chết/mắc cao. Báo cáo đầu tiên về dịch tễ học bệnh sởi của tác giả Panum cho biết trong vụ dịch sởi xảy ra tại vùng đảo biệt lập Faroe, Đan Mạch năm 1846, tất cả mọi ngƣời đều mắc sởi, trừ những ngƣời đã từng bị mắc bệnh trong vụ dịch 65 năm trƣớc đó. Dịch diễn biến nhanh chóng, tỉ lệ chết/mắc cao 1/31 ngƣời, tập trung ở nhóm trên 50 tuổi và trẻ dƣới 1 tuổi [98]. Theo hai nhà nghiên cứu Bloch A.B., Orenstein W.A., hàng năm tại Mĩ ghi nhận khoảng 500.000 ca mắc sởi và 500 ca tử vong. Con số ƣớc tính lên tới 4 triệu ca mắc mỗi năm. Năm 1749, toàn bộ 39.000 ngƣời thuộc bộ lạc da đỏ ở khu vực Amazon đã bị diệt vong do dịch sởi. Trong vụ dịch năm 1923, ghi nhận trên 10.000 ca tử vong do sởi. Tỉ lệ các biến chứng do sởi tại Anh năm 1963 xếp theo 13 thứ tự từ cao xuống thấp là: viêm đƣờng hô hấp 38/1.000 ca, viêm tai phải nhập viện 25/1.000 ca, co giật 2/1.000 ca và các biến chứng khác [62]. Tác giả Zahraei S.M. và cộng sự cho biết tại Iran, trƣớc khi triển khai vắc xin sởi vào năm 1984, số mắc sởi đƣợc ghi nhận dao động từ 50.000-150.000 ca mỗi năm. Tỉ lệ tử vong do sởi chiếm từ 10-15% số mắc [133]. Tại Trung Quốc, trƣớc khi vắc xin đƣợc triển khai, sởi là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tử vong và có tỉ lệ mắc cao (200-1.500/100.000 dân) với 3-4 triệu ca mắc mỗi năm [114]. Phân bố mắc sởi theo tuổi Phần lớn số ca sởi giai đoạn này xuất hiện ở trẻ em lứa tuổi đi học nên hầu hết mọi ngƣời đã từng mắc sởi trƣớc khi bƣớc vào tuổi 20 [72]. Tác giả Babbott F.L. Jr., Gordon J.E và Barklin R.M cho biết tại các nƣớc phát triển có tới 95% số ca sởi là trẻ từ 15 tuổi trở xuống, trong đó nhóm trẻ độ tuổi đi học có tỉ lệ mắc cao nhất [58], [59], [60]. Tác giả Peter M. Strebel, Papania J. Mark và cộng sự chỉ ra tại các vùng thành thị đông dân cƣ, sởi thƣờng xuyên lƣu hành ở nhóm trẻ trƣớc tuổi đi học và đây là nguyên nhân quan trọng để vi rút sởi tiếp tục lây lan ra các nhóm khác. Tại Mĩ, nhóm 5-9 tuổi chiếm trên 50% số ca mắc, chu kỳ dịch ngắn từ 2-3 năm. Tuổi trung bình mắc sởi tại các nƣớc đang phát triển thấp hơn các nƣớc phát triển. Tại một số vùng của châu Phi, trên 50% số mắc sởi là trẻ dƣới 2 tuổi và gần 100% số trẻ mắc sởi trƣớc 4 tuổi. Nguy cơ tử vong cao nhất ở nhóm trẻ dƣới 1 tuổi và ngƣời lớn. Tình trạng suy dinh dƣỡng, mất nguồn kháng thể từ mẹ ở trẻ nhỏ có thể là nguyên nhân của tình trạng tuổi trung bình mắc sởi ở các nƣớc đang phát triển thấp hơn các nƣớc phát triển. Mắc sởi ở trẻ nhỏ là yếu tố nguy cơ cao mắc biến chứng và tử vong [102]. Giai đoạn triển khai chiến lược tiêm chủng 1 mũi vắc xin Vắc xin sởi đƣợc triển khai từ năm 1963 và đƣa vào chƣơng trình TCMR tại nhiều nƣớc từ năm 1974. Tỉ lệ tiêm chủng 1 mũi vắc xin sởi ở các nƣớc phát triển tăng từ 42% vào đầu những năm 1980 lên trên 80% vào những năm 1990. Việc 14 triển khai rộng rãi vắc xin sởi đã làm giảm đáng kể số mắc, chết do sởi trên thế giới và làm thay đổi đặc điểm dịch tễ của bệnh sởi 50 năm qua. Tình hình mắc, chết do sởi Trên toàn cầu ƣớc tính số mắc, chết do sởi giảm từ 100 triệu ca mắc và 5,8 triệu ca tử vong năm 1980 xuống 44 triệu ca mắc và 1,1 triệu ca tử vong vào năm 1995, tƣơng đƣơng giảm 78% tỉ lệ mắc và 88% tỉ lệ chết do sởi [63], [64]. Tại các nƣớc phát triển: Từ đầu những năm 1980, tỉ lệ tiêm chủng 1 mũi vắc xin sởi cho trẻ em tại Mĩ đã đạt trên 90%. Tỉ lệ mắc sởi giai đoạn 1980-1985 ở mức dƣới 5/100.000 dân, giảm 97% so với trƣớc khi triển khai vắc xin (400600/100.000 dân). Tƣơng tự, tỉ lệ mắc sởi tại Canada đã giảm từ 300-400/100.000 dân giai đoạn ngay trƣớc triển khai vắc xin xuống 2,4-9,4/100.000 dân vào năm 1988-1989 khi tỉ lệ tiêm chủng 1 mũi vắc xin sởi đạt 85% [63]. Tại khu vực châu Mĩ, dịch sởi tiếp tục xảy ra với chu kỳ 3-4 năm mặc dù tỉ lệ tiêm chủng mũi 1 mũi vắc xin tăng dần qua các năm [65]. Tại Anh, tỉ lệ mắc trung bình hàng năm giảm từ 240/100.00 dân giai đoạn 1973-1974 xuống 167/100.00 dân giai đoạn 19871988. Tại Ba Lan, tỉ lệ mắc giảm tƣơng ứng từ 283/100.000 dân giai đoạn 19731974 xuống 107/100.000 dân giai đoạn 1978-1982 và 59/100.000 dân giai đoạn 1987-1988 [110]. Tại các nƣớc đang phát triển: Với tỉ lệ tiêm chủng đạt thấp, sởi vẫn là một trong những bệnh có tỉ lệ mắc, chết cao nhất. Tỉ lệ tử vong ở trẻ em trong vòng 1 tháng sau mắc sởi cao gấp 10 lần so với tỉ lệ tử vong ở nhóm không mắc bệnh. Sởi còn là một trong những nguyên nhân chính gây suy dinh dƣỡng ở trẻ em. Tại Trung Quốc, tỉ lệ mắc sởi giảm mạnh trong giai đoạn 1980-1989 xuống (529/1 triệu dân) và 76/1 triệu dân trong giai đoạn 1990-1999. Số ca tử vong năm 2000 (200 ca) giảm 15-25 lần so với với những năm của thập kỷ 80 (3.000-5.000 ca). Tại Phillipines, trong giai đoạn 1982-1986, sởi đứng hàng thứ tƣ trong các nguyên nhân gây tử vong ở trẻ dƣới 1 tuổi, đứng thứ sáu trong các nguyên nhân gây tử vong chung và là bệnh phổ biến hàng thứ mƣời với số ca mắc trung bình hàng năm là 55.459 ca và 12.431 ca tử vong (khoảng 1/6 số ca tử vong chung). Năm 1985, Nigeria ghi nhận 3,6 triệu ca mắc sởi, 108.000 ca tử vong và 54.000 15 ca tàn tật do sởi, chiếm 50% số tử vong và 26% số ca tàn tật do các bệnh có vắc xin phòng [114]. Các số liệu trên cho thấy sự liên hệ chặt chẽ giữa đạt tỉ lệ tiêm chủng cao làm tăng tỉ lệ miễn dịch với sởi trong cộng đồng và giảm dần tỉ lệ mắc, chết do bệnh sởi qua các năm. Tuy nhiên, tại các nƣớc có tỉ lệ tiêm chủng thấp, mật độ dân số đông thì sự khác biệt không nhiều. Bảng 1.2. Phân bố số mắc chết do sởi tại Trung Quốc giai đoạn 1991-1995 và 1996-2000 Nhóm tỉnh có Nhóm tỉnh có tỉ Nhóm tỉnh có tỉ Nhóm tỉnh có tỉ Biến số tỉ lệ mắc 120mIU/ml. Chuyển đổi huyết thanh: Là tình trạng mẫu huyết thanh 2 có hiệu giá kháng thể tăng ít nhất 4 lần so với giá trị ban đầu ở huyết thanh 1 [117]. 2.2.5. Thiết kế nghiên cứu Sử dụng thiết kế nghiên cứu dịch tễ học mô tả loạt trƣờng hợp (case series), theo dõi dọc. “Trƣờng hợp” ở đây là một trẻ trong diện nghiên cứu đã đƣợc tiêm vắc xin sởi mũi thứ nhất của chƣơng trình TCMR. Trẻ đƣợc lấy máu lần 1 ngay trƣớc khi tiêm vắc xin sởi mũi hai vào lúc 18 tháng tuổi theo đúng lịch tiêm chủng vắc xin của Bộ Y tế ban hành và thƣờng quy của chƣơng trình TCMR [4]. Trẻ đƣợc lấy máu 2 sau tiêm mũi hai 1 tháng để đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai. 2.2.6. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu Cỡ mẫu Để xác định tỉ lệ trẻ có hiệu giá kháng thể IgG ở mức đủ bảo vệ sau tiêm vắc xin sởi: Áp dụng cách tính cỡ mẫu tối thiểu ƣớc tính tỉ lệ trong quần thể theo công thức: pxq n = 2 Z (1- /2) x 2 ( x p) 53 Trong đó: - n: cỡ mẫu tối thiểu - : mức ý nghĩa thống kê, chọn =0,01 - Z(1-/2): Hệ số tin cậy. Với =0,01, giá trị tƣơng ứng của Z(1-/2) = 2,57 - p: Tỉ lệ mẫu huyết thanh kháng sởi đạt hiệu giá kháng thể IgG mức đủ bảo vệ ; theo kết quả nghiên cứu của Saffar M.J. [107] lấy bằng 82% (p=0,82) - q: 1 – p; - : độ chính xác mong muốn tƣơng đối, chọn = 0,11. Vậy cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu là: n = 2,572 x 0,82 x 0,18 / (0,11 x 0,82)2 120 Trên thực tế có 160 trẻ tham gia lấy mẫu trƣớc tiêm vắc xin sởi mũi 2 và chỉ còn 131 trẻ tham gia lấy mẫu sau tiêm vắc xin. Phương pháp chọn mẫu và tiến hành nghiên cứu Dựa vào sổ quản lý dân số và sổ tiêm chủng trẻ em do trạm y tế xã quản lý, lập danh sách tất cả các trẻ sinh ra trong tháng 2/2011 của huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình đã đƣợc tiêm vắc xin sởi mũi 1. Chọn ngẫu nhiên từ danh sách này lấy ra 165 trẻ, không phân biệt giới tính (gọi là trẻ tiêm mũi thứ nhất). Tiến hành gặp gỡ gia đình có trẻ trong danh sách đƣợc chọn, giới thiệu thông tin nghiên cứu, lấy ý kiến và phiếu đồng thuận tham gia của cha mẹ hoặc ngƣời giám hộ cho trẻ. Truyền thông về mục đích và nội dung nghiên cứu cho cha mẹ. Lựa chọn vào nghiên cứu những trẻ đủ tiêu chuẩn tham gia và có ý kiến đồng thuận của cha mẹ hoặc ngƣời giám hộ. Mời cha mẹ đƣa trẻ đến trạm y tế để cán bộ y tế sàng lọc đối tƣợng nghiên cứu theo mẫu phiếu (phụ lục 5). Danh sách cuối cùng đƣa vào nghiên cứu là 160 trẻ. Tiến hành thu thập 02 ml máu ven của mỗi đối tƣợng lần 1 (gọi là huyết thanh 1 – HT1) để xét nghiệm định lƣợng kháng thể IgG kháng sởi trƣớc khi tiêm vắc xin sởi mũi hai. Tất cả 160 trẻ đƣợc tiêm vắc xin sởi mũi hai lúc 18 tháng tuổi (gọi là trẻ tiêm mũi hai) trong đợt tiêm chủng hàng tháng theo thƣờng quy của chƣơng trình TCMR và hƣớng dẫn kỹ thuật của Bộ Y tế. Không 54 thực hiện bất kỳ can thiệp nào đối với quá trình chuẩn bị và thực hiện tiêm chủng vắc xin cho trẻ. Một tháng sau khi tiêm vắc xin sởi mũi hai, tiến hành thu thập 02ml máu ven lần 2 (gọi là huyết thanh 2 – HT2). Vì 29 trẻ đã bỏ cuộc ở lần lấy máu này nên kết cuộc có 131 trẻ có đủ tiêu chuẩn để đƣa vào phân tích kết quả sau tiêm vắc xin sởi mũi 2. Vắc xin sử dụng để tiêm cho trẻ 18 tháng tuổi là vắc xin sởi sống giảm độc lực do hãng Aventis (Pháp) sản xuất, hạn dùng 21/5/2014. Đây là loại vắc xin đã đƣợc Bộ Y tế cho phép lƣu hành, sử dụng trong chƣơng trình TCMR từ nhiều năm qua. Đƣờng tiêm: tiêm dƣới da, liều lƣợng 0,5ml. Vắc xin đƣợc chỉ định theo đúng hƣớng dẫn của nhà sản xuất và Bộ Y tế. Quy trình chọn mẫu mục tiêu 2 đƣợc trình bày trong sơ đồ sau: Trẻ 18 tháng tuổi đã tiêm mũi 1 vx sởi đƣợc chọn vào NC (n=165) Tuyển chọn đối tƣợng Trẻ lấy máu lần 1 (HT1) và đƣợc tiêm mũi 2 vx sởi (n=160) Trẻ bị loại do không đáp ứng tiêu chuẩn (n=5) Xét nghiệm lần 1 Trẻ đƣợc lấy máu lần 2 (HT2, n=131) Trẻ bị loại do bỏ cuộc (n=29) Xét nghiệm lần 2 Trẻ có HT1 không đạt mức KT bảo vệ (n=32) Trẻ có HT1 đạt mức KT bảo vệ (n=99) Trẻ đƣợc đƣa vào phân tích kết quả đắp ứng miễn dịch sau tiêm ở HT2 (n = 131) Sơ đồ 2.1. Quy trình chọn mẫu để xác định đáp ứng miễn dịch sau tiêm mũi vắc xin sởi mũi 2 ở trẻ 18 tháng tuổi 55 2.2.7. Kỹ thuật thu thập mẫu xét nghiệm Bước 1: Thu thập mẫu máu lần 1 (HT1) và tiêm vắc xin sởi mũi 2 Sau khi lập đƣợc danh sách cuối cùng đƣa vào nghiên cứu gồm 160 trẻ đủ tiêu chuẩn, tiến hành cấp mã số cho đối tƣợng. Mỗi trẻ tham gia nghiên cứu sẽ đƣợc cấp 01 mã số. Mã số này là duy nhất trong suốt quá trình nghiên cứu và đƣợc sử dụng thống nhất để ghi trên nhãn lọ đựng mẫu huyết thanh 1 và 2, phiếu phỏng vấn và danh sách kết quả xét nghiệm. Tiến hành lấy mẫu máu 1 (HT1) trong vòng 3 ngày trƣớc tiêm vắc xin mũi hai theo thứ tự: khám sàng lọc – lấy mẫu máu trƣớc tiêm – khám và tƣ vấn tiêm vắc xin sởi mũi hai. Bước 2: Thu thập mẫu máu 2 và tiến hành xét nghiệm kháng thể. - Tiến hành sàng lọc, loại những trƣờng hợp không đủ tiêu chuẩn. - Lấy mẫu máu 2 (HT2) sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 1 tháng. Việc thu thu thập mẫu máu của các trẻ đối tƣợng do cán bộ Phòng Thí nghiệm vi rút Hô hấp-Viện VSDTTƢ và cán bộ khoa Nhi-Bệnh viện đa khoa tỉnh Hòa Bình thực hiện. Mẫu máu sau khi lấy đƣợc để ở nhiệt độ phòng tối thiểu 30 phút cho tới khi hồng cầu lắng hoàn toàn. Mẫu máu sau đó đƣợc bảo quản trong phích lạnh và vận chuyển về Khoa Xét nghiệm, Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Hòa Bình để thực hiện tách chiết huyết thanh ngay trong ngày. Mẫu huyết thanh đƣợc bảo quản ở nhiệt độ 4-8oC trong vòng 3 ngày, sau đó tiếp tục đƣợc bảo quản lạnh trong quá trình vận chuyển tới Phòng thí nghiệm vi rút hô hấp-Viện VSDTTƢ theo quy định. 2.2.8. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể IgG Xét nghiệm huyết thanh bằng kỹ thuật ELISA gián tiếp (EIA) tìm IgG kháng sởi. Các bƣớc thực hiện theo thƣờng quy kỹ thuật xét nghiệm ELISA gián tiếp tìm IgG kháng sởi của Viện VSDTTƢ (phụ lục 11), tiến hành tại Phòng thí nghiệm vi rút hô hấp, thuộc Khoa Vi rút, Viện VSDTTƢ. 56 2.2.9. Các biến số, chỉ số nghiên cứu Một số biến số dùng trong nghiên cứu mục tiêu 2: - Tuổi bệnh nhân: Tính theo ngày sinh (dƣơng lịch) - Giới tính của bệnh nhân: Nam hoặc nữ. - Ngày, tháng, năm tiêm chủng các mũi vắc xin sởi (dƣơng lịch). - Kết quả xét nghiệm tìm IgG kháng sởi: Định lƣợng hiệu giá kháng thể, đơn vị tính mIU/ml. Bảng 2.2. Danh sách chỉ số dùng trong trong nghiên cứu đáp ứng miễn dịch sau tiêm mũi vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi Nội dung mục tiêu 1. Tồn lƣu kháng thể IgG kháng sởi trƣớc tiêm vắc xin lúc 18 tháng tuổi Tên chỉ số Định nghĩa 1.1. Hiệu giá kháng thể Chuyển đổi từ giá trị OD sang mUI Log10 (mIU/mL) = × ΔAb , : giá trị đuợc xác định trong bảng barcode Số mẫu HT1 có hiệu giá KT IgG >120mIU/ml = ------------------------------------- x 100 Số mẫu HT1 đƣợc xét nghiệm 1.2. Tỉ lệ mẫu huyết thanh (HT) 1 có kháng thể đủ bảo vệ 1.3. Tỉ lệ mẫu huyết thanh (HT) 1 có kháng thể không đủ bảo vệ 1.4. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) 2. Đáp ứng 2.1. Hiệu giá kháng kháng thể thể huyết thanh 2 IgG kháng (HT2) sởi sau tiêm vắc 2.2. Tỉ lệ HT2 có xin lúc 18 kháng thể đủ bảo vệ tháng tuổi 2.3. Tỉ lệ HT2 có Công cụ thu thập Danh sách, kết quả xét nghiệm Số mẫu HT1 có hiệu giá KT IgG ≤120mIU/ml = ------------------------------------- x 100 Số mẫu HT1 đƣợc xét nghiệm GMT = n x1. x2 … xn Chuyển đổi từ giá trị OD sang mUI Log10 (mIU/mL) = × ΔAb , : giá trị đuợc xác định trong bảng barcode Số mẫu HT2 có hiệu giá KT IgG >120mIU/ml = ------------------------------------ x 100 Số mẫu HT2 đƣợc xét nghiệm Số mẫu HT2 có hiệu giá KT IgG Danh sách, kết quả xét nghiệm 57 Nội dung mục tiêu Tên chỉ số Định nghĩa kháng thể không đủ bảo vệ ≤120mIU/ml = ------------------------------------ x 100 Số mẫu HT2 đƣợc xét nghiệm 2.4. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) 2.5. Tỉ lệ mẫu chuyển đổi huyết thanh (hiệu giá kháng thể tăng ≥ 4 lần) GMT = n Công cụ thu thập x1. x2 … xn Số mẫu HT2 có chuyển đổi HT = ------------------------------------ x 100 Số mẫu HT2 đƣợc xét nghiệm 2.3. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH SỐ LIỆU - Số liệu đƣợc nhập và làm sạch bằng phần mềm “Giám sát ca bệnh sởi” do Tổ chức Y tế thế giới xây dựng, đƣợc xử lý trên phần mềm Stata phiên bản 10.0, Excel 2007. Bản đồ diễn biến vụ dịch đƣợc xử lý bằng phần mềm ArcGIS phiên bản 9.3. - Với mục tiêu phân tích đặc điểm dịch tễ bệnh sởi: Sử dụng bộ số liệu toàn bộ, tính hệ số tƣơng quan r, test kiểm định Spearman, phân tích hồi qui logistic. - Với mục tiêu đánh giá huyết thanh học sau tiêm vắc xin sởi: Sử dụng các test thống kê: 2, Fisher exact để kiểm định sự khác biệt tỉ lệ, test Man-Whitney để kiểm định sự khác biệt GMT giữa các nhóm đặc trƣng (tuổi, giới, tình trạng tiêm chủng mũi 1 vắc xin sởi...), test Wilcoson-ranked sign để so sánh khác biệt GMT trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi lúc 18 tháng tuổi. Với một số nội dung so sánh khác tính hệ số tƣơng quan (r), test kiểm định Spearman, tỷ suất chênh OR và khoảng tin cậy 95%CI của OR, phân tích hồi qui tuyến tính. 2.4. BIỆN PHÁP HẠN CHẾ SAI SỐ 58 - Tập huấn cho các cán bộ tham gia nghiên cứu quy trình thực hiện giám sát ca nghi sởi, lấy mẫu huyết thanh. - Sử dụng thống nhất định nghĩa ca bệnh và phiếu điều tra ca bệnh theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế. - Sử dụng thống nhất 1 loại sinh phẩm và quy trình chẩn đoán huyết thanh học sởi do Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo. - Thu thập số liệu đảm bảo khách quan, trung thực. - Việc điều tra ca nghi sởi và vụ dịch nghi sởi do cán bộ tuyến huyện, tỉnh đã đƣợc tập huấn thực hiện. Cán bộ tuyến tỉnh, khu vực, trung ƣơng giám sát điều tra. - Cán bộ TCMR tuyến khu vực, trung ƣơng kiểm tra chéo thông tin giữa phiếu xét nghiệm và phiếu điều tra ca bệnh và cập nhật vào phiếu điều tra ca bệnh để hạn chế mất hoặc sai thông tin. - Thiết lập hệ thống giám sát sởi chủ động song song với hệ thống giám sát thụ động đã đƣợc thiết lập tại tất cả các trạm y tế xã, bệnh viện huyện, phòng khám đa khoa. - Áp dụng thống nhất quy trình đánh giá huyết thanh học. - Theo dõi, kiểm tra, giám sát hỗ trợ quá trình giám sát ca nghi sởi và lấy mẫu huyết thanh. 2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU - Tiến hành tiêm vắc xin mũi 2, lấy máu điều tra và phỏng vấn theo phiếu chỉ thực hiện sau khi có sự đồng thuận của cha mẹ hay ngƣời giám hộ hợp pháp của trẻ em đối tƣợng. - Trẻ em và gia đình trẻ có thể rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào mà không chịu bất kỳ sự phân biệt đối xử nào trong chăm sóc sức khỏe và tiêm chủng theo chƣơng trình TCMR của địa phƣơng. 59 - Mọi thông tin cá nhân của trẻ và gia đình đối tƣợng nghiên cứu đƣợc mã hóa, bảo đảm bí mật và không đƣợc công bố dƣới bất cứ hình thức nào. Các số liệu thu thập đƣợc chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu. - Gia đình của trẻ là đối tƣợng nghiên cứu huyết thanh học đƣợc hƣởng khoản tiền 80.000 đồng cho việc phí tổn thời gian đi lại. Các rủi ro ở mức rất thấp có thể xuất hiện trong khi lấy máu (2ml) hoặc sau mũi tiêm vắc xin 30 phút đƣợc cán bộ y tế xử trí theo thƣờng quy. Các cán bộ y tế tham gia nghiên cứu đƣợc tập huấn về xử trí các trƣờng hợp rủi ro này. - Đề cƣơng nghiên cứu đƣợc Hội đồng Khoa học và Đạo đức của Viện VSDTTƢ xem xét, phê duyệt. - Chỉ dùng kết quả nghiên cứu cho mục đích nâng cao sức khoẻ cộng đồng. Ngoài ra kết quả này sẽ đƣợc sử dụng trong xây dựng kế hoạch triển khai vắc xin sởi nhằm đạt mục tiêu loại trừ bệnh sởi trong những năm tới. 60 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ 3.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC BỆNH SỞI TẠI MIỀN BẮC GIAI ĐOẠN 2008-2012 3.1.1. Phân bố bệnh sởi theo thời gian Cùng với cả nƣớc, khu vực miền Bắc đang trong giai đoạn khống chế tích cực bệnh sởi, tiến tới loại trừ căn bệnh này. Những kết quả trình bày dƣới đây sẽ cho thấy tính chất phức tạp, luôn biến động của bệnh sởi trong giai đoạn khống chế trƣớc loại trừ. Phân bố bệnh sởi theo năm Bảng 3.1. Phân bố bệnh sởi tại miền Bắc theo năm, 2008-2012 Tỉ lệ mắc Tỉ lệ mắc (%) /100.000 dân 315 6,5 0,81 2009 3.601 74,2 9,42 2010 514 10,6 1,36 2011 236 4,9 0,61 2012 185 3,8 0,47 Giai đoạn 2008-2012 4.851 100 12,85 Trung bình/ năm 970,2 - 2,57 Năm Số ca mắc sởi 2008 Trong giai đoạn 2008-2012 ghi nhận 4.851 ca mắc sởi tại khu vực miền Bắc, trung bình mỗi năm khu vực có 970,2 ca mắc. Số mắc sởi tăng cao vào năm 2009 (3.601 ca), tiếp theo là năm 2010 (514 ca) và giảm mạnh ở các năm 2011, 2012 (236 và 185 ca). Riêng số mắc sởi trong năm 2009 chiếm tới 74,2% tổng số mắc của cả giai đoạn. Không ghi nhận ca tử vong do sởi giai đoạn 2008-2012. 61 Tỷ lệ mắc sởi/100.000 dân 10,0 9,42 8,0 Tỷ lệ mắc sởi trung bình giai đoạn 2008-2012 6,0 4,0 2,57 2,0 1,36 0,81 0,61 0,47 2011 2012 ,0 2008 2009 2010 Năm Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc, 2008-2012 (n=4.851) Tỉ lệ mắc sởi trong giai đoạn 2008-2012 là 12,85/100.000 dân, tỉ lệ mắc trung bình hàng năm là 2,57/100.000 dân. Tỉ lệ này trong năm 2009 (9,42/100.000 dân) cao gấp 20 lần so với năm thấp nhất là năm 2012 (0,47/100.000 dân). Năm 2009 là năm duy nhất có tỉ lệ mắc cao hơn tỉ lệ mắc trung bình hàng năm giai đoạn 2008-2012. 2009 3601 9,42 366,5 2010 514 1,36 53,0 2011 236 0,61 23,6 2012 185 0,47 18,3 Trung 970,2 bình/năm 2,57 400,0 366,5 350,0 Hệ số năm dịch (%) 2008 Số ca Tỉ lệ mắc Hệ số năm mắc /100.000 dân dịch (%) 315 0,81 31,4 Năm 300,0 Hệ số năm dịch 250,0 200,0 150,0 100,0 50,0 53,0 31,4 23,6 18,3 ,0 2008 2009 2010 2011 2012 Năm Hình 3.1. Hệ số năm dịch tại miền Bắc, 2008-2012 (n= 4.851) 62 Hình 3.1 cho thấy năm 2009 có hệ số năm dịch cao nhất (366,5%), tiếp theo là các năm 2010 (53%) và 2008 (31,4%). Hệ số năm dịch thấp nhất ở năm 2012 (18,3%). Năm 2009 là năm duy nhất trong giai đoạn 2008-2012 có hệ số năm dịch vƣợt trên 100%. Phân bố bệnh sởi theo tháng 5,0 Tỷ lệ mắc sởi /100.000 dân 4,6 4,0 3,0 2,0 1,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ,0 2008 2009 2010 2011 2012 Năm-Tháng Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ mắc sởi (/100.000 dân) tại miền Bắc theo tháng, 2008-2012 (n=4.765) Tại khu vực miền Bắc, ghi nhận 51/60 tháng có ca sởi trong giai đoạn 20082012. Trong đó 32 tháng (53,3%) có tỉ lệ mắc dƣới 0,1/100.000 dân, tƣơng đƣơng số mắc 100%. Các tháng còn lại có hệ số mùa dịch 2000 mIU/ml 6 3,8 160 100 Cộng *: Phân tích tỉ lệ các mẫu có hiệu giá kháng thể dưới ngưỡng (≤120mIU/ml) trong các bảng 3.15 và hình 3.4-3.6 80 100 94 40 0 20 Số mẫu 60 Ngƣỡng bảo vệ 0 120 1000 2000 3000 4000 Hiệu giá kháng thể HT1 (mIU/ml) Biểu đồ 3.21. Phân bố hiệu giá kháng thể ở huyết thanh 1 (n=160) Bảng 3.18 và biểu đồ 3.21 biểu diễn phân bố hiệu giá kháng thể IgG kháng sởi tồn lƣu ở trẻ 18 tháng tuổi. Số liệu có phân bố lệch phải và nhọn với độ lệch (Skewness) 2,91 và độ gù (Kurtosis) 13,95. Nhóm có hiệu giá kháng thể thấp nhất chiếm số lƣợng mẫu cao nhất. Có tới 141/160 mẫu (88,1%) hiệu giá kháng thể đạt dƣới mức 1.000mIU/ml. Ghi nhận một số mẫu có hiệu giá thấp dƣới ngƣỡng bảo vệ (≤120mIU/ml). Giá trị nồng độ IgG thấp nhất là 1 mIU/ml và giá trị nồng độ IgG cao nhất là 4.365,4 mIU/ml. Bảng 3.19. Giá trị trung bình nhân hiệu giá kháng thể (GMT) ở huyết thanh 1 theo nhóm tuổi tiêm vắc xin sởi mũi 1 Nhóm tuổi tiêm vắc xin sởi mũi 1 Dƣới 12 tháng Số mẫu GMT, 95%CI p (Mann- (mIU/ml) Whitney) 152 234,1 (188,9-290,1) Từ 12 tháng trở lên 8 438,6 (179,8 - 1.069,8) Chung 160 241,6 (196,3 - 297,3) p >0,05 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể của huyết thanh 1 là 241,6 mIU/ml. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể IgG ở nhóm trẻ tiêm mũi thứ nhất vắc xin sởi khi từ 12 tháng tuổi trở lên là 438,6mUI/ml, cao hơn so với nhóm trẻ tiêm trƣớc 95 12 tháng tuổi (234,1mIU/ml). Tuy nhiên, sự khác biệt giá trị GMT giữa 2 nhóm là Tháng tuổi tiêm vx sởi mũi 1 không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). 9 10 11 0 1,000 2,000 3,000 Hiệu giá kháng thể IgG kháng sởi (mIU/ml) Biểu đồ 3.22. Tồn lƣu kháng thể ở huyết thanh 1 theo tháng tuổi tiêm mũi thứ nhất (n=160) Biểu đồ 3.22 trình bày tứ phân vị hiệu giá kháng thể IgG kháng sởi tồn lƣu ở trẻ 18 tháng tuổi. Kết quả cho thấy giá trị trung vị hiệu giá kháng thể ở nhóm trẻ tiêm vắc xin sởi mũi thứ nhất lúc 9 tháng tuổi (232 mIU/ml) thấp nhất, tiếp theo là nhóm tiêm lúc 10 tháng (497,4 mIU/ml) và cao nhất ở nhóm 11 tháng tuổi (715,8 mIU/ml). Tuy nhiên, biên độ dao động giá trị hiệu giá kháng thể lại có chiều hƣớng tăng dần. 3.2.3. Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi Bảng 3.20. Tỉ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ sau tiêm vắc xin sởi mũi hai (HT2) Nhóm có kháng Nhóm có kháng Tình trạng đáp ứng KT thể không đủ bảo thể đủ bảo vệ sau mũi tiêm thứ 2 (HT2) vệ HT1 (n=35) HT1 (n=96) Cộng Số mẫu Tỉ lệ (%) Số mẫu Tỉ lệ (%) Số mẫu Tỉ lệ (%) Có kháng thể đủ bảo vệ 35 100 96 100 131 100 Kháng thể không đủ bảo vệ 0 0 0 0 0 0 Cộng 35 100 96 100 131 100 p = 0,94 (fisher exact) 96 100 Tỷ lệ (%) 80 0 26,7 60 100,0 40 73,3 20 0 Trƣớc tiêm Có KT bảo vệ Sau tiêm Không có KT bảo vệ Biểu đồ 3.23. So sánh tỉ lệ trẻ có kháng thể đủ bảo vệ trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi hai (n=131) Bảng 3.20 và biểu đồ 3.23 cho thấy trong số 35 trẻ 18 tháng tuổi trƣớc tiêm vắc xin sởi mũi hai có kháng thể không đủ bảo vệ, sau tiêm toàn bộ số trẻ này (100%) có kháng thể đủ bảo vệ. Sự khác biệt tỉ lệ có kháng thể đủ bảo vệ sau tiêm mũi hai giữa 2 nhóm huyết thanh nền là không có ý nghĩa thống kê (p>0,05, fisher exact). Bảng 3.21. Biến đổi động lực huyết thanh sau tiêm vắc xin sởi mũi hai (n=131) Biến số Hiệu giá KT tăng Hiệu giá KT tăng OR [...]... nghiên cứu đáp ứng miễn dịch sau tiêm 55 mũi vắc xin sởi mũi 2 ở trẻ 18 tháng tuổi xiii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 1.1 Số mắc sởi tại nƣớc Anh giai đoạn 1950-2013 20 1.2 Tỉ lệ mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 1979-1984 22 1.3 Tỉ lệ tiêm chủng vắc xin sởi và mắc sởi tại Việt Nam, giai đoạn 23 1984 -tháng 5/2014 1.4 Đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào sau nhiễm vi rút sởi 28 1.5 So... cứu đặc điểm dịch tễ 49 bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012 2.2 Danh sách chỉ số dùng trong trong nghiên cứu đáp ứng miễn dịch 57 sau tiêm mũi vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi 3.1 Phân bố bệnh sởi tại miền Bắc theo năm, 2008-2012 60 3.2 Hệ số mùa dịch theo tháng, 2008-2012 63 3.3 Phân bố số mắc sởi theo vùng sinh thái, 2008-2012 64 3.4 Phân bố mắc sởi theo địa bàn thành thị, nông thôn, 2008-2012. .. miễn dịch Tất cả những ngƣời chƣa có miễn dịch đầy đủ với sởi ở tất cả mọi lứa tuổi đều có nguy cơ mắc bệnh Nhóm này gồm những ngƣời chƣa bị mắc bệnh sởi, chƣa tiêm vắc xin sởi hoặc đã tiêm vắc xin sởi nhƣng chƣa có đáp ứng miễn dịch đầy đủ Miễn dịch sau mắc sởi là bền vững suốt đời Giai đoạn trƣớc triển khai vắc xin, khoảng 90% dân cƣ đã từng mắc sởi trƣớc khi bƣớc vào tuổi 20 Số còn lại sẽ mắc sởi sau. .. về đặc điểm dịch tễ bệnh sởi tại miền Bắc trong những năm gần đây cũng nhƣ đánh giá đáp ứng miễn dịch của lịch tiêm chủng vắc xin sởi mũi hai trong chƣơng trình TCMR vào lúc 18 tháng tuổi ở trẻ em Việt Nam 3 Mục tiêu loại trừ bệnh sởi đang đến gần, trƣớc tình hình dịch sởi nghiêm trọng tái xuất hiện và nguy cơ tiếp tục quay trở lại mặc dù đã triển khai các hoạt động tăng cƣờng tiêm chủng vắc xin sởi. .. và trên toàn thế giới [102], [121], [124] Ở Việt Nam, từ năm 1984, chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng bắt đầu triển khai vắc xin sởi cho trẻ 9 tháng tuổi Sau năm 1992, tỉ lệ tiêm vắc xin sởi đạt trên 90% Với tỉ lệ đáp ứng miễn dịch đạt khoảng 85%, nếu chỉ tiêm 1 mũi vắc xin sởi sau tiêm vắc xin sởi cho trẻ trƣớc 12 tháng tuổi thì vẫn còn khoảng 24% số trẻ sinh ra hàng năm không đƣợc bảo vệ khỏi bệnh sởi. .. dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc giai đoạn 2008-2012 và đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai ở trẻ 18 tháng tuổi để góp phần giải đáp câu hỏi trên và sẽ là cơ sở khoa học góp phần hoạch định chính sách nhằm giảm nhanh, giảm bền vững tỉ lệ mắc, chết do sởi, tiến tới loại trừ căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm này tại Việt Nam Chúng tôi tiến hành nghiên cứu nêu trên với các mục tiêu cụ thể sau: ... 1 theo tháng tuổi tiêm mũi thứ 95 nhất 3.23 So sánh tỷ lệ trẻ có kháng thể bảo vệ trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi 96 mũi hai 3.24 Tƣơng quan giữa hiệu giá kháng thể IgG huyết thanh trƣớc và sau 97 tiêm vắc xin sởi mũi hai 3.25 Phân bố hiệu giá kháng thể IgG trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi 99 hai 4.1 Tỉ lệ mắc sởi /100.000 dân theo tháng tại các khu vực, 2008-2012 106 4.2 So sánh phân bố mắc sởi theo... thể trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 98 ở 131 cặp huyết thanh 3.23 GMT sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 100 3.24 So sánh GMT trƣớc và sau tiêm vắc xin sởi mũi hai 100 xi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Hình thái và cấu trúc vi rút sởi 4 1.2 Phân bố kiểu gen của vi rút sởi trên thế giới năm 2007-2009 7 1.3 Phân bố số mắc sởi trên toàn cầu, tháng 1-7 năm 2012 17 1.4 Vai trò của miễn dịch cộng... nghiên cứu nêu trên với các mục tiêu cụ thể sau: 1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi tại miền Bắc Việt Nam giai đoạn 20082012 2 Xác định đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai của chƣơng trình Tiêm chủng mở rộng trẻ 18 tháng tuổi tại huyện Kim Bôi, tỉnh Hòa Bình 4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 VI RÚT SỞI 1.1.1 Hình thái vi rút Vi rút sởi (Measles virus) thuộc chi Morbillivirus, họ Paramyxoviridae... trừ sởi [65], [95], [132] Phân bố bệnh sởi theo tuổi và tình trạng tiêm chủng Theo nhà nghiên cứu Peter M.Strebel, hai năm sau triển khai lịch tiêm chủng hai mũi vắc xin, tại nƣớc Mĩ bệnh sởi chỉ còn lƣu hành ở nhóm trẻ chƣa đƣợc tiêm chủng tại các khu ổ chuột đông đúc So với trƣớc khi triển khai vắc xin, tỉ lệ mắc sởi đặc trƣng theo tuổi giảm rõ rệt ở tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt là tỉ lệ mắc ở nhóm ... kháng sởi trƣớc tiêm vắc xin sởi mũi hai trẻ 18 tháng tuổi 92 3.2.3 Đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai trẻ 18 tháng tuổi 95 CHƢƠNG BÀN LUẬN 102 4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH... kết nghiên cứu Đặc điểm dịch tễ học bệnh sởi miền Bắc giai đoạn 2008-2012 đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin sởi mũi hai trẻ 18 tháng tuổi để góp phần giải đáp câu hỏi sở khoa học góp phần hoạch... bệnh sởi miền Bắc giai đoạn 2008-2012 2.2 Danh sách số dùng trong nghiên cứu đáp ứng miễn dịch 57 sau tiêm mũi vắc xin sởi mũi hai trẻ 18 tháng tuổi 3.1 Phân bố bệnh sởi miền Bắc theo năm, 2008-2012