...- 1 a BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC * *** * m 1 Dược HÀ NỘI * NGUYỄN THỊ H O A TỔNG QUAN VỂ HOÁ SINH BỆNH TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC ĐIỂU TRỊ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002 - 2007) Người hướng dẫn Nơi thực hiện : GS. TS. Nguyễn Xuân Thắng ĩ Bộ môn Hoá sinh Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 02/2007 - 05/2007 's ' HÀ NỘI, THÁNG 5-2007 ' / - Lòi cảm ơn Để có kết quả như ngày hôm nay, tôi xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Xuân Thắng — người thầy kỉnh yêu đã tận tình dìu dắt và hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Xin cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa sình đã nhiệt tình truyền thụ cho tôi mhững kiến thức hóa sình và những lời khuyên vô cùng quý báu trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này. Xin cảm ơn Trường Đai học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này. Cuối cùng , tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè thân yêu vì đã luôn là chỗ dựa tỉnh thần, là nguồn động viên to lớn đỗi với tôi trong cuộc sống. Hà nội 15/05/20006 Sinh viên:Nguyễn Thị Hoa MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐÈ 1 1. ĐẠI CƯƠNG VÊ BỆNH TUYẾN GIÁP 3 1.1.Giới thiệu về tuyến giáp 3 1.2. 3 Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI) 1.2.1. Trên thế giới 4 1.2.2. Tại Việt Nam 4 1.3.Phân loại bệnh tuyến giáp 5 1.3.1. Phân loại bướu giáp 5 1.3.2. Phân loại các nhóm bệnh tuyến giáp 6 1.4.Các biến chứng của bệnh tuyến giáp 6 2. HÓA SINH BỆNH TUYÉN GIÁP 9 2.1.Hóa sinh hormon giáp 2.1.1. Qúa trình sinh tổng hợp và bài xuất hormon giáp • Qúa trình bắt iod vào tuyến giáp 9 9 9 • Oxyhóaiod 11 • Gắn iod phân tử vào thyroglobulin và tạo các hormon giáp 11 • Thủy phân thyroglobulin và giải phóng hormon giáp 13 2.1.2. Các chất tham gia vào quá trình vận chuyển hormon giáp 15 • TBG (Thyroxin binding globulin) 16 • TBPA\Thyroxin binding prealbumin) 16 • TBA (Thyroxin binding albumin) 17 • Lipoprotein 2.1.3. Thoái biến hormon giáp • Khử iod 17 18 18 • Thoái giáng chuỗi alanyl dẫn đến các dẫn xuất pyruvic và aceticl 8 • Kết hợp glucuro và sulfo 18 2.1.4. Receptor của hormon giáp 19 2.1.5. Các enzym tham gia vào quá trình sinh tổng hợp 21 hormon giáp • TPO (Thyroid peroxydase) 21 • Enzym khử iod của tuyến giáp 22 2.1.6. Cơ chế điều hòa của hormongiáp 23 • Cơ chế điều hòa ngược (feedback) 23 • Cơ chế tự điều hòa 27 • Cơ chế điều hòa tự miễn 28 2.1.7. Tác dụng sinh học của hormon giáp 28 • Tác dụng trên sự tăng trưởng và phát triển 28 • Tác dung trên sự tiêu thụ oxy, chuyển hóa cơ bản, sinh nhiệt và tạo các gốc tự do • Tác dụng trên hệ thống tim mạch 29 • Tác dụng trên hệ thần kinh 30 • Tác dụng trên hệ cơ 31 • Tác dụng trên hệ hô hấp 31 • Tác dụng trên huyết học 31 29 • Tác dụng trên hệ tiêu hóa 31 • Tác dụng trên hệ xương 32 • Tác dụng trên chuyển hóa 32 • Tác dụng nội tiết 33 2.2.Hóa sinh bệnh tuyến giáp 2.2.1. Rối loạn hormon giáp và các bệnh tuyến giáp • Các rối loạn trong sinh tổng họp, bài xuất, chuyển hoá 33 33 33 hormon giáp • Hội chứng kháng hormon giáp 2.2.2. Iod và các bệnh tuyến giáp 34 35 • Nhu cầu và vai trò của iod đối với cơ thể 35 • Các rối loạn do thừa iod 36 • Các rối loạn do thiếu iod 37 2.2.3. Các yếu tố khác trong bệnh sinh bệnh tuyến giáp 38 * • y ế u tố di truyền trong bệnh tuyến giáp 38 • 38 Stress, thuốc lá, giới tính và bệnh tuyến giáp 2.2.4. Cơ sở tự miễn của bệnh tuyến giáp 39 • Tỷ lệ mắc bệnh 39 • Các yếu tố thể dịch (các kháng thể chống các kháng nguyên 39 tuyến g iá p ) • Sự thâm nhiễm các tế bào vào tuyến giáp bị bệnh tự miễn 44 (các yêú tố trung gian tế bào) 3. THUỐC ĐIỀU TRỊ 46 3.1. Cơ sở hóa sinh của việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh • • o ơ • • 46 tuyến giáp 3.2.Thuốc điều trị 3.2.1. Điều trị suy giáp 47 48 • Điều trị thay thế bằng hormon giáp 48 • Đông Y điều trị suy giáp 49 • Điều trị suy giáp bằng các món ăn Trung Hoa 49 3.2.2. Điều trị cường giáp 49 • Điều trị nội khoa 49 • Điều trị ngoại khoa 55 • Xạ trị 57 • Đông Y điều trị cường giáp 59 • Điều trị cường giáp bằng các món ăn Trung Hoa 59 4. CÔNG TÁC PHÒNG CHỐNG CÁC RLTI 60 4.1.Các hoạt động phòng chống các RLTI đã và đang được áp dụng 60 4.1.1. Muối iod 61 4.1.2. Dầu ỉod 63 4.2.Bệnh tuyến giáp và các vấn đề kinh tế - xã hội 5. BÀN LUẬN 5.1. Hoá sinh phân tử bệnh học tuyến giáp 65 66 66 5.1.1. Nguồn gốc của các hormon giáp 66 5.1.2. Cơ chế tác dụng của các hormon giáp 67 5.1.3. Cơ chế điều hoà hoạt động tuyến giáp 67 5.2. Thuốc điều tri 69 5.2.1. Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc 69 5.2.2. Hiệu lực tác dụng và tác dụng không mong muốn 70 5.2.3. Phương hướng phát triển thuốc mói 72 6. KÉT LUẬN VÀ ĐẺ XUẤT 73 6.1.Kết luận 73 6.2.Đề xuất 74 PHỤ LỤC CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC TỪ VIẾT TẮT ADN Acid deoxyribonucleic ATP Adenosintriphosphat AMPc 3 ’,5 ’-Adenosin mono phosphate BC Bướu cổ BCĐP Bướu cổ địa phương DG 1, 2 diacylglycerol FRLT5 Dòng tế bào thường trực của tuyến giáp người/chuột nuôi trong môi trường có 6 hormon : corticoid, somatostatin, insulin, trasferin, glycerin-L-hisstidyl-L-lysin và TSH. FSH, LH Yếu tố giải phóng kích sinh dục tố FT 3 T 3 tự do FT 4 T 4 tự do hCG Kích dục tố nhau thai IgG Immunoglobulin G INF Inteferon IP 3 Inositol 1,4,5 triphosphat IRTN Iodothyronin IT Iodotyrosin LATS Chất kích thích tác dụng kéo dài mARN ARN thông tin MI Muối iod NIS Na-I symporter PIP 2 Phosphatidylinositol 4,5 biphosphate RLTI Rối loạn do thiếu iod rT 3 T 3 đảo ngược T0 Thyronin T3 T riiodotthy roxin T4 Tetraiodothyroxin Tg Thyroglobulin TGI TKGTH TNF Kháng thể kích thích sinh trưởng tuyến giáp Thuốc kháng giáp tổng hợp Yêú tố gây hoại tử ung thư loại a TPO Thyroiod peroxydase TR Thyroid receptor (thụ thể hormon giáp) TRH Hormon phóng thích TSH TSH Hormon phóng thích hormon giáp DA NH M ỤC CÁC H ÌNH Hình 1.1: Cấu tạo của tuyến giáp người Hình 2.1: Sơ đồ quá trĩnh sinh tổng hợp hormon giáp Hình 2.2: Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận iod vào tuyến giáp Hình 2.3: Qúa trình iod hoá tyrosin tạo các IT và ghép cặp tạo các ITRN (T3, t 4) Hình 2.4: Sơ đồ quá trình thuỷ phân các Tg và giải phóng các hormon giáp Hình 2.5: Sơ đồ chung về hoạt động chuyển hoá của các tế bào nang tuyến giáp Hình 2.6: Những con đường thoái hoá của hormon giáp Hình 2.7: Cấu trúc receptor của hormon giáp Hình 2.8: Cơ chế tác dụng của receptor hormon giáp Hình 2.9: Sơ đồ đon giản hệ thống điều hoà ngược âm tính bài tiết hormon giáp Hình 3.1: Sơ đồ cấu trúc hoá học của các TKGTH DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các thông số dược động học của các protein vận chuyển hormon giáp Bảng 2.2: Phân loại hội chứng kháng hormon giáp Bảng 2.3: Nhu cầu iod hàng ngày dựa theo các lứa tuổi Hình 2.4: Tác hại của các RLTI Bảng 2.5: Các kháng thể chống kháng nguyên tuyến giáp và các phương pháp phát hiện Bảng 3.1: Sự thay đổi của một số chỉ số hoá sinh cơ bản trong các bệnh tuyến giáp ĐẶT VẤN ĐÈ Đã từ lâu các bệnh tuyến giáp luôn là mối quan tâm của xã hội bởi đây là một bệnh xã hội đã gây ra những hậu quả nghiêm trọng. Bệnh tuyến giáp rất phong phú và đa dạng gồm nhiều thể bệnh gây ra bởi nhiều nguyên nhân khác nhau trong đó có thể kể đến hai nguyên nhân chính: một là rối loạn chức năng tuyến gây ra bệnh (cường giáp, suy giáp), hai là do rối loạn cấu trúc tuyến gây ra bệnh. Trong đó, nguyên tố iod có một vai trò đặc biệt quan trọng trong các bệnh tuyến giáp. Nước ta có khoảng 14 triệu người mắc bệnh tuyến giáp cần điều trị. Vì vậy, việc phòng và chữa bệnh là rất cấp thiết và luôn là vấn đề được các cấp lãnh đạo cũng như các thầy thuốc đặc biệt quan tâm. Mặt khác, thiếu iod cũng là một vấn đề vô cùng quan trọng trong bệnh tuyến giáp. Thiếu iod gây ra những biến chứng nặng nề, trong đó chứng đần độn là một điển hình mà hiện nay y học vẫn chưa thể chữa khỏi. Chính vì vậy cần phải có chiến lược dự phòng các rối loạn do thiếu iod lâu dài và toàn diện. Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật hiện đại, ngày nay có rất nhiều phương tiện trị liệu các bệnh tuyến giáp, để đạt kết quả điều trị cao người ta thường kết hợp các phương tiện trị liệu với nhau. Có rất nhiều thuốc bệnh tuyến giáp đã và đang được sử dụng rộng rãi, có hiệu quả điều trị tốt và tương đối an toàn, trong đó hormon giáp, thuốc kháng giáp trạng, các hợp chất chứa iod là các nhóm thuốc chính. Bên cạnh đó điều trị ngoại khoa cũng cho các kết quả tốt, xạ trị cũng được chỉ định điều trị tuy nhiên có phần hạn chế hơn do có nguy cơ cao hơn. Mặt khác một số bài thuốc đông y và dược liệu, phương pháp châm cứu cũng có tác dụng chữa một số bệnh tuyến giáp rất tốt. Nhưng dù có là các thuốc có nguồn gốc tự nhiên hay tổng họp hóa học thì tác dụng chữa bệnh của các thuốc này đều dựa trên cơ sở là tác động vào một trong các khâu của quá trình sinh tổng họp, vận chuyển và thoái biến của hormon giáp. Chính vì vậy mà những hiểu biết về hóa sinh bệnh tuyến giáp là rất quan trọng và cần thiết 1 để sử dụng đúng các thuốc hiện có và là cơ sở cho việc phát hiện ra các thuốc điều trị mới. Hiện nay có rất nhiều tài liệu đề cập đến các bệnh tuyến giáp, tuy nhiên các tài liệu đó mới chỉ nói đến những biến đổi bệnh lý thông thường, chưa đi sâu vào tìm hiểu hóa sinh bệnh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “ Tổng quan về hóa sinh bệnh tuyến giáp và thuốc điều trị” với những mục tiêu sau: • Tìm hiểu hóa sinh bệnh tuyến giáp. • Trên cơ sở đó, khái quát cơ chế tác động lên bệnh sinh bệnh tuyến giáp và đặc điểm của một số phương tiện trị liệu đang được áp dụng, từ đó đưa ra cách dùng thuốc bệnh tuyến giáp hợp lý và phương hướng phát triển thuốc mới. • Tìm hiểu thực trạng thiếu iod và các biện pháp phòng chống thiếu iod đã và đang được áp dụng . 2 1. ĐẠI CƯƠNG VÊ BỆNH TUYẾN GIÁP 1.1. Giói thiệu về tuyến giáp Tuyển giáp là một tuyến nội tiết nằm trước sụn giáp có hai thuỳ và một eo ở giữa. Tuyến giáp nằm trong bao giáp nhưng gắn với sụn giáp nên khi nuốt tuyến giáp di động theo thanh quản. Tuyến giáp người nặng khoảng 20-30g, màu vàng hơi hồng, mật độ chun giãn được nhưng bở. Tuyến giáp được cung cấp máu bởi các nhánh động mạch, tĩnh mạch giáp trên và dưới, lượng máu cung cấp cho mỗi gam tuyến giáp là 4-6 ml/phút. Tuyến giáp được cấu tạo bởi các nang tuyến, trong lòng nang có đầy các chất keo với thành phần chủ yếu ỉà Tg do các tế bào nang tiết ra [3] [9]. Tuyến giáp có cấu tạo như sau [45]: Sụn giáp Thuỳ tháp của tuyến giáp Thuỳ trái và phải của tuyến giáp Eo giáp Khí quản Hình 1.1 : cấu tạo của tuyến giáp người. 1.2. Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI) Bệnh học tuyến giáp có vị trí hàng đầu trong các bệnh nội tiết. Theo ước tính trên thế giới có 200 triệu người mang tuyến giáp to và ở Việt Nam, cũng không dưới 2 triệu người [2]. Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do thỊ(iếu iod một nguyên tố quan trọng cho việc tổng hợp các hormon giáp do đó làm cho tuyến giáp giảm tổng hợp dẫn đến nồng độ hormon giáp trong máu giảm, trong một thời gian dài sẽ làm tuyến giáp to ra. Liên hiệp quốc đã coi thiếu iod là thiếu vi chất dinh dưỡng, coi như một nạn đói tiềm ẩn trên thế giới và kêu gọi các nước phải thanh toán vào năm 2 0 0 0 . 3 Thiếu iod thường xảy ra ở những cụm dân cư, thông thường nhất ở những vùng hẻo lánh, giao thông đi lại khó khăn. Tình trạng này không chỉ xảy ra ở các nước đang phát triển mà ngay ở các nước công nghiệp phát triển cũng rất phổ biến dù đã được phòng bệnh từ nửa thế kỷ nay [2 2 ]. 1.2.1. Trên thế giới Theo số liệu mới nhất của WHO thu nhập từ 192 nước trên thế giới từ năm 1993 - 2003 cho thấy hiện nay vẫn còn 1.9 tỉ người trong đó 284 triệu trẻ em từ 6 12 tuổi bị thiếu iod. Thiếu iod vẫn còn phổ biến tại các vùng trên thế giới với tỷ lệ nhẹ nhất ở Châu Mỹ, tiếp đến là khu vục Tây Thái Bình Dương, Đông Nam Á, Châu Phi, Địa Trung Hải và nặng nhất ở Châu Âu: 260 triệu người ở Châu Phi (43%), 75 triệu người ở Châu Mỹ (10%), 228 triệu người ở Đông Địa Trung Hải (54%), 435 triệu người ở Châu Âu (57%), 624 triệu người ở Đông Nam Á (40%), 365 triệu người ở Tây Thái Bình Dương (24%). Hiện tại vẫn còn 13 quốc gia trong tình trạng thiếu iod: Bosnia - Herrzegonỉa, Croatia, Đức, Tây Ban Nha, ý, Thổ Nhĩ Kỳ.. .do không có chương trình MI, hoặc như tại Nga và một số nước khác lại bắt đầu xuất hiện trở lại do các quốc gia này không tiếp tục duy trì chương trình iod hóa muối trước đây [2 2 ].Theo ước tính, trên thế giới có khoảng 2 0 0 triệu người mang tuyến giáp to [2 ]. 1.2.2. Tại Việt Nam [22] Theo điều tra ở cấp quốc gia về BCĐP và thiếu iod được tiến hành đầu tiên vào năm 1993 trên 3062 học sinh thuộc 30 trường tiểu học trong toàn quốc cho kết quả: 84% mẫu điều tra thiếu iod trong đó thiếu nặng 16%, thiếu vừa 45%, thiếu nhẹ 23%, đủ 16% tập trung chủ yếu tại Hà Nội hoặc vùng ven biển và một số vùng đã được phòng bệnh . Theo điều tra của Bênh viện Nội tiết năm 1994 trên diện rộng tại 199 trường thuộc 199 huyện của 34 tỉnh miền núi và có miền núi. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc BC trung bình là 27,1 % (độ 1: 26,5 %, độ 2.: 0,6 %). Tỷ lệ BC theo nhóm tuổi là: 06 - 07 tuổi: 19,2 %, 0 8 - 1 1 tuổi: 26,8 %, 12 - 14 tuổi: 31,3%. Tỷ lệ BC theo giới: nữ là 29,4 %, nam là 25,0 %. Theo điều tra của Bệnh viện Nội tiết cùng các địa phương đã triển khai điều tra dịch tễ học tại các vùng đồng bằng cho thấy tại Hà Nội, Hải Phòng, TP Hồ Chí Minh có tình trạng thiếu hụt iod ở những mức độ khác nhau, ví dụ như ở Hà Nội 4 qua điều tra 30 trường tiểu học thuộc 4 quận nội thành và 5 trường ngoại thành cho thấy có 84% số trường có tỷ lệ mắc BC ở lứa tuổi 8-12 tuổi trên 5%. Như vậy có thể nói ở nước ta không những ở miền núi mà ở đồng bằng, duyên hải, thành phố đều có tình trạng thiếu iod ở những mức độ khác nhau. 1.3. Phân loại bệnh tuyến giáp 1.3.1. Phân loại bướu giáp [2] Trường hợp điển hình là bướu giáp phình to, tạo thành một khối sưng ở ngay giữa mặt trước cổ, rất dễ nhận mà nhân dân quen gọi là “BC” , trong thực tế tuyệt đại đa số (trên 90%) các tuyến giáp to không phải là “bướu” mà là “tổn thương giả bướu”. Có thể phân loại như sau: ❖ Theo dịch tễ: - Loại bướu giáp có tính chất bệnh dịch địa phương: số người nắc tại vùng đó ít nhất từ 1 0 % dân số trở lên, thường eó cùng nguyên nhân, phổ biến là thiếu iod - Loại bướu giáp có tính chất tản phát: xảy ra lẻ tẻ cho từng cá thể trong một vùng nhất định, nguyên nhân phức tạp, không phải là một hậu quả của một yếu tố gây bệnh chung cho mọi người dân. ❖ Theo độ lớn của bướu giáp: Tổ chức Y tế thế giới qui định: - Độ I (IA và IB): nhìn thẳng không thấy tuyến giáp to, chỉ khi bệnh nhân ưỡn cổ ra sau và sờ nắn mới ghi có bướu. - Độ II: thấy bướu ngay khi bệnh nhân ngước cổ lên. - Độ III: thấy ngay bướu khi bệnh nhân nhìn thẳng. - Độ IV: bướu to, từ xa đã thấy, có khi là bướu khổng lồ. ❖ Theo thể giải phẫu: - Bướu lan tỏa: khi toàn bộ thể tích tuyến giáp tăng lên nhưng không nổi cục. - Bướu cục (hay nhân): khi tuyến giáp nổi lên một cục hay nhiều cục ở thân tuyến. - Bướu hỗn hợp: khi vừa có cục, vừa to .kiểu lan tỏa. ❖ Theo chức năng: 5 - Bình năng (hay còn gọi là bướu cổ đơn thuần và là loại bướu giáp thường gặp nhất): tuyến giáp còn hoạt động tổt, không có biểu hiện rối loạn nội tiết. - Tăng năng: tình trạng tăng hormon giáp trong máu do hoạt động quá mức của tuyến giáp, từ đó gây ra những tổn hại về mô và chuyển hóa hay còn gọi là nhiễm độc giáp. - Giảm năng: là tình trạng giảm chức năng tuyến giáp, dẫn đến giảm sản xuất hormon giáp làm cho nồng độ hormon giáp trong máu giảm, từ đó gây ra những tổn thương ở mô và rối loạn chuyển hóa. 1.3.2. Phân loại các nhóm bệnh tuyến giáp [2] ❖ BG đơn thuần ❖ Tăng năng tuyến giáp gồm: Loại lan tỏa (Graves - Basedow), Loại cục (bệnh Plummer). ❖ Giảm năng tuyến giáp: bẩm sinh hay mắc phải (chứng đần độn) ❖ BG bẩm sinh ♦♦♦ Viêm TG gồm: Loại cấp (có mủ), Loại bán cấp (De Quervain), Loại mạn tính nhiều lỈỊTtphô bào (Hashimoto), Loại mạn tính sơ cứng (Riedel). ❖ Các loại u tuyến ❖ Các loại ung thư biểu mô ❖ Các loại ung thư không biểu mô ❖ Các loại ung thư khác: Ưng thư biểu mô-sacôm, Ưng nội mạc- huyết quản ác tính, u limphô ác tính, u quái. ❖ Tổn thương giả bướu: Bướu giáp dạng u tuyến, Ư nang giáp, Tuyến giáp lạc chỗ. 1.4. Các biến chứng của bệnh tuyến giáp ❖ Bệnh lý da do tuyến giáp [27]: Các bệnh về da do tuyến giáp xảy ra trong khoảng dưới 5% các bệnh nhân có bệnh Basedovv hầu như có biểu hiện mắt trung bình hoặc nặng. Bệnh lý da phổ biến nhất ở phàn trên và mặt bên cẳng chân (do đó có tên là phù niêm trước xương chày), song những thay đổi trên da có thể xuất hiện ở các nơi khác đặc biệt là sau chấn thương. 6 Tổn thương điển hình là một tấm rắn, không viêm màu hồng thẫm hoặc tím, với vẻ như “vỏ cam”, có thể có nút và bệnh rất hiếm khi có thể lan rộng ra toàn bộ chân và bàn chân. Dấu hiệu phù niêm trước xương chày hay được mô tả ở bệnh nhân ÂuMỹ, thực ra cũng chỉ gặp ở 2-3% bệnh nhân Basedow và rất hiếm ở bệnh nhân Việt Nam [38]. Ngón tay dùi trống tuyến giáp là một dạng ngón tay dùi trống thấy trong Enzym loại 1 - 5 ’ deiodinase Là một selenprotein (protein có selenium), có mặt ở hầu hết các tổ chức của cơ thể, hoạt tính mạnh nhất ở tuyến giáp, thận, gan và thấp hon ở rau thai, tuyến yên, tổ chức mỡ trắng, các nguyên bào sợi được nuôi cấy, bạch cầu đơn nhân [42]. Enzym này tăng trong cường giáp và giảm trong suy giáp. Trường hợp thiếu iod, nếu cung cấp selenium sẽ làm gia tăng enzym này gây tăng chuyển hoá T4 dẫn đến suy giáp vì thiếu iod không thể bù do sự tăng chuyển hoá T4. Chức năng chính của 5’ deiodinase loại 1 là cung cấp T3 trong huyết tương, tuy nhiên có ái lực tương đối thấp với T4. Các chất ức chế enzym này là PTƯ và một số thuốc khác gây ức chế enzym như amiodarone, ipodate, thức ăn thiếu selenium [36]. > Enzym loại 2 - 5 ’ deiodinase 22 Enzym này được tìm thấy trước tiên ở tuyến yên, não, mỡ nâu, tuyến giáp và nhau thai [27] [42]. Enzym này cho phép điều hòa nồng độ T3 tại chỗ, duy trì T3 nội bào của hệ thần kinh trung ương. Nếu lượng T4 lưu hành giảm sẽ làm tăng enzym này trong não và tuyến yên, có lẽ là do tỷ lệ enzym giáng hóa và không hoạt động, nhằm duy trì chức năng T3 nội bào và chức năng tế bào . Neu T3 cao sẽ làm giảm enzym này nhằm bảo vệ não trước sự gia tăng T3. Enzym này cũng được điều hòa bởi các hormon giáp: chứng giảm năng giáp làm cảm ứng enzym do đó tăng chuyển dạng T4 —^T3 trong các mô như não, tuyến yên. Sự chuyển dạng này có thể bị suy giảm bởi đói, bệnh toàn thân hoặc chấn thương cấp tính, các thuốc tránh thai đường uống và các thuốc khác như propythiouracil, propranolol, amiodaron, corticoid. Phức hợp a-adrenergic kích thích enzym loại 2 5’deiodinase tại tổ chức mỡ nâu nhưng chưa rõ cơ chế [36]. > Enzym loại 3 - 5 deiodinase Enzym này được tìm thấy ở màng nhau thai và tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương. Lọai này làm bất hoạt T4 do biến đổi T4 thành T3 , 1T 3 và chuyển hóa T3 thành T2 rồi Ti . Sản phẩm thu được rT3, T2, Ti là các chất không có hoặc có rất ít hoạt tính sinh học [57, 1392]. 2.1.6. Cơ chế điều hòa của hormon giáp 2.1.6.4-, Cơ chế điều hòa ngược (íeedback) ♦> Các chất tham gia điều hòa ngược. > TRH (Hormon phóng thích TSH) [36] • Nguồn gốc: TRH được tổng hợp bởi các neuron ở nhân trên thị yà thất bên, sau đó được dự trữ ở vùng lồi giữa và được vận chuyển qua hệ thống tĩnh mạch cửa yên, xuống cuống yên, đến tiền yên làm nhiệm vụ kiểm soát sự tổng họp và phóng thích TSH. Ngoài ra, TSH còn tìm thấy ở vùng dưới đồi, não, tủy sống, ở đó làm nhiệm vụ dẫn truyền thần kinh. • Bản chất hóa học TRH là một tripeptide pyro-glutamyl-histidyl-prolineamide, có trọng lượng phân tử 26-kDa, trong phân tử chứa 5 đoạn của chuỗi glutamine-histidine-proline- 23 glycerine kể bên khu vực phân tách protein. TRH được tạo thành từ proTRH nhờ tác dụng của peptidase chuyển cắn glutamine thành pyroglutamyl. ProTRH mRNA và proTRH ở não thất bên tăng trong suy giáp trạng và giảm khi tiêm T3, T4, các glucocoticoid và ăn kiêng [61, 268]. TRH chuyển hóa nhanh với thời gian bán hủy 5 phút khi truyền tĩnh mạch, nồng độ TRH huyết tương rất thấp 25-1 OOpg/ml. • Tác dụng kích thích bài tiết TSH Tại tuyến yên, TRH liên kết với thụ thể màng đặc hiệu của các tế bào hướng tuyến giáp và tế bào tiết prolactin, làm kích thích tổng hợp và phóng thích TSH và Prolactin. TRH tác dụng tại đây theo hai cách: một là kích thích kho dự trữ giải phóng hormon và hai là kích thích các gen tổng họp làm tăng tổng họp hormon. Sau khi liên kết với thụ thể ở tế bào tiền yên, TRH làm hoạt hóa protein G, chất làm hoạt hóa phospholipase c để thủy phân PIP2 thành IP3. IP3 kích thích phóng thích Ca++ nội bào làm phóng thích hormon. Đồng thời có sự sinh ra 1,2 DG, chất hoạt hóa protein kinase c . Tăng Ca** và protein kinase c làm tăng sự sao chép. TRH còn kích thích sự đường hóa của TSH, cần thiết cho tác dụng sinh học của hormon. Tiết TSH do TRH xảy ra trong ngày với dao động trung bình 1.8h với pic 0.6 |iU/ml. TSH tăng cao vào nửa đêm cho đến 4h sáng và không liên quan đến lúc ngủ, ăn, hoặc sự tiết của các hormon tuyến yên kháp. Khi bổ xung liều TRH ngoại sinh làm tăng nồng độ TSH trong huyết tương ở người bình thường. Bổ xung 1 liều TRH kéo dài trong vài ngày sẽ kích thích giải phóng nhiều TSH hơn là cùng liều mà bổ xung liên tục, mặc dù ở cả 2 trường hợp này thì sự tăng nồng độ TSH không bền vững bởi vì TSH tăng dẫn đến tăng nồng độ T3, T4 trong huyết tương, sự tăng này ức chế đáp ứng của TSH với sự bổ xung TRH tiếp theo. Do đó, bổ xung TRH trong vài tháng sẽ làm nồng độ TSH tăng 100%, và nồng độ T3, T4 tăng 50% [61, 268]. • Các yếu tế ảnh hưởng tới sinh tổng họp, tác dụng của TRH T3 ức chế trực tiếp sự sao chép gen preproTRH cũng như tổng hợp TRH ở vùng dưới đồi. Vì T4 biến thành T3 trong neuron tạo chất peptid, điều này cũng làm ức chế tổng hợp TRH. 24 TRH tăng tiết khi T4, T3 giảm và ngược lại, TRH tăng tiết khi dùng các chất ức chế. > TÌ^H (Hormon phóng thích hormon giáp) • Nguồn gốc, cấu trúc hóa học của TSH TSH là một glycoprotein được tổng hợp và bài tiết ra từ các tế bào hướng giáp của tuyến yên, có trọng lượng phân tử 28 kDa - gồm 2 tiểu đơn vị a và p trong đó tiểu đơn vị a là chung cho các hormon tiền yên khác là FSH, LH, ỈỊcG, nhưng tiểu đơn vị p là duy nhất cho TSH. Mỗi tiểu đơn vị được tổng hợp từ các mARN khác nhau mã hóa bởi các gen riêng biệt trên các NST khác nhau. Sau khi dược tổng hợp, các tiểu phân được đường hóa rồi kết họp với nhau tạo thành TSH - được gói trong các hạt nhỏ. Bước tiếp theo của quá trình tổng hợp TSH là thành phần của các tiểu phân được biến đổi từ các thành phần giàu mannose thành các oligosacharid phức tạp chứa đường đã acetyl hóa, acid sialic và sulíat. TSH là yếu tố tiên phát kiểm soát sự phát triển tế bào giáp cũng như tổng họp và tiết horrmon giáp thông qua thụ thể TSH đặc hiệu ở màng tế bào tuyến giáp và hoạt hóa cả hệ thống G.protein adenyl cyclase-AMPv và phospholipase. Thụ thể TSH không những cho TSH và có thể cả kháng thể kích thích và ức chế thụ thể TSH gắn vào. TSH tác động lên mọi khâu của quá trình tổng hợp hormon giáp [55]: - Tác động lên qúa trình bắt iod vào tuyến giáp do kích thích gen dịch mã NIS, đây là cơ chế mà TSH điều hòa chức năng tuyến giáp. - Tác động lên quá trình tổng hợp và giải phóng Tg. - Tác động lên sự sản sinh ra H20 2 và iod hóa tyrosin. - Tác động lên sự phân giải Tg. - Tác động lên sự tiết T3 và T4. - Tác dụng lên lưu lượng máu tới các cơ quan. • Tác dụng của TSH lên các tế bào tuyến 25 giáp TSH tác động lên tế bào tuyến giáp thông qua hệ thống G.protein adenyl cyclase - AMPv. Nhưng hoạt hóa hệ thống PIP2 làm tăng Ca++ nội bào cũng liên quan, với các tác dụng chính như sau: - Thay đổi hình dáng tế bào: TSH làm tăng nhanh các giả túc ở bờ chất nhầy của tế bào, tăng phân hủy Tg. Chất keo bị giảm, các giọt keo nội bào được tạo ra và thành lập lysosom được kích thích, gia tăng thủy phân Tg. - Phát triển tế bào: Tăng kích thước tế bào giáp, tân sinh mao mạch, tuyến giáp lớn dần. - Chuyển hóa ỉod: TSH kích thích phần lớn giai đoạn chuyển hóa iod, từ sự gia tăng bắt giữ và vận chuyển iod (do tăng AMP vòng), cho đến gia tăng iod hóa Tg (do tăng thủy phân PIP2 làm tăng Ca+ nội bào) và tăng tiết hormon giáp. Tăng mRNA cho Tg và peroxydase kèm tăng kết hợp iod vào T 1 , T2, T3, T4. Tăng hoạt động tiêu thể kèm tăng tiết T3 và T4 từ tuyến giáp, làm tăng hoạt động enzym loại 1-5’ deiodinase để giữ lượng iod trong tuyến giáp. Ngoài ra TSH còn có các tác dụng trên tuyến giáp như: kích thích thu nhận glucose, tiêu thụ oxy, sản xuất C 02, gia tăng oxy hóa glucose qua con đường hexomonophosphatase và chu trình Krebs [36,47-48]. • Nồng độ của TSH huyết tương Bình thường chỉ có tiểu đơn vị a và TSH nguyên vẹn hiện diện trong huyết tương. Nồng độ tiểu đơn vị a khoảng 0.5-2 |xg/l, tăng lên trong bệnh nhân có u tuyến yên tiết TSH và ở phụ nữ mãn kinh. > Cơ chế điều hòa ngược Sự bài tiết hormon tuyến giáp được điều hòa bởi cơ chế điều hòa ngược âm tính của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến giáp: vùng dưới đồi giải phóng TRH. TRH lại kích thích tuyến yên bài tiết TSH. TSH tác dụng trực tiếp lên các tế bào nang, tăng cường sự tổng hợp và bài tiết hormon giáp (T3 và TẠ Sự tăng lượng T3 tự do trong máu làm giảm sự bài tiết TSH của tuyến yên và TRH của vùng dưới đồi, qua đó làm giảm sự bài tiết hormon giáp.Chỉ có T3 ở dạng tự do mới có tác dụng điều hoà và kết họp với thụ thể đặc hiệu. T4 tự do tham gia gián tiếp vào sự điều hòa sau khi T4 26 được chuyển thành T3. Sự giảm nồng độ các hormon tuyến giáp có tác dụng ngược lại. Sơ đồ của quá trình này như hình sau: Vùng dưới đồi Tuyến yên Tuyến giáp Tế bào Khửiod Liên hợp glucuronic và a. sulíuric Hình 2.9: Sơ đồ đcm giản hệ thống diều hoà ngược âm tính bài tiết hormon giáp. 2 .1 * 4 1 Cơ chế tự điều hòa Tự điều hòa tuyến giáp được xác định như là khả năng của tuyến giáp thay đổi chức năng của nó nhằm thích nghi với sự thay đổi của iod mà không phụ thuộc TSH. Vì thế tuyến giáp có thể tự tiết hormon bình thường YỚi lượng iod cung cấp từ 50 ịag đến vài mg/ngày. Khi giảm iod cung cấp thì sự tổng hợp T3 chiếm ưu thế hơn T4 và tăng vận chuyển iod vào trong tuyến giáp. 27 chuyển iod vào trong tuyến giáp làm nồng độ iod trong bào tương giảm và sự hữu cơ hóa lại được khôi phục (thoát hiệu ứng Wolff Chaikoff) [42]. Điều này giúp tuyển giáp vẫn có thể tổng họp được các hormon khi cung cấp iod liều cao. Khi quá tải iod sẽ ức chế một vài chức năng tuyến giáp bao gồm: vận chuyển iod, thành lập cAMP, H2O2, kết họp TSH vào thụ thể và kháng thể kháng thụ thể với thụ thể TSH. Ngoài ra còn giảm thủy phân Tg và do đó giảm tiết các hormon giáp - tác dụng này rất nhanh chỉ trong vòng vài giờ và đây cũng là cơ chế chính mà iod tác dụng như là một chất kháng giáp ở trong tế bào của những bệnh nhân bị nhiễm độc giáp [61]. Thêm vào đó, ức chế tác dụng của kháng thể kích thích thụ thể TSH sẽ làm giảm lưu lượng máu qua tuyến giáp [36]. 2.1.6/$. Cơ chế điều hòa tự miễn Các tế bào lympho B có khả năng tổng hợp các kháng thể kích thích thụ thể TSH, kháng thể này có thể hoặc ức chế tác dụng của TSH hoặc tác dụng giống TSH nhờ sự kết hợp với các vị trí khác nhau trên thụ thể TSH tạo ra một dạng điều hòa do hệ thống tự miễn. Ngoài ra sự bài tiết hormon giáp còn được điều hòa thông qua tác nhân thần kinh thông qua vỏ não và vùng dưới đồi. Xúc động cảm giác lạnh thông qua vùng dưới đồi làm tuyến giáp nhanh chóng bài tiết hormon giáp, các phản xạ có điều kiện làm tăng chuyển hóa năng lượng, các stress làm xuất hiện chứng tăng năng giáp [36]. 2.1.7. Tác dụng sinh học của hormon giáp 2.1.7^. Tác dụng trên sự tăng trưởng và phát triển Trong thai kỳ, việc cung cấp đủ hormon giáp (hormon giáp mẹ qua rau thai hay hormon giáp của chính bào thai) có vai trò đặc biệt quan trọng cho sự phát triển não bộ của trẻ. Trong não có nhiều gen bị hormon giáp kiểm soát. Các protein đó điều khiển protein của myelin và neuron. Sự kiểm soát của hormon giáp qua các thụ thể này ngày càng tăng lên trong thai kỳ. Hormon giáp tác động đến sự phát triển và trưởng thành của tế bào não đặc biệt là sự di cư, tăng sinh các đuôi gai và sợi trục, tạo các synap cũng như sự cấu tạo các bao myelin [22]. Tác dụng lên chiều cao và cân nặng ít bị ảnh hưởng của hormon giáp trong thai kỳ , tuy nhiên ảnh hưởng này lại rất rõ ở tháng đầu sau khi sinh. Thiếu horrtion giáp gây ra chứng lùn và đần [22] [36]. 28 Hormon giáp có tác dụng lên sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào. Trong thiểu năng tuyến giáp, có sự giảm hormon tăng trưởng, kèm theo sự chậm phát triển. Ngoài ra hormon giáp còn tác động lên quá trình biến hình của nòng nọc: khi nuôi nòng nọc trong bể có nồng độ T4 là 2. 10' 10 thì biến hình sớm, 2.10' 6 thì biến hình quá sớm phát triển thành ếch nhưng nhỏ hơn ếch thường, khi cắt bỏ tuyến giáp thì không biến hình ,vẫn lớn bình thường và có cân nặng bằng ếch bình thường cùng tuổi [33]. 2.1.7.4*- Tác dung trên sự tiêu thụ oxy, chuyển hóa cơ bản, sinh nhiệt và tạo các gốc tự do Cơ chế tác dụng tăng oxy hóa của hormon giáp là: khử song hành quá trình phosphoryl hóa - oxy hóa ở ty lạp thể làm cho oxy hóa không kéo theo phosphoryl hóa tạo ATP và các họp chất giàu năng lượng (~P) khác. Năng lượng biến thành nhiệt chống lạnh nhưng thiếu ~p thể hiện ở tỷ lệ ~P/0 (O là số mol oxy tiêu thụ) giảm. Cơ thể phải tăng oxy hóa để có chỉ số ~p theo qui định. T3 tăng tiêu thụ oxy và sản xuất nhiệt lượng thông qua sự kích thích Na+- K+ATPase -Enzym thủy phân ATP cung cấp năng lượng cho sự vận chuyển Na+-K+ của tất cả các tổ chức ngoại trừ não, lách và tỉnh hoàn. Điều này góp phần làm tăng chuyển hóa cơ bản và tăng nhạy cảm với nhiệt trong chứng cường giáp và tác dụng ngược lại trong trường họp suy giáp. Trong cường giáp mức chuyển hóa cơ bản lên tới 60-100% so với bình thường, ngược lại giảm 50-30% trong suy giáp [36]. Việc ức chế hoạt động bơm Na+ và ATPase bằng ouabain hoặc các chất đối kháng của bơm Na+, làm giảm đáng kể tác dụng của hormon giáp lên sự sinh nhiệt và tiêu thụ oxy [36] [61]. Hormon giáp tăng làm giảm nồng độ superoxide-dismustase, kết quả tăng thành lập gốc tự do superoxide [36]. 2 1 X 2.1.7.$ Tác dụng trên hệ thống tim mạch [36] [61] • Lưu lượng máu và thể tích tỉm bóp Gia tăng chuyển hóa ở tổ chức làm gia tăng sử dụng oxy nhanh hơn bình thường và tăng các sản phẩm chuyển hóa từ các tổ chức. Ảnh hưởng của hiện tượng trên gây giãn mạch phần lớn các tổ chức của cơ thể, làm gia tăng lưu lượng tim. Tốc độ dòng máu ở da tăng do tăng thải nhiệt. 29 Do gia tăng lưu lượng tim, cung lượng tim cũng gia tăng, có thể tăng trên 60% trong cường giáp và giảm dưới 50% khi suy giáp. • Tần số tim T3 làm gia tăng nồng độ và ái lực của các thụ thể p adrenergic và nồng độ của protein. Vì thế hormon giáp có tác dụng co cơ tim và tăng nhịp tim, làm tăng cung lượng và nhịp tim trong cường giáp và ngược lại trong suy giáp [38]. • Co bóp tim T3 kích thích sao chép chuỗi nặng a myosin và ức chế chuỗi nặng p myosin, cải thiện sự co cơ tim. T3 cũng tăng sao chép Ca+ ATPase trong hệ võng nội môi, tăng co tâm trương của tim. Sự gia tăng hoạt hóa các enzym do tác dụng của hormon giáp làm tăng co bóp tim khi hormon giáp bài tiết số lượng ít. Nhưng khi gia tăng đáng kể nồng độ hormon giáp, co bóp cơ tim bị ức chế do thoái biến protein quá mức. Một vài trường hợp nhiễm độc giáp nặng bệnh nhân tử vong do suy tim mất bù thứ phát và quá tải tim do tăng cung lượng. • Lưu lượng máu Hormon giáp gây tăng nhẹ lưu lượng máu, có thể một phần do giãn mạch, nhằm gia tăng số lượng máu lấy từ hệ tuần hoàn. • Áp lực động mạch Áp lực trung bình ít thay đổi, tuy nhiên do gia tăng thể tích tim co bóp với mỗi chu chuyển tim, áp lực gia tăng kèm tăng huyết áp tâm thu từ 10-15 mmHg và huyết áp tâm trương tương ứng bị giảm. 2.1.7Ặ • Tác dụng trên hệ thần kinh Tác dụng giao cảm Hormon giáp làm tăng số lượng thụ thể p adrenergic ở cơ tim, hệ xương, tổ chức mỡ và lymphocyt, làm giảm thụ thể a adrenergic ở cơ tim. Làm khuyếch đại tác dụng của catecholamin ở vị trí hậu thụ thể. Vì thế nhạy cảm với catecholamin tăng lên một cách đáng kể trong cường giáp. Norepinephrin ở mức bình thường hoặc 30 tăng trong nhiễm độc giáp và giảm trong suy giáp, tuy nhiên epinephrin không thay đổi [36] [61]. • Tác dụng trên hệ thần kỉnh trung ương Trong cường giáp có sự gia tăng đổi mới protein và giảm tổ chức cơ hoặc bệnh về cơ. Ngoài ra có sự tăng vận tốc co cơ, ghi nhận tăng phản xạ trong cường giáp trên lâm sàng. Tác dụng ngược lại trong suy giáp [36]. • Trên giấc ngủ Do tác động gây suy yếu của hormon giáp trên hệ cơ và thần kinh trung ương nên bệnh nhân cường giáp thường cảm thấy mệt mỏi và do tác động kích thích của hormon giáp trên các synap thần kinh nên thường gây khó ngủ. Ngược lại chứng ngủ gà ngủ gật thường gặp trong suy giáp [36]. 2.1.7Ặ • Tác dụng trên hệ cơ [36]. Chức năng của cơ Tăng nhẹ hormon giáp gây tăng phản ứng cơ với cường độ mạnh, nhưng khi nồng độ tăng quá mức cơ trở nên yếu do tăng thóa hóa protein. Ngược lại khi thiếu hormon giáp làm cơ rất mỏi và giãn chậm sau khi co. • Rung cơ Rung cơ ở đầu các ngón tay với biên độ nhỏ, chu kỳ 10-15 lần/giây. Hiện tượng này được giải thích là do tăng phản ứng của synap thần kinh trong những vùng của tủy sống phụ trách trương lực cơ, phản ánh mức độ tác động của hormon đối với hệ thần kinh trung ương. . Tác dụng trên hệ hô hấp Hormon giáp duy trì hô hấp bình thường trong trường hợp thiếu oxy và tăng C 02. Khi suy giáp nặng gây suy hô hấp [36]. 2.1.7. Các kháng thể kháng Tg Đây là loại kháng thể đầu tiên được phát hiện trong các bệnh tự miễn của tuyến giáp. Phân tử Tg có nhiều epitop, bằng phương pháp gây miễn dịch cho động vật người ta thu được các loại kháng thể nhận dạng được 20 đến 40 epitop trên phân tử Tg, trong khi đó các loại kháng thể xuất hiện ở bệnh nhân chỉ phản ứng với 6 đến 10 epitop. Điều này giải thích tại sao các kháng thể miễn dịch tiêu thụ bổ thể mạnh hơn các kháng thể xuất hiện tự nhiên ở bệnh nhân. > Các kháng thể chống kháng nguyên microsom tuyến giáp . Kháng nguyên TPO là một thành phần của bọng chứa Tg mới được tổng hợp để chuyển chúng vào các nang chứa chất trong. Các epitop trên phân tử TPO có tính đa dạng, các kháng thể kháng microsom của các bệnh nhân khác nhau không cùng phản ứng với một epitop. Vai trò của các kháng thể kháng microsom: Có hai giả thuyết về vai trò của các kháng thể này: Giả thuyết thứ nhất: cho rằng sự kết họp kháng thể với kháng nguyên sẽ sinh ra hoặc làm tăng thêm các tổn thương trong tuyến giáp. Giả thuyết này được chứng minh qua các sự kiện sau: - Các kháng thể microsom có khả năng gây độc in vitro (nhưng ít có bằng chứng cho thấy chúng có khả năng gây độc in vivo) - Dùng TPO làm kháng nguyên để gây mẫn cảm cho một số giống chuột nhắt thuần chủng thì gây được viêm tuyến giáp (tuy vậy không thấy sự liên quan chặt chẽ giữa mức độ bệnh và hiệu giá kháng thể kháng TPO) - Trên lâm sàng, ở những bệnh nhân bị Basedow có mối quan hệ chặt chẽ giữa tình trạng thâm nhiễm lympho bào trong tuyến giáp với hiệu giá kháng thể kháng TPO. Những bệnh nhân có hiệu giá kháng thể cao, sau khi cắt một phần tuyến giáp dễ bị thiểu năng giáp. Cũng có ý kiến cho rằng hiệu giá cao của kháng thể kháng TPO chỉ có vai trò của dấu hiệu phản ánh sự thâm nhiễm lympho bào vào tuyến giáp và chính sự thâm nhiễm này chứ không phải là kháng thể mới gây ra tổn thương trong tuyến giáp. 41 Giả thuyết thứ hai: các kháng thể kháng TPO có ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình sản sinh horrmon giáp. Tuy vậy rất khó chứng minh, có nhiều bằng chứng chống lại hơn là ủng hộ cho giả thuyết này. Ví dụ: ngoài các trường hợp thiểu năng tuyến giáp, kháng thể kháng TPO cũng thấy ở bệnh nhân bị bệnh nhưng ở trạng thái bình giáp, cường năng tuyến giáp và hiệu giá kháng thể không song hành với tình trạng chức năng tuyến giáp. Ở phụ nữ có các kháng thể kháng TPO trong lúc có thai hiệu giá kháng thể giảm đi, nhưng tăng lên sau đẻ thì trên lâm sàng sẽ xuất hiện thiểu năng giáp hai đến bốn tháng sau đẻ. Tuy vậy, ở một số bệnh nhân trước khi xuất hiện thiểu năng tuyến giáp có một giai đoạn nhiễm độc giáp không rõ rệt. > Các kháng thụ thể dành cho TSH. - Các kháng thể kích thích tuyến giáp : Các kháng thể thể này khi gắn với các thụ thể dành cho TSH thì vừa ức chế gắn TSH vào thụ thể, vừa bắt chước hoạt động của TSH gây kích thích tuyến giáp. Tuy nhiên các kháng thể này khác các TSH của tuyến yên ở chỗ chúng hoạt động chậm, nên có tên gọi là “ chất kích thích tuyến giáp hoạt động kéo dài - LATS Các LATS này có thể qua được nhau thai và gây nhiễm độc giáp sơ sinh thoáng qua, một hiện tượng là biến chứng cho 1 - 2 % lần thai nghén ở phụ nữ có bệnh Basedow từ trước hoặc đang hoạt động. - Các kháng thể phong bế chức năng TSH : Các phân tử kháng thể này khi gắn vào các epitop của các thụ thể trên màng plasma tế bào tuyến giáp sẽ ức chế sự gắn của TSH vào các thụ thể này và làm phong bế chức năng TSH, gây nên giảm năng tuyến giáp. Các đáp ứng tự miễn chống kháng thể kích thích tuyến giáp có thể đưa tới kháng thể phong bế chức năng TSH. Các kháng thể này được tìm thấy ở khoảng 20% bệnh nhân Châu Á với giảm năng tuyến giáp tự miễn và kết họp với teo tuyến giáp; các kháng thể này cũng ít gặp ở người da trắng hơn. Gần đây, người ta còn phát hiện ra một quần thể kháng thể khác có tác dụng kích thích sinh trưởng tuyến giáp - TGI bằng một cơ chế trong đó không có sự tham gia của thụ thể TSH và enzym adenylat cyclase. Chúng có mặt ở những bệnh nhân bị 42 bệnh tuyến giáp tự miễn có bướu và cả những bệnh nhân có bướu tuyến giáp không liên quan với quá trình bệnh nhân đó miễn dịch. Ngoài TGI, người ta còn phát hiện ra một loại IgG ở một phụ nữ mắc thiểu năng tuyến giáp do viêm tuyến giáp Hashimoto. Ở nồng độ thấp các IgG này thúc đẩy sự gắn TSH vào màng tuyến giáp, nhưng ở nồng độ cao thì lại ức chế hoàn toàn sự gắn TSH. Hoạt động của IgG này khác với kháng thể kích thích tuyến giáp và kháng thể phong bế chức năng TSH ở chỗ các mảnh Fab của IgG này cũng có tác dụng, trong khi đó hoạt động của hai loại kháng thể kia cần dưới dạng phân tử IgG nguyên vẹn có hai hóa trị (2Fab). > Các kháng thể kháng các hormon tuyến giáp . Các kháng thể này có thể gắn với T3 hoặc T4 hoặc cả hai. Tần xuất của sự xuất hiện kháng thể này rất thấp vì chỉ phát hiện được một hoặc một số bệnh nhân trong một số năm. Phần lớn các mẫu huyết thanh có các kháng thể kháng T3 và T4 thì đều có kháng thể kháng Tg, do vậy có thể các kháng thể kháng horrmon giáp gắn với các kháng thể kháng Tg. Trong các trường hợp này nồng độ hormon tổng thể tăng, nhưng nồng độ tự do không tăng, vì vậy không có các dấu hiệu lâm sàng có thể phát hiện được và không có sự thay đổi tiết TSH. Tuy vậy, chúng làm ảnh hưởng đến kết quả định lượng T3 và T4 toàn phần. Ngoài ra các kháng thể này cũng có thể ảnh hưởng tới nồng độ hormon tự do trong huyết tương. Vì vậy, người ta khuyên rằng ở bệnh nhân có bệnh tuyến giáp tự miễn khi kết quả đo T3 và T4 không phù hợp với các triệu chứng lâm sàng và mức độ tiết TSH thì phải xem xét đến các tự kháng thể chống các horrmon giáp. > Các kháng thể chống các kháng nguyên hốc mắt. Theo một nghiên cứu trên 18 bệnh nhân có các biểu hiện về mắt liên quan đến tuyến giáp (bệnh Basedow bình giáp) và có dấu hiệu rối loạn chức năng tuyến giáp nhẹ thì cả 18 bệnh nhân đều thấy có dấu hiệu xét nghiệm dương tính của bệnh tuyến giáp tự miễn, và 13 trong số này khi xét nghiệm bằng kỹ thuật Westem blot thấy có 43 kháng thể chống một protein 110 Kd (có lẽ là TPO), hoặc kháng thể chống một protein 64 Kd. Protein này có mặt ở: màng tế bào mô hốc mắt, tế bào tuyến giáp, màng tế bào p đảo tụy và các bọng xynap chiết từ các neuron thần kinh trong não (Salvi và cộng sự ). Protein 64 kd chiết từ màng tế bào đảo tụy cũng phản ứng với huyết thanh của bệnh nhân bị bệnh tuyến giáp tự miễn. Bản chất của protein này là một enzym decacboxylase của acid glutamic tham gia vào sự tổng hợp acid aminobutyric. Tuy nhiên, cho đến nay chưa kết luận được chắc chắn về vai trò quan trọng của protein này trong bệnh sinh, bởi vì kháng thể chống protein này chỉ phát hiện được ở 37—» 55% số bệnh nhân có biểu hiện mắt của bệnh Basedow. Người ta còn phát hiện kháng thể đặc hiệu kháng Tg có liên quan đến các biểu hiện về mắt trong bệnh Basedow. Các nghiên cứu cho thấy: kháng thể kháng Tg có thể gắn với các tế bào cơ mắt người bình thường (Mullin-1977), khi dùng màng tế bào cơ mắt gây miễn dịch cho chuột nhắt và tiếp theo sử dụng kỹ thuật liên hợp tế bào để tạo các kháng thể đơn clôn thì có thể thu được kháng thể đơn clôn kháng Tg (Tao - 1986), phân tử Tg và phân tử acetylcholinesterase có chung một epitop (Lugate và cộng sự - 1989)... Những điều này cho phép giải thích sự phản ứng của kháng huyết thanh chống Tg với epitop trên màng tế bào cơ mắt. Nói tóm lại, các biểu hiện mắt trong bệnh Basedow cũng là những tổn thương tự miễn và huyết thanh có các tự kháng thể chống các thành phần cơ hốc mắt và cơ mắt. > Các hiện tượng tự miễn khác có liên quan đến bệnh tự miễn của tuyến giáp. Phù niêm dịch khu trú là một biểu hiện trong hội chứng Basedow. Nét đặc trưng của phù niêm dịch khu trú là sự tích lũy glycosaminoglycan trong vùng ngoài tế bào và sự tạo mảnh của các sợi collagen. Tế bào FRTL5 cũng tổng hợp glycosaminoglycan và được kích thích khi có mặt của các tự kháng thể của bệnh nhân Basedow. Nghiên cứu trên 20 mẫu huyết thanh của bệnh nhân bị bệnh 44 Basedovv có phù niêm dịch khu trú đều kích thích tế bào FRTL5 tổng hợp glycosaminoglycan, trong khi đó 38 mẫu huyết thanh của bệnh nhân bị bệnh Basedow nhưng không bị phù niêm dịch khu trú không gây sự kích thích này (theo Kohn và cộng sự-1986). Tuy nhiên các kháng thể này không có tác dụng trên sự tổng họp glycosaminoglycan bởi các tế bào sợi non của da (íĩbroblaste). Tiến hành tách phần các protein hòa tan từ tế bào íìbroblaste và phản ứng với các mẫu huyết thanh, sau đó phân tích và thu được một protein 23 kd gắn với các kháng thể trong huyết thanh của 24 trong số 44 bệnh nhân Basedow và của 5 trong số 33 người bình thường ( Bahn và công sự - 1989). Tuy vậy chưa thể khẳng định sự liên quan của kháng thể chống protein 23 kd này với các biểu hiện phù niêm khu trú hoặc các biểu hiện ở mắt của bệnh Basedow . Ngoài các kháng thể trên đây thì một số tác giả còn phát hện ra kháng thể kháng AND xoắn kép trong huyết thanh bệnh nhân bị bệnh Basedow. Mặt khác, có chứng cớ về hoạt hóa bổ thể bên trong tế bào tuyến giáp trong cả bệnh Basedow và chứng giảm năng tuyến giáp tự miễn, các kháng thể Tg không cố định bổ thể nhưng có thể liên quan trong độc tế bào qua trung gian tế bào diệt tự nhiên, phụ thuộc kháng thể. NIS cũng là một đích của sản xuất tự kháng thể trong khoảng tới 1/3 số bệnh nhân có bệnh tuyến giáp tự miễn nhưng hậu quả cơ năng nếu có thì chưa được biết. 2.2.4.3. Sự thâm nhiễm tế bào vào tuyến giáp bị bệnh tự miễn (các yếu tố trung gian tế bào) [22] [27] Nét đặc trưng thứ hai cho các bệnh tự miễn của tuyến giáp là sự thâm nhiễm lympho bào và đại thực bào vào tuyến giáp. Điều này xảy ra ở phần lớn những bệnh nhân bị bệnh Basedow. Các tế bào này tiết ra cytokin bao gồm cả INF và TNF. Vai trò của các yếu tố này hết sức quan trọng ở chỗ chúng kích thích sự xuất hiện của các kháng nguyên HLA loại II trên bề mặt tế bào tuyến giáp. Ngoài ra, khi INF kết hợp với TNF gây ra ức chế sinh trưởng và phát triển của tuyến giáp. Thêm nữa sự 45 tổng họp các horrmon giáp cũng giảm do tác dụng giảm sản xuất thụ thể của TSH, Tg, TPO của các cytokin. Cytokin tỏ ra là có vai trò chính trong bệnh lý mắt kết hợp tuyến giáp. Có thâm nhiễm của các cơ ngoài mắt bởi các tế bào T hoạt hóa; việc giải phóng các cytokin đưa đến hoạt hóa các nguyên bào sợi và tăng tổng hợp glycosaminoglycan giữ nước, do đó dẫn tới dấu hiệu sưng cơ đặc trưng. Trong thời kỳ muộn của bệnh, có xơ hóa và chỉ lúc đó thì các tế bào cơ mới có biểu hiện thương tổn. Các tế bào nguyên sợi hốc mắt có thể nhạy nhất với cytokin . Các lympho bào thâm nhiễm vào tuyến giáp trong bệnh Basedow cũng được chứng minh là có khả năng tiết ra các tự kháng thể kháng thụ thể giành cho TSH. Tuy vậy không phải tất cả các bệnh nhân đều có sự thâm nhiễm lympho vào tuyến và kháng thể kháng thụ thể giành cho TSH có thể phát hiện được không chỉ ở bệnh nhân có ít hoặc không thấy tế bào lympho thâm nhiễm mà còn ở một số người bình thường. Ngoài các yếu tố đã kể trên thì tác nhân nhiễm trùng-Yersinia enterocolitica, trực cầu trùng gram âm - cũng kết hợp với sự hiện diện của các tự kháng thể kháng tuyến giáp, ngược lại kháng thể kháng Yersinia cũng tìm thấy ở 50-90% bệnh nhân có bệnh lý tự miễn của tuyến giáp nhất là bệnh Basedow [38]. Ngoài ra, một số yếu tố môi trường khác cũng được kể đến trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn tại tuyến giáp như iod vô cơ và các chất ô nhiễm hữu cơ có nguồn gốc từ than (hiếm gặp hơn như phenol thiocyanat, resorcinol). Iodua kali cũng được chứng minh làm tăng hiệu giá kháng thể kháng tuyến giáp trên chuột nhạy cảm và gây ra thâm nhiễm lympho bàó tại tuyến giáp. Trên lâm sàng nhận thấy tỉ lệ mức bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto tăng ở các nước công nghiệp có cung cấp đủ iod trong khẩu phần. Các bệnh nhân tiếp xúc với các chất ô nhiễm hữu cơ kể trên thì hiệu giá kháng thể kháng tuyến giáp cũng gia tăng [38]. 46 3. 3.1. THUÓC ĐIÈU TRỊ Cơ sở hóa sinh của việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh tuyến giáp > Một chỉ số hoá sinh làm cơ sở cho vỉêc chẩn đoán, điều tri các bênh tuyến giáp Bảng 3.1: Sự thay đồi của một số chỉ số hoá sinh cơ bản trong các bệnh tuyến giáp Các chỉ số hoá sinh Bình thường Cường giáp Suy giáp t 3 1.1 -2 .9 nmol/1 t ị t 4 64-154 nmol/1 t ị ft3 4-8 pmol/1 r ị ft4 10-30 pmol/1 t ị TSH 2-6mIƯ/ml (pp phóng xạmiễn dịch) ị T t (+15% - ị( -2 0 % + 1 0 0 %) - -40%) Chuyển hoá cơ bản Cao Đô tâp trung Thấp ' Jl31 Trong đó: ị: giảm í: tăng. > Điều trị cường giáp Trong cường giáp thì có T3 , T4, FT3, FT4 , độ tập trung iod tăng do đó mục đích điều trị là nhằm đưa bệnh nhân về trạng thái bình giáp - tức là các chỉ số này bình thường, điều này có thể đạt được nhờ các biện pháp: - Dùng các TKGTH và các chất có tác dụng kháng giáp nhằm: ức chế một số khâu trong quá trình tổng hợp, bài xuất các hormon giáp do đó làm giảm nồng độ T3, T4 trong máu và giảm FT3, FT4, giảm gia nhập iod vào tuyến giáp . - Phẫu thuật: cắt một phần tuyến giáp do đó làm giảm chức năng tuyến nên dẫn tới giảm quá trình sản xuất hormone giáp và bệnh nhân trở lại bình giáp. 47 - Xạ trị: Phá huỷ các nang tuyến và thay thế bằng các tổ chức liên kết nên làm giảm chức năng tuyến. > Điều trị suy giáp Trong suy giáp các chỉ số T3, T4, FT3 ,FT4 đều giảm, TSH tăng, bắt iod của tuyến giáp giảm....do đó để đưa bệnh nhân về tình trạng bình giáp đòi hỏi phải dùng biện pháp điều trị thay thế bằng hormon giáp (tự nhiên hay tổng hợp) suốt đời bởi vì bệnh nhân suy giáp không thể tự cung cấp các hormon giáp. Dựa trên cơ sở này, tuỳ thuộc thể bệnh của bệnh nhân mà ta tiến hành chọn phương pháp điều trị cho phù hợp. 3.2. Thuốc điều tri Các thuốc điều trị bệnh tuyến giáp rất phong phú và đa dạng tuỳ theo thể bệnh mắc phải, sau đây là một số phương tiện trị liệu đối với một số tình trạng bệnh lý thường gặp nhất, trong đó chủ yếu là các phương tiện trị liệu cho 2 tình trạng bệnh phổ biến, đó là suy giáp và cường giáp. 3.2.1. Điều trị suy giáp 3.2.1.1. Điều trị thay thế bằng hormon giáp Ngoài một số ít trường hợp suy giáp do tai biến dùng TKGTH có thể hồi phục khi ngưng dùng loại thuốc này, còn lại đa số phải điều trị thay thế bằng hormon giáp. ♦> Mục đích điều trị bằng các hormon giáp [13] [ 22] 1. Điều trị bổ xung để tái lập tình trạng bình giáp cho những bệnh nhân thiểu năng giáp ngoại vi hoặc trung tâm. 2. Điều trị ngừng hãm bài tiết TSH, trong các trường hợp ung thư tuyến giáp biệt hoá (phụ thuộc TSH); thiểu năng giáp do mổ, do điều trị bằng tia xạ; bướu cổ đơn thuần. 3. Điều trị nhằm điều hoà miễn dịch. Cơ chế điều hoà miễn dịch của các hormon giáp: có thể do chúng tác động trực tiếp lên các lympho B hoặc thông qua việc hạ thấp TSH để điều chỉnh tác dụng của các kháng nguyên giáp trạng (TPO, Tg, các thụ thể TSH). ❖ Phân loai 48 • Bột giáp đông khô-Tỉnh chất giáp trạng [22] Có nguồn gốc từ động vật và được bào chế từ tuyến giáp của bò, lợn, cừu. Có tên là thyreiodine, extrait thyroidien hoặc một số tên khác tuỳ nước sản xuất. Thường đóng viên nén hoặc viên bọc đường mỗi viên có 50mg - lOOmg/ 200mg tinh chất giáp. Công dụng tương đương như sau: lOOmg tinh chất giáp tương đương lOOịig levothyroxin hoặc 30|xg triiodothyronin. Thành phần chính của tinh chất giáp là T4, T3, và một số hợp chất iod - protein. Tuy nhiên hàm lượng T4, T3 trong thuốc không ổn định, phụ thuộc vào từng mẻ thuốc. • Các hormon giáp tỗng hợp Bao gồm các thuốc được tổng hợp hoá học chứa T4, T3 riêng biệt (Levothyroxine: L.T4 với tên biệt dược là Thyrox hoặc Liothyronine - LT3) [13] hoặc phối hợp theo tỷ lệ nhất định (ví dụ như biệt dược Euthyral (Pháp) chứa 100|xg L.T4 và 20|ịg L.T3). Ngoài ra còn có các biệt dược: Triac, Teatrois chứa hoạt chất chính là tiratricol (acid 3,5,3' triiodothyroacetic), đây là chất chuyển hoá sinh lý của T3 có tác dụng chọn lọc ngừng hãm bài tiết TSH của tuyến yên, được bào chế dưới dạng thuốc viên [22]. Các thông tin về dược động học, chỉ định và liều dùng cụ thể, tác dụng phụ, chống chỉ định, xem trong phụ lục 1 . 3.2.I.2. Đông y điều trị suy giáp Thường điều trị theo mức độ nhẹ nặng của bệnh [30]: Chứng nhẹ: Bệnh mới bắt đầu thường biểu hiện tỳ dương bất túc, khí huyết hư, phép trị chủ yếu là: ôn trung kiện tỳ, ích khí bổ huyết, có thể dùng một trong hai bài thuốc có chứa các vị thuốc như: Hoàng kỳ, Đảng sâm, Bạch truật, Phục linh... Chứng nặng: Triệu chứng chủ yếu là tỳ thận dương hư nặng hơn kiêm chứng tụ ẩm ứ huyết. Phép trị chủ yếu là bổ thận tráng dương trừ ẩm, dưỡng âm bổ huyết hoá ứ, bài thuốc có các vị như: Chế phụ phiến, Lộc giác sương, Qui bản, Nhục thung dung.... 49 Chứng nguy: Bệnh nhân thân nhiệt hạ đột ngột, hôn mê, mạch vi tế khó bắt, tay chân lạnh là biểu hiện của chứng khí âm suy kiệt, dương khí dục thoát. Phép trị phải hồi dương cố thoát, ích khí liễm âm. sắc bài âm phụ thang cho uống bằng sonde, kết hợp thở oxy, truyền dịch gluco 5-10% tùy tình hình, tốc độ truyền không nên quá nhanh, kết hợp dùng thuốc tây để điều trị suy giáp. Ngoài ra còn có thể điều trị kết hợp Đông Y và Tây Y tuỳ thể bệnh và mức độ nặng nhẹ để đạt hiệu quả cao. Mặt khác còn có rất nhiều bài thuốc kinh nghiệm khác dùng để điều trị giảm năng giáp sẽ được trình bày kỹ hơn trong phần phụ lục 3. 3.2.I.3. Điều trị suy giáp bằng các món ăn Trung Hoa [31] Nguyên tắc ăn uống: + Qúa trình chữa bệnh phải lâu dài, không được nóng vội, có thể dùng các thực phẩm giàu iod để bổ xung iod trong trường họp giảm năng do thiếu iod. + Người bệnh giảm năng tuyến giáp thận dương không đầy đủ thậm chí không chắc chắn, dương hư sinh lạnh nên có thể dùng: thịt dê, thịt hươu, thịt chó, hồ đào, trứng chim, lộc nhung, thung dung, đỗ trọng. 3.2.2. Điều trị cường giáp 3.2.2.1. Điều trị nội khoa a. Điều trị chổng lại sự tổng họp hormon giáp ❖ Các thuốc kháng giáp trạng (TKGTH) • Cấu trúc hoá học Tất cả các hợp chất này đều là những dẫn xuất của thionamid và chia làm hai phân nhóm [38] [22] [27] [53]: - Nhóm thiouracil. - Nhóm mecapto-imidazol. Nhóm thiouracil bao gồm: methyl-thiouracil (MTƯ), propyl-thiouracil (PTU), benzyl-thiouracil (BTU). Nhóm mecapto-imidazol là: methimazol (MMI), cacbimazol (CBZ). Các TKGTH có cấu trúc như sau: 50 .NH, s=c: 'NH, Thioure .NH—dC *0 s= s= c < nhJ > h CH /N H — ^C H _____C6H5 . Benzyl-thiouracin Thioracin >CH s= s= CH2- C H 2— CH2 Propyl-thiouracin Methyl-thiouracin NH— ^ N H — CH4 SH— c SH— c "NH— CH CH4 'NH— CH c — C H 2 -C H 3 CH3 o Methimazol Cacbimazol Hình 2.11: Sơ đồ cấu trúc hoá học của các TKGTH • Liên quan giữa cấu trúc và cơ chế tác dụng của các TKGTH Gốc thyocacbamid trong công thức rất quan trọng để phát huy tác dụng kháng giáp của thionamid. Tác dụng này chủ yếu là ức chế khả năng tổng họp hormon giáp ở rất nhiều khâu [ 38, 158] [27] [22, 289-290] [34, 143-145] [61, 304]: - Ngăn cản sự oxy hoá và hữu cơ hoá iod vì ức chế men oxydase và TPO. Mặt khác các phân tử s kết hợp với iodase không cho nó tham gia vào quá trình tổng hợp hormon giáp. - Kìm hãm sự kết họp của các IT để tạo thành các hormon giáp. - Có khả năng làm biến đổi cấu trúc của Tg và kìm hãm tổng họp nó. 51 - Kìm hãm quá trình chuyển từ T4 thành T3 ở ngoại vi (PTU và BTU). - ứ c chế deiodinase giáp và do đó ức chế thu hồi iod từ các IT , vậy sẽ làm giảm khối lượng iodua nội giáp và làm tăng bắt iod. Ngoài ra ở liều lớn các TKGTH ức chế quá trình oxy hoá ở các tổ chức ngoại tuyến giáp, trước hết là trong tuỷ xương, làm giảm quá trình tạo các tế bào trong tuỷ xương đưa đến giảm bạch cầu. Ngoài các cơ chế tác dụng trên thì các TKGTH còn có tác dụng ức chế miễn dịch theo các cơ chế sau: cả MMI và PTU đều làm giảm số lượng các tế bào T nội giáp, và ức chế chức năng của các tế bào lympho, ức chế sản xuất các tự kháng thể của tuyến giáp như kháng thể kháng TPO, kháng thể kháng Tg và kháng thụ thể của TSH. Tác dụng làm giảm tỷ lệ các tự kháng thể kháng giáp ở in vitro chỉ quan sát thấy khi dùng các TKGTH liều cao. Ngoài tác dụng ức chế miễn dịch, sử dụng các TKGTH còn làm giảm T3, T4 do vậy giảm mức độ của các tế bào giáp hoạt hoá với hệ thống miễn dịch [61, 304]. Dưới tác dụng của các TKGTH, trong tuyến giáp sẽ có những biến đổi sâu sắc về cấu trúc như: các nang tuyến mất chất keo, đưa đến giảm khối lượng tuyến; các tế bào nang tuyến trở nên cao hơn; xuất hiện các không bào trong chất nguyên sinh; nhân tế bào to, đa dạng; tăng tuần hoàn tại tuyến. Tất cả các tác dụng này đều có ở tuyến giáp bình thường hoặc tuyến giáp .đã phì đại [34, 144]. • Những nguyên tắc dùng TKGTH [22,294] Người ta thường kê đơn một liều mạnh lúc đầu điều tr ị, rồi giảm liều lượng theo một trong hai thể thức sau: - Hoặc tìm liều tối thiểu, liều này sẽ đảm bảo bình thường hoá các tỷ lệ T4, T3 và TSH. Trong trường hợp này, không một sự bù hormon nào là cần thiết. - Hoặc duy trì một liều kéo dài hầu như xoá bỏ sự bài tiết tuyến giáp, và người ta sẽ bù chứng giảm năng tuyến giáp này bằng cách điều trị thay thế. Trong điều kiện đó thì liều thuốc kháng giáp thông thường sẽ nằm trong khoảng 2 0 mg3Om/ ngày. Tương lai có thể dùng liều cao hơn để có thể đạt được tác dụng ức chế miễn dịch. Uống một liều độc nhất, nhất là trong khi điều trị duy trì cũng hiệu nghiệm như những liều chia nhỏ. • Chỉ định [22,295] 52 - TKGTH được độc quyền chỉ định trong diều trị bệnh Basedovv, có thể được dùng như là phương tiện độc nhất hoặc để chuẩn bị cho một phương pháp điều trị tiếp theo. - Nên ngừng TKGTH trong một tuần trước khi can thiệp bằng phẫu thuật và thay bằng dung dịch Lugol nhằm mục đích giảm tưới máu để dễ cầm máu. - Sau khi chiếu xạ có thể dùng các TKGTH trong khi chờ đợi tác dụng của iod phóng xạ. Các thông tin về dược động học, tương tác thuốc, liều lượng cụ thể, so sánh tác dụng giữa hai nhóm thuốc xem trong phụ lục 2 . • Các thuốc kháng giáp khác [61] [ 22] - Lỉthi: Lithium carbonat có tác dụrig kháng giáp theo các cơ chế như: ổn định màng, giảm hoạt tính của adenylcyclase như vậy sẽ làm giảm tác dụng của TSH và LATS [34]; ức chế thuỷ phân Tg và kéo theo sự giảm tiết T4 khoảng 40%, giảm chuyển đổi T4 thành T3 ở ngoại biên [22]. Lithi ít được dùng do các tác dụng phụ của nó nhưng trong một số trường hợp như các bệnh nhân không thể uống được MMI hoặc PTƯ, bệnh nhân đã có chỉ định điều trị 131I nhưng không thể tiến hành ngay vì trước đó đã bị phơi nhiễm với iod thì lithi lại là một lựa chọn mang lại nhiều lợi ích. - Cholestyramin: chất này gắn với T4 và T3 trong đường tiêu hoá, sau đó giảm chuyển hoá tại gan của hai hormon này. Ở bệnh nhân nhiễm độc giáp thì nồng độ T3, T4 khi điều trị MMI và cholestyramin giảm nhanh hơn khi chỉ dùng MMI đơn độc [61, 306]. - Perchlorat: Perchlorat được đưa vào điều trị chứng tăng năng giáp do Godley và Stanbury đưa ra năm 1954 do nó ức chế sự bắt iod và tháo ra ngoài tuyến giáp không hữu cơ hoá, dẫn tới thiếu iod nội bào [22]. Với liều 400mg đến lOOOmg hàng ngày, kết họp với MMI, có hiệu quả trên các bệnh nhân nhiễm độc giáp do iod, đặc biệt là các bệnh nhân nhiễm độc giáp bởi amiodaron [61]. Hiện nay ít dùng do có nhiều tác dụng phụ như: phát ban, tăng nhiệt, đau dạ dày, giảm bach cầu lặng tính; khó tính liều, hiệu quả điều trị thấp. ❖ Các hợp chất chứa iod • Các họp chất iod vô cơ 53 Nguồn gốc: Đây là một biện pháp cổ xưa, nó được Plummer đưa ra năm 1923 và đã bị bãi bỏ vào nửa thế kỷ 19, hiện nay nó vẫn được dùng trong một sổ trường hợp [2 2 ]. Chỉ định [61]: - Chuẩn bị bệnh nhân trước khi phẫu thuật tuyến giáp, nên dùng trong từ 7 đến 1 0 ngày trước khi phẫu thuật. - Điều trị nhiễm độc giáp hoặc cơn bão giáp - Điều trị sau khi tiến hành xạ trị tuyến giáp, thời gian kéo dài khoảng vài tuần hoặc hàng tháng. Có thể dùng iod vô cơ phối hợp với các thuốc kháng giáp trong hai chỉ định đầu và dùng một mình trong chỉ định điều trị sau xạ trị. Cơ chế tác dụng của các iod vô cơ: Nồng độ cao của iod nội giáp có tác dụng ức chế ngược quá trìn tổng họp hormon giáp theo các cơ chế: đầu tiên, nồng độ iod vô cơ cao ức chế quá trình bắt iod vào tuyến giáp, tiếp đó ức chế sự tổng hợp các hormon giáp thông qua việc ức chế quá trình iod hoá tyrosin tạo IT và sự kết đôi các IT để tạo các hormon giáp, cuối cùng ức chế giải phóng các hormon giáp do ức chế thuỷ phân Tg. Do các cơ chế đã làm giảm lượng T3, T4 trong máu. Ngoài ra iod vô cơ còn ức chế tăng sinh mạch máu trong tuyến giáp [33]. Tuy nhiên sau một thời gian (10-15 ngày [22]), tuyến giáp sẽ thoát tác đụng này. Do vậy, nếu iod vô cơ điều trị trong thời gian dài thì tác dụng ức chế này trở nên yếu đi. Vì thế iod vô cơ rất ít khi được dùng một mình để ngăn quá trình tạo hormon giáp [61]. Chủ yếu hiện nay được dùng để chuẩn bị cho bệnh nhân trước phẫu thuật, hoặc điều trị trong cơn nhiễm độc giáp kịch phát [34]. Dạng thuốc: Dung dịch Lugol mạnh 5% (5% iodide, 10% kali iodit), ngoài ra còn có các nồng độ khác 1%. 3% [33], sau khi vào ống tiêu hoá sẽ biến đổi thành iodit. • Các dạng iod vô cơ khác: Natri iodit (IV): Được dùng tiêm tĩnh mạch trong trường họp cơn nhiễm độc giáp cấp tính do nó co khả năng cung cấp một nồng độ iod lớn nhanh nhàm ức chế tuyến giáp tiết hormon. Trong điều trị cơn nhiễm độc giáp thì natri iod có thể kết họp với PTU và Propranolol. Vì ít gây ra các tác dụng phụ nên natri iodit được khuyến cáo sử dụng [62]. 54 Kali iod: Dùng theo đường uống để bảo vệ tuyến giáp khỏi tình trạng nhiễm phóng xạ khẩn cấp. Khi hạt nhân bị một sự cố nào đó sẽ giải phóng iod phóng xạ ra ngoài môi trường, tuyến giáp hấp thụ iod phóng xạ thì sẽ bị tổn thương, uống một liều lớn chất này làm việc bắt các chất phóng xạ của tuyến giáp bị ngừng [62]. • Các sản phẩm uổng để chụp Rơngen túi mật [22] Nguồn gốc: Năm 1976 , tại Thụy Sĩ, khi chụp Rơngen túi mật đã phát hiện ra nồng độ T3 giảm, do đó các sản phẩm này được dùng trong một số trường họp tăng năng giáp. Sản phẩm: Iopodat (Solubiloptin), là sản phẩm độc nhất ở Pháp, trình bày dưới dạng viên nhện chứa kháng thể, 6 g iod. Cơ chế tác dụng: - Iopodat ức chế deiodinase chuyển T4 thành T 3 với tăng rT3. - Quá tải iod do chuyển hóa các sản phẩm nên phong bế bài tiết tuyến giáp. Chỉ định: Chủ yếu dùng chuẩn bị mổ các bệnh nhân có chứng nhiễm độc nặng do tuyến giáp, sự bình giáp sẽ đạt được rất nhanh. Có thể kết hợp với MMI thì tác dụng gây hạ T3 còn rõ rệt hơn. Ngoài ra có thể dùng trong chuẩn bị điều trị bằng iod phóng xạ. b. Điều trị chống các biểu hiện cường giao cảm - Các thuốc kháng p adrenergic Mục đích sử dụng: Các thuốc kháng p-adrenergic lậm giảm các biểu hiện của chứng cường giao cảm trong tăng năng tuyến giáp chủ yếu là trên tim mạch nhất là trước khi các thuốc kháng giáp phát huy tác dụng [38] [27]. Tác dụng: Tác dung trên thụ thể P-adrenergic làm giảm nồng độ T3 trong huyết thanh [38] [52], ức chế quá trình biến đổi T4 thành T3 ở ngoại vi, mà chủ yếu là tăng tạo rT3 từ T4 [34]. Trong các thuốc kháng p - adrenergic khác thì PẶranolol tác dụng tốt hơn cả. Khả năng làm giảm nồng độ T3 huyết thanh của các thuốc này có thể không liên quan tới khả năng kháng P-adrenergic của chúng, ví dụ như DPropranolol không phải là một thuốc chẹn p nhưng tác dụng tương tự như một chất ức chế 5’-deiodinase - emzym khử T4 thành T3 [61]. 55 Các thuốc chẹn p chỉ có tác dụng ngoại vi mà không làm giảm được cường giáp. Vì vậy phải luôn luôn kết hợp với các thuốc kháng giáp. Sau vài ngày dùng các thuốc chẹn p, nhịp tim chậm lại, tình trạng bồn chồn, run tay, ra nhiều mồ hôi đều giảm bớt, nhưng các dấu hiệu gầy, lồi mắt không giảm. Chống chỉ định: các trường hợp hen suyễn, loét dạ dày hành tá tràng, bloc nhĩ thất. Riêng trường hợp suy tim có nhiều ý kiến chưa thống nhất vì cho rằng Propranolol làm giảm tác dụng co bóp của tim, tuy nhiên có ý kiến cho rằng vẫn có thể sử dụng được nhưng cần dè dặt. Khi có chống chỉ định dùng các thuốc chẹn p thì có thể dùng Reserpin, Guanetgidin [38]. 3.2.2.2. Điều trị ngoại khoa Điều trị ngoại khoa là thủ thuật phẫu thuật cắt bỏ một phần hay gần toàn bộ tuyến giáp nhằm làm giảm khối lượng tuyến để hạn chế hoặc làm mất hoàn toàn khả năng sản xuất hormon của tuyến giáp trong trường hợp bệnh nhân cường giáp hoặc do bướu giáp quá lớn gây chèn ép các cơ quan xung quanh. Chỉ định [34] [33]: - Bệnh Basedow mức trung bình, nặng điều trị bằng các TKGTH ít nhất là 4 - 6 tháng mà không duy trì được tình trạng bình giáp. - Bướu giáp to mất thẩm mỹ hoặc chèn ép vào các cơ quan lân cận. - Bệnh Basedow ở trẻ em điều trị bằng nội khoa không có kết quả - Phụ nữ có thai (tháng thứ 3-4) và trong thời kỳ cho con bú. - Bị tái phát nhiều lần sau điều trị nội khoa hoặc tai biến do điều trị nội khoa đến sớm: giảm bạch cầu, suy gan nặng. - Bệnh nhân không có điều kiện điều trị nội khoa. Chống chỉ định [34]: - Bệnh Basedovv nặng có những rối loạn bệnh lý không hồi phục trong các cơ quan nội tạng, đặc biệt trong hệ tim mạch (suy tim độ III, phù toànthân, cổ trướng...) không chắc chắn về kết quả sau phẫu thuật. - Chống chỉ định tạm thời: các bệnh nhiễm trùng như cúm, viêm họng...chỉ phẫu thuật sau một tháng sau khi đã điều trị khỏi tình trạng nhiễm trùng. 56 Các tai biến có thể có sau mổ [34] [33]: Sau điều trị ngoại khoa thì có tới 90% cho kết quả tốt, chỉ 10% bị tái phát và có thể gây ra các biến chứng như: - Suy giáp: Suy giáp thấy rõ hoặc trên lâm sàng có thể xảy ra trong vòng 6 - 8 tuần đầu sau phẫu thuật ở 30% bệnh nhân, nhưng một vài trường hợp trong số này sự bài tiết hormon sẽ trở lại bình thường sau đó do TSH kích thích tăng trưởng phần tuyến giáp còn lại. Suy giáp thường xuyên phát triển ở 50% bệnh nhân trong năm đầu sau điều trị, sau đó là 0.5% đến 1% mỗi năm [61] [34]. - Tái phát tăng năng giáp xảy ra khoảng dưới 10% bệnh nhân và thường phát triển trong nhiều năm thậm chí hàng thập kỷ sau phẫu thuật, có thể dẫn tới tiếp diễn bệnh Basedow. Bệnh nhân bị tái phát tăng năng giáp nên điều trị bằng I 131 [35]. - Chảy máu vùng phẫu thuật, cơn têtani... - Cắt phải dây thần kinh quặt ngược: Nếu bị một bên gây khó nói, vài ngày sau sẽ đỡ nhưng sẽ bị khan tiếng. Nếu bị hai bên sẽ tắc đường thông khí thường xảy ra một vài giờ sau phẫu thuật, gây khó thở nặng, phải mở khí quản. - Suy cận giáp thoáng qua hoặc thường xuyên do 3 ýếu tố: do cắt mất tuyến cận giáp, do máu nuôi dưỡng tuyến cận giáp không đủ, do phù nề chèn ép tuyến cận giáp. - Bệnh não sau nhiễm độc hormon giáp: có thể xuất hiện 1 năm sau khi mổ. - Cơn nhiễm độc hormon giáp kịch phát: Là một biến chứng rất nghiêm trọng có thể gây tử vong. Để phòng tránh các nguy cơ này, công tác chuẩn bị bệnh nhân trước khi mổ là rất quan trọng gồm điều trị ngoại khoa để đưa bệnh nhân về bình giáp , làm giảm bớt khả nng chảy máu khi mổ, giảm tai biến hậu phẫu, phác đồ chuẩn bị gồm [38]: - Điều trị bằng các thuốc kháng giáp với liều như điều trị nội khoa sau 2-3 tháng bệnh nhân trở lại bình giáp và có thể tiến hành phẫu thuật. - Bổ xung iod bằng dung dịch Lugol trong 2-3 tuần trước khi mổ, kinh nghiệm cho thấy iod làm giảm sự tưới máu ở tuyến giáp, khi mổ đỡ chảy máu. 57 - Điều trị với các thuốc chẹn p một vài tuần. Có thể dùng thêm các thuốc an thần phòng trường họp bệnh nhân bị các kích thích thần kinh hoặc có các biểu hiện cường giao cảm. 3.2.2.3. Xạ trị [34] [33] [38] [27] Đây là phương pháp điều trị rẻ tiền, an toàn, có tác dụng tốt và được áp dụng rộng rãi đặc biệt là ở các nước Tây Âu, và chỉ cần một đến hai liều điều trị duy nhất. Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là tác dụng cải thiện tình trạng nhiễm độc giáp chậm hơn khi sử dụng các thuốc kháng giáp, các triệu chứng và nồng độ T3, T4 trong huyết thanh thường không thay đổi trong một tháng hoặc lâu hơn sau khi điều trị bằng I 131 [33] [61]. Nguyên tắc [34] [33] Tuyến giáp hấp thu chọn lọc iod phóng xạ và sự hấp thu càng mạnh khi tuyến giáp càng cường chức năng. _ ji27^ ji 3 i phóng ra hai chiếm - 10 % lo ạ i tia: tia p chiếm 90% chỉ phóng gần [...]... sâu vào tìm hiểu hóa sinh bệnh Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “ Tổng quan về hóa sinh bệnh tuyến giáp và thuốc điều trị với những mục tiêu sau: • Tìm hiểu hóa sinh bệnh tuyến giáp • Trên cơ sở đó, khái quát cơ chế tác động lên bệnh sinh bệnh tuyến giáp và đặc điểm của một số phương tiện trị liệu đang được áp dụng, từ đó đưa ra cách dùng thuốc bệnh tuyến giáp hợp lý và phương hướng phát triển thuốc. .. động vào một trong các khâu của quá trình sinh tổng họp, vận chuyển và thoái biến của hormon giáp Chính vì vậy mà những hiểu biết về hóa sinh bệnh tuyến giáp là rất quan trọng và cần thiết 1 để sử dụng đúng các thuốc hiện có và là cơ sở cho việc phát hiện ra các thuốc điều trị mới Hiện nay có rất nhiều tài liệu đề cập đến các bệnh tuyến giáp, tuy nhiên các tài liệu đó mới chỉ nói đến những biến đổi bệnh. .. iod và các biện pháp phòng chống thiếu iod đã và đang được áp dụng 2 1 ĐẠI CƯƠNG VÊ BỆNH TUYẾN GIÁP 1.1 Giói thiệu về tuyến giáp Tuyển giáp là một tuyến nội tiết nằm trước sụn giáp có hai thuỳ và một eo ở giữa Tuyến giáp nằm trong bao giáp nhưng gắn với sụn giáp nên khi nuốt tuyến giáp di động theo thanh quản Tuyến giáp người nặng khoảng 20-30g, màu vàng hơi hồng, mật độ chun giãn được nhưng bở Tuyến. .. do thiếu iod lâu dài và toàn diện Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật hiện đại, ngày nay có rất nhiều phương tiện trị liệu các bệnh tuyến giáp, để đạt kết quả điều trị cao người ta thường kết hợp các phương tiện trị liệu với nhau Có rất nhiều thuốc bệnh tuyến giáp đã và đang được sử dụng rộng rãi, có hiệu quả điều trị tốt và tương đối an toàn, trong đó hormon giáp, thuốc kháng giáp trạng, các hợp... u limphô ác tính, u quái ❖ Tổn thương giả bướu: Bướu giáp dạng u tuyến, Ư nang giáp, Tuyến giáp lạc chỗ 1.4 Các biến chứng của bệnh tuyến giáp ❖ Bệnh lý da do tuyến giáp [27]: Các bệnh về da do tuyến giáp xảy ra trong khoảng dưới 5% các bệnh nhân có bệnh Basedovv hầu như có biểu hiện mắt trung bình hoặc nặng Bệnh lý da phổ biến nhất ở phàn trên và mặt bên cẳng chân (do đó có tên là phù niêm trước xương... của tuyến giáp người 1.2 Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI) Bệnh học tuyến giáp có vị trí hàng đầu trong các bệnh nội tiết Theo ước tính trên thế giới có 200 triệu người mang tuyến giáp to và ở Việt Nam, cũng không dưới 2 triệu người [2] Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do thỊ(iếu iod một nguyên tố quan trọng cho việc tổng hợp các hormon giáp do đó làm cho tuyến giáp. .. Trong đó, nguyên tố iod có một vai trò đặc biệt quan trọng trong các bệnh tuyến giáp Nước ta có khoảng 14 triệu người mắc bệnh tuyến giáp cần điều trị Vì vậy, việc phòng và chữa bệnh là rất cấp thiết và luôn là vấn đề được các cấp lãnh đạo cũng như các thầy thuốc đặc biệt quan tâm Mặt khác, thiếu iod cũng là một vấn đề vô cùng quan trọng trong bệnh tuyến giáp Thiếu iod gây ra những biến chứng nặng nề,... chèn ép các cơ quan xung quanh (tĩnh mạch, khí quản, dây thần kinh quặt ngược, thực quản) gây khó thở, khó nuốt, khó nói hoặc nói khan Các biến chứng nhiễm khuẩn,biến chứng loạn dưỡng gây chảy máu tại tuyến giáp, các biến chứng thoái hoá ác tính [38] 8 2 HÓA SINH BỆNH TUYÉN GIÁP 2.1 Hóa sinh hormon giáp 2.1.1 Qúa trình sinh tổng hợp và bài xuất hormon giáp Qúa trình sinh tổng hợp hormon giáp gồm nhiều... bở Tuyến giáp được cung cấp máu bởi các nhánh động mạch, tĩnh mạch giáp trên và dưới, lượng máu cung cấp cho mỗi gam tuyến giáp là 4-6 ml/phút Tuyến giáp được cấu tạo bởi các nang tuyến, trong lòng nang có đầy các chất keo với thành phần chủ yếu ỉà Tg do các tế bào nang tiết ra [3] [9] Tuyến giáp có cấu tạo như sau [45]: Sụn giáp Thuỳ tháp của tuyến giáp Thuỳ trái và phải của tuyến giáp Eo giáp Khí... iod vào tuyến giáp Iod được vận chuyển vào tuyến giáp theo cơ chế chủ động Trong điều kiện sinh lí, tuyến giáp có khả năng tập trung iod và làm tăng nồng độ của nó trong tuyến gấp 20 - 30 lần so với nồng độ của nó trong huyết tương Trong điều kiện thiếu iod khả năng này tăng gấp nhiều lần so với bình thường Cơ chế vận chuyển iod vào tuyến giáp là cơ chế vận chuyển tích cực nhờ một protein nội sinh ... tuyến giáp 3.2 .Thuốc điều trị 3.2.1 Điều trị suy giáp 47 48 • Điều trị thay hormon giáp 48 • Đông Y điều trị suy giáp 49 • Điều trị suy giáp ăn Trung Hoa 49 3.2.2 Điều trị cường giáp 49 • Điều trị. .. loại bệnh tuyến giáp 1.3.1 Phân loại bướu giáp 1.3.2 Phân loại nhóm bệnh tuyến giáp 1.4.Các biến chứng bệnh tuyến giáp HÓA SINH BỆNH TUYÉN GIÁP 2.1 .Hóa sinh hormon giáp 2.1.1 Qúa trình sinh tổng. .. thông thường, chưa sâu vào tìm hiểu hóa sinh bệnh Vì vậy, tiến hành đề tài “ Tổng quan hóa sinh bệnh tuyến giáp thuốc điều trị với mục tiêu sau: • Tìm hiểu hóa sinh bệnh tuyến giáp • Trên sở đó,