BÔ Y TE TRÜÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI ******* ******* * PHAM MÂU THÜGNG NGHIÊN CLTU TÔNG HOP MOT SO (3-AMINOCETON VÀ SO BÔ THÂM DÔ TÂC DUNG SINH HOC ( KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUÜC SÎ KHO 1998 - 2003) Ngu'oi hirông dân : TS. Giang Thi Son ThS. Vàn Thi Mÿ Hue Noi thuc hiên : Bô mon hoâ hùu co Thôi gian thuc hiên : 3/2003 - 5/2003 M è i e a tti é n Obin elw pliép ern ïtao’e hùq to louq luet on ehau thùnh allât toi eâe thaï} eo qiâo ïtâ daq do où qiâp do em trou y suot uhuuq neim thânqi aqjoi iluoi mâi tvuonq cô tâc dung gây tê bé mât gâp 10 lân cocain duoc dùng làm thuôc gây tê tai chô trong lâm sàng nhung cô nhuoc diém là dô dôc cao . 1.2.2 Tâc dung lên quâ trinh tao mâu. Nâm 1966 Thiele (Anh) dà tong hop duoc mot dây p-aminoceton cô công thüc:[5] O CH3 OH 2 R = - H, -OH, -OCH3 ,-CH3 , -N 02 thé lân 1 hoâc nhiêu lân. Tâc giâ dâ nghiên cuu và rut ra kê't luân vôi câc dân chat cô câu truc nhu trên cô tâc dung lên quâ trinh tao mâu. Dâc biêt cô gôc R = -OCH3 dâ duoc dùng trong diêu tri vôi tên biêt duoc là Ilotamen [5, 20]. 1.2.3 Tâc dung chông loan nhip tint [5] Nâm 1952, Wright và Lincoln dâ tong hop duoc câc [3-aminoceton cô công thuc: O R -O R ” C - C - CH2 - N(CH3)2 O- -R R = -H ; -CH3 R = -H ; -Cl. Nhân thây câc chat này cô tâc dung chông loan nhip tim. Tiê'p theo câc dân chat khâc cô tâc dung chô'ng loan nhjp tim cüng duoc tong hop. O R— — C - CH2 - CH2 - N 1.2.4 Tâc dung lên hê thàn kinh trung uang. Nâm 1956 Nardor và công su dâ tong hop duoc chat cô công thirc O C - CH2 - CH2 - N và nghiên cùu tâc dung sinh hoc cho thây chüng cô tâc dung an diu thàn kinh trung uong [5]. Nhiêu dân chat cô câ'u truc (3-aminoceton duoc tong hop và cô tâc dung lên thàn kinh trung uong nhu dân chat cüa 1 - tetralon 3 o R C H ,-N v R R R |, R2, R3 là câc gôc alkyl R, = -H, R2, R3 = -CH3 cô tâc dung an thân manh nhât. Nhiéu hop chat cô câu truc P-aminoceton duoc tim thây trong câc thuôc thân kinh và tâm thân [16]. 1.2.5 Tâc dung khâng khuan. PN. Gordon và công su phât hiên thây tâc dung khâng khuan cüa mot sô P-aminoceton kiëu: O RI = aliphatic, vông thom hoâc di vông. Phalicain ngoài tâc dung gây tê côn cô tâc dung khâng khuan (tu câu vàng và truc khuân duong ruôt) [ 13] 1.2.6 Tâc dung chong co thât [5] Nâm 1942 khi tong hop P-aminoceton dân chat cüa isoquinolin dâ hydro hôa R = -C6H5 hoâc O 4 C- Mannich nhân thây câc dân chat này cô tâc dung chông co thât manh gâp 2 lân papaverin Ngoài ra côn mot sô dân chat khâc cô câu truc (3-Aminoceton côn cô tâc dung khâng nâm, khâng histamin và mot sô llnh vue khâc: Trong son bâo vê kim loai, phân tfch kim loai chuyën tiép [9]. Vî câc hop chât P-aminoceton cô tâc dung sinh hoc rât phong phü nhu trên dâ trinh bày nên viêc nghiên cuu câc hop chât này là mot viêc cân thiet. Chüng tôi tien hành khôa luân này vôi mong muôn tong hop ra mot sô Paminoceton môi và tien hành thâm dô tâc dung sinh hoc cûa chüng nhâm sàng loc chât môi cô thé cô tâc dung sinh hoc. 1.3 Câc phircmg phâp tong hop P-Aminoceton. 1.3.1 Câc phuong phâp chung [11]. *) Phân ifng Mannich. Câc ceton (mach hô, vông no, vông thom) tâc dung vôi câc amin, formaldehyl cô mât acid vô co tao ra câc P-Aminoceton tuong ung. O LI+ " R - COCH, + HCHO + NH3— ►R - C - CH2 - CH2 - NH2 R - COCH, + HCHO + R2NH2 O o+ Il n ►R - C - CH2 - CH2 - NH - R2 + R - COCH3 + HCHO + R,NHR, — *) NgUng tu ceton chifa no vôi amin bâc 1. 5 O Il R2 R - C - CH, - CH2 - NC" r3 o II R - CH = CH - C - R9 + Ar - NH2 --------- ► R - CH - NH - Ar I c h 2- c o - r 2 *) Ngifng tu fi-halogenoceton vâi amin bâc 1. R - CH - CH2 - CO - R2 + Ar - NH2_____► R - CH - NH - Ar I X CH? - C - R2 II O * NgUng tu Azomethin vâi ceton thcnn cô H a linh dông O 11 H+ R, - CH = N - R? + H,C - C - A r --------- ► R, - CH - NH - R2 O II CH2 - C - Ar Dira vào diëu kiên cho phép chüng tôi chon phuang phâp này dé tông hop (3-Aminoceton trong dé tài nghiên cüu. 1.3.2 Tông hûp /3-Aminoceton tù Base Azomethin và ceton tham cô Ha linh dông. Phuang phâp này gôm hai giai doan: 1, Tong hop Base Azomethin Cac phuang phâp dé tong hçfp Base Azomethin *) Khiï hôa cac amid thé. PC13 -HC1 F SnCl2 Ar,CO - NHAr2 ---- ►Ar, - C - NH - Ar2----►Ar, - C=N - Ar2— ►Ar, - CH-N - Ar2 Cl Cl Han ché: Không cô tmh chon loc, sân phâm trung gian dé phân huÿ. *) Tù hop chat tham cô nhôm methvl hoat dông voi hap chat azo. Ar, - N=N - Ar2 + H3C - Ar3--------- ► Ar, - N=CH - Ar, + Ar2 - NH2 Han ché: Hiêu suât thâp, phân ùng à nhiêt dô cao. 6 *) Ngirng tu hap chat nitroso tham vôi câc hap chat tham cô nhôm methvl hoat dông. Ar, - N=0 + H3C - Ar2 ~ - — ► Ar, - N = CH - Ar, xt 1 *) Khir hôa Nitril cô xüc tâc Ni. Pt. H2/Ni,Pt R - C = N --------► R - CH = NH 100oc -NH, (+III) (III) 2 ► R - CH? - NH, H R - CH = N - CH2 - R ---- —► (RCH2)2NH Han chë: Dé tao ra sân phâm phu là amin bâc 2, 3. *) Ngung tu amin bâc 1 vôi ceton mach hô. R\ \ / C = O + H2N - R3---------------------------- ► pC = N - R3 + H20 r2 r2 Xüc tâc là iod hoâc ZnCl2 , tien hành 6 nhiêt dô cao *) Tâc dung giùa KOH và dân chat N- Cio hôa cüa câc amin thom bâc 2 Ar, - N - CH2 - Ar2 + KOH------------ ►Ar, - N = CH - Ar2 +KC1 + H20 C1 Càn nhiêt dô cao, nhung hiêu suât thâp. *) Ngung tu aldehvd vôi amin bâc Ü8. 211 R, - CHO + H2N - R2 ---------- ► R, - CH=N - R2 + H20 R, , R2 : Gôc alkyl, aryl, vông no, di vông Câc Azomethin diêu chë tù aldehyd và amin mach hô thuông không bên, khi cà hai gôc déu thom thî Azomethin bèn hon và hiêu suât cao hon, dé tao thành hon. VI vây chüng tôi chon phuong phâp này dé diêu chë Azomethin, phân üng xây ra qua hai giai doan vôi câc co chë khâc nhau. Giai doan 1: Tâc nhân âi nhân tan công vào phân tü aldehyd theo co chë công hop âi nhân. Giai doan 2: Phân üng tâch loai H20 theo co chë tâch loai E, 7 0 Q ^o _ H OH OH H \ || / \ i châm [ |® H+ | U -H20 R - C + : N - R *=^R - Ç - N - R »R - C - R - R — ^ R - CH=NH - R I I AN I I | | H H H H h H Khâ nàng và toc dô phân üng ngirng tu aldehyd và amin phu thuôc vào câc diéu kiên khâc nhau. a, Yëu tô diên tu [9, 12]. *) Gôc R cüa aldehyd. Nëu R là gôc alkyl thl câc Azomethin nôi chung không bén. R là gôc thom, do ânh huông cüa hiêu üng liên hop nên câc Azomethin bën hon. Dây là phân üng công hop âi nhân nên moi yëu tô làm tâng diên ti'ch duüng cüa carbon- carbonyl së làm tâng khâ nâng và toc dô phân üng. Khi nhân thom cüa aldehyd cô nhân thë loai I: alkyl, -OH, -OCH3,-NH2 -NHR . . .Do hiêu üng +1, +M làm mât dô diên tü cüa carbon- carbonyl tâng, cân trô su tan công cüa tâc nhân âi nhân do vây làm giâm khâ nâng và toc dô phân üng. Khi nhân thom cô nhôm thë loai II: -N 02 , -S02, -COOH, do hiêu üng -I, -M làm giâm mât dô diên tü cüa carbon- carbonyl tao thuân loi cho câc tâc nhân âi nhân tan công, làm tâng khâ nâng và toc dô phân üng. *) Gôc R cüa amin. Câc Azomethin vôi R là gôc alkyl không bén. Khi R là gôc thom thî câc Azomethin ben hon. Vî amin dông vai trô là tâc nhân âi nhân, do dô khi nhân thom cüa amin cô câc nhôm thë làm giàu mât dô diên tü tai nguyên tü nito sè làm hoat tmh âi nhân manh lên, làm tâng khâ nàng và toc dô phân üng. Khi nhân thom cô nhôm thë loai II, do làm giâm mât dô diên tü nên làm giâm khâ nâng và toc dô phân üng công hop âi nhân. 8 Phân üïïg xây ra qua hai giai doan vôi co ché khâc nhau, nên toc dô phân ung phu thuôc vào toc dô cua hai giai doan, hiêu suât cua phân ung phu thuôc phüc tap vào bân chât và vi tri cua nhôm thé trên câc gôc hydrocarbon cûa aldehyd và amin. Ngoài ra côn cô hiêu üng không gian gây ra bôi nhôm thé cüng cô vai trô quan trong. b) Yéu tô xüc tâc: Phân üng cô thé tién hành vôi xüc tâc acid, base hoâc không càn xüc tâc. + Co ché phân üng vôi xüc tâc acid. \ © \ © \ © /C = O + H ------► /: = O H ---- + ) c - OH \© . I © -H O \ /C - OH + H2N - A r* = ^ - Ç -NH2Ai---- 2---- > ) c = N - Ar + H+ OH + Co ché phân üng vôi xüc tâc base © © H2N -Ar + O H ---- ►NH - Ar +H20 \ © I /C = O + NH - Ai---- ► - Ç - O NHAr ©, TT I © ? ► - - Ç - N - H | nhanh \ CH2 - C - Ar CH2 - C - Ar *) o Câc yéu tô ânh huông dén khâ nâng và toc dô phân üng. + Dô phân eue cùa liên két / o - N- Trong liên két ^ c = n _ , Nito cô dô âm diên lôn hon carbon nên ^>c M$n-két là phân eue. Phân üng tong hop (3-Aminoceton làphân üng công hçfp ai nhân bât dàu bâng su tân công cûa tâc nhânâinhân vào nguyên tir carbon- imin. Néu diên tich duong tai nguyên tir carbon càng lôn thi càng thuân loi cho phân ü'ng xây ra. Câc yéu tô ânh huông dén su phân eue cûa liên két imin a) =N- Gôc R trong phân tir aldehyd Khi gôc R là alkyl do cô hiêu ü’ng +1, câc gôc alkyl së làm giàu mât dô diên tu trên nguyên tû carbon, cân trô su tan công âi nhân, do vây cân tro phân ü'ng âi nhân . Mât khâc gôc alkyl së tao Azomethin và |3-Aminoceton không bên do dô ta chî xét dén R là gôc thom. Khi R là gôc thom do cô su giâi toà diên tu nên dâ gôp phàn vào su bén hoâ và tâng dô phân eue cüa liên két imin do vây tâng khâ nâng và toc dô phân ü’ng hon khi R là alkyl. Khi trên nhân thom cô nhôm thé loai I: alkyl, -OR, -OH, _NH2 , -NHR. Do cô hiêu üng +1 hoâc +M làm tâng mât dô diên tu vông thom, làm giàm khâ nâng giâi toà diên tir cûa liên két imin. Mât dô diên tir trên nguyên tu carbonimin së cao hon so vôi gôc thom không cô nhôm thé nên làm giâm khâ nâng và toc dô phân ü’ng. 11 Nguçfc lai khi trên nhân tham cô nhôm thë loai II: -N 02 , -S02, -COOH. Do hiêu üng -I, -M làm giâm mât dô diên tü cüa vông tham, tâng su phân eue cûa liên kët imin làm tâng khâ nâng và toc dô phân üng. b) Gôc R cüa amin Khi R là gôc tham, làm bên hoâ Azomethin và (3-Aminoceton. Khi trên nhân cô nhôm thë loai II làm tâng dô phân eue cûa liên kët imin do vây thuân lai cho phân üng. Nguoc lai khi trên nhân tham cô nhôm thë loai I së làm càn trô phân üng do làm giâm su phân eue cüa liên kët imin. *) Xét chung lai vôi câ Azomethin, khi trên nhân tham cô nhôm thë loai II làm tâng dô phân eue cüa liên kët = N - . Diên tich duong trên nguyên tü carbon- imin së tâng lên làm thuân lai cho phân üng công hap âi nhân. Do vây toc dô cûa phân üng tao (3-Aminoceton tâng lên. ? *) Ành huông cüa hiêu üng nhôm thë ô vi tri othor và para manh hon ô vi tri meta do su liên hap cüa hiêu üng. Ngoài hiêu diên tü, hiêu üng không gian cüng rat cô y nghla dôi vôi khâ nâng và toc dô cüa su tao thành (3Aminoceton. *) Tinh linh dông cüa Ha trong ceton [12]. Vî nhôm ceton =O cô su chênh lêch vé dô âm diên giüa nguyên tü carbon và nguyên tü oxy do vây liên kët luôn phân eue. Nguyên tü carbon cüa nhôm carbonyl nghèo diên tü cô khuynh huông hüt diên tü cüa liên kët canh minh làm mât dô cüa nguyên tü Ca giâm di. Kët quâ tao su linh dông cûa nguyên tü Ha làm cho câc nguyên tü hydro dé tâch ra tao carbanion là tâc nhân âi nhân manh. Ô dây chî xét câc ceton tham hôn tap. Câu tao cüa ceton tham hôn tap: Ca chë tao thành proton ô Ca . R ]x y ^ r\ se se \ U f p C 4------ c h - r 2— ► R k / ^ n\ © a ) )— C - CH - r 7 + h + î Q50 o H Su tao thành carbanion co ânh huông rat lôn tôi su tao thành cac (3Aminoceton. Vî phân lîng tao (3-Aminoceton bât dàu bàng su tan công cùa carbanion. Khi R, là nhôm thë loai I: alkyl, -OR, -OH, -NH2 , -NHR . . . Do cô hiêu üng +M dây diên tü vào vông tham làm nhân giàu diên tu ngân cân su liên hop nhôm carbonyl. Mât dô diên tu ô carbon - carbonyl tàng lên làm mât dô diên tir cüa Ca giàu lên so vôi nhân tham không thë, do dô làm giâm dô linh dông cüa Ha làm giâm khâ nàng và toc dô phân üng. Khi R2 là nhôm thë loai I: Truc tiëp ânh huông tôi mât dô diên tü cüa Ca , mât dô diên tu cùa nguyên tü này tàng lên do hiêu üng +1, giâm dô linh dông cüa Ha nên làm giâm khâ nàng và toc dô phân üng. Khi R,, R2 là nhôm thë loai II thi nguoc lai làm tàng khâ nâng và toc dô phân üng. Tôm lai khi R,, R2 là nhôm thë loai II së thuân loi cho phân üng tao thành (3-Aminoceton, nëu là nhôm thë loai I thi ngân cân phân üng. Ngoài ra côn rat nhiéu yëu tô khâc ânh huông tôi dô linh dông cüa Ha . Bàng thuc nghiêm cho thây dung môi phân eue (vf du: C2H5OH tuyêt dôi), cac xüc tac nhu BF3 , HC1 dàc làm tàng dô linh dông cüa Ha do vây làm tâng toc dô phân üng tao thành (3-Aminoceton. 1.4 Tmh chat cüa (3-Aminoceton *) Cac (3-Aminoceton nôi chung không bên, (3-Aminoceton tham tuang dôi bên han, chüng ît tan trong nuôc, tan trong cac dung môi hüu co ô müc dô thâp, cô tmh base do trong phân tü cô nguyên tô N. 13 Cô tmh khû khâ manh do co nhôm yC = 0 , phân lôn bi khù bôi thuôc thü fehling ngay ô nhiêt dô lanh. Trong môi trurông kiêm cho phân umg ngirng tu nôi phân tu tao câc hop chât vông. *) Câc (3-Aminoceton cô thé dông vông tao thành hop chât idol, scatol, câc di vông cô nito: quinolin, pyrazol, thiazol. .. . Cô thé phân huÿ tao thành ceton ethylenic. c 6h 5 - c o - c h 2 - CH2 *) ch3 — ►c 6h 5 - c o - c h = c h 2 + h - n T ch3 ch3 ch3 Câc (3-Aminoceton khi khû bàng than hoat /Pd diên phân së tao thành câc amino-alcol, phân lôn cho màu vôi câc acid hùu co. Nôi chung câc p-Aminoceton cô tmh chât hoâ hoc cüa nhôm amino bâc 2 và nhôm ceton, dông thôi cô thêm câc tmh chât to hop cüa toàn bô phân tu. 14 PHÂN II: THITC NGHIÊM VÀ KÊT QU 2.1 Nguyên liêu và phuong phâp nghiên cutli. 2.1.1 Phuangphâp nghiên cûu. - Tong hop p-Aminoceton bàng phân ü'ng ngung tu giûa Azomethin và ceton thom cô Ha linh dông . Phân üng xây ra qua 2 giai doan. *) Giai doan 1: Tao base Azomethin bâng phân ü’ng ngung tu aldehyd vôi û\ amin thom bâc 1. *) Giai doan 2: Tong hop P-Aminoceton bàng phân üng ngung tu Azomethin và ceton cô Ha linh dông. - Theo dôi phân üng bàng sâc kÿ lôp mông, hê dung môi CHC13:CH30H vôi câc tÿ le khâc nhau. - Tinh chë sân pham trong ethanol tuyêt dôi. - Kiëm tra dô tinh khiët cüa sân pham bâng sâc kÿ lôp mông. - Do nhiêt dô nông chây. - Kiëm tra câu trüc bàng pho hông ngoai, tü ngoai. - Thâm dô tâc dung diêt khuan theo phuong phâp khuëch tan trên thach cûa DDVN I. 2.1.2 Nguyên lieu, hoâ chat, dung eu. a) Nguyên lieu, hoâ chat. *) Câc amin thom + p-Aminobenzoic acid + p-Bromo anilin + m-nitro anilin *) Câc aldehyd thom. p-dimethyl aminobenzaldehyd 15 *) Cac ceton thom cô Ha linh dông - Acetophenon c h 3 - CO - p-Methyl Acetophenon *) ch3- co CH, Cac nguyên liêu khâc - Ethylat natri C2H5ONa - Acid acetic dâc, acid clohydric dâc. - Dung môi: +) alcol ethylic tuyêt dôi (C2H5OH) +) Cloroform (CHC13) +) Methanol (CH3OH) b) Dung eu và phuang tien. *) Dung eu Binh eau thuÿ tinh 3 cô dung tich 250ml Sinh hàn, mây khuâ'y tir. Cac dung eu khâc: Côc cô mô, ong dong, pipet, ong nghiêm, nhiêt kë. Dung eu duoc lâp nhu hinh vë: *) + Sâc kÿ bân mông 16 + Dèn tir ngoai. + May do dô chây. + May ghi pho tir ngoai. + May ghi pho hông ngoai. 2.2 Thuc nghiêm, két quâ và nhân xét 2.2.1 Tong hop Base Azomethin trung gian a) Tong hop p-dimethylamino benzal p-bromo anilin *) So dô phân üng: h 3c h 3c ^ /N \0 /~ CHO + H2N -(C ^-B r------- ► h 3c h 3c QH..NO M = 149,19 *) CH=N-{0)-Br + H20 C6H6BrN M = 171,92 C15H15BrN2 (Azomethin D M = 303,11 ^Azometmn l> Tién hành Trong binh câu 3 co dung tich 250ml (cô lap sinh hàn, nhiêt ké) cho vào dô 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) và 40ml côn tuyêt dôi. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tù cho tan hoàn toàn. Cho tiép 1ml acid acetic dâc làm xüc tâc và 8,6g p-bromo anilin (0,05 mol) vào binh phân üng. Tiép tue dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tir trong vông 45 phüt, theo dôi phân ü’ng bâng sàc kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây két tua bâng phêu Buchner. Két tinh lai sân phâm trong alcol ethylic tuyêt dôi, sâ'y tüa à nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h. Tua thu duoc cô dang tinh thé hinh kim, dài màu vàng nhat. *) Két quâ: +) Khôl luong tüa thu duoc sau khi sây khô : m = 11,82g +) Hiêu suât +) Nhiêt dô nông chây : 162 - 164°C (lÿ thuyét : 161,5 - 163°C) : 78% b) Tong hop p-dimethyl amino benzal p-aminobenzoic. *) So do phân üng: h 3c h 3c y N - ( C y - c h o + h 2n - © - c o o h —► h 3c ~ ;n - ( Q > - c h = n - ( ^ > - c o o h + h 2o HjC QHuNO M = 149,19 *) ,a C7H7N02 M = 137 Ci6Hi6N20 2 tU TT, ^ l ^ 1 9 (Azomethin II) Tien hành. Trong bînh câu 3 co dung tich 250ml (cô lâp sinh hàn, nhiêt ké) cho vào do 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) và 40ml côn tuyêt dôi. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuâ'y tù cho tan hoàn toàn. Cho tiëp1ml acid acetic_dâc làm xüc tâc và 6,85g acid p-amino benzoic vào bïnh phân üng. Tiê'p tue dun hôi luu câch thuÿ cô khuâ'y tù duy tri ô nhiêt dô soi cûa dung môi trong vông lh, theo dôi phân üng bâng sâc kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây kët tüa bâng phêu Buchner. Kët tinh lai sân pham trong alcol ethylic tuyêt dôi, sây tùa ô nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h. Tüa thu duoc cô dang bôt, màu vàng chanh. *) Kët quâ: +) Khôi luçmg tüa thu duoc sau khi sây khô m = 9,1 lg +) Hiêu suât +) Nhiêt dô nông chây : 271 - 273°C c) Tong hop p-dimethyl amino banzal m-nitro anilin *) So dô phân üng: : 68%. H3ç no2 N ^ O “ CHO + H2N“ © h 3ç N û2 ------ ► N-(Ç^CH=N-{C)) h 3c C9HnNO M = 149,19 (Lÿ thuyët : 271,5 - 273°C) +H 20 h 3c QH6N20 2 M = 138,12 C15H|5N30 2 / Ayornethiri TTT) M = 269,31 ^Azometnm 18 *) Tien hành. Trong binh càu 3 co dung tich 250ml (cô làp sinh hàn, nhiêt ké) cho vào dô 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) và 40ml côn tuyêt dôi. Dun hôi liru câch thuÿ cô khuây tù cho tan hoàn toàn. Cho tiêp 1ml acid acetic_dàc làm xüc tac và 6,9g m-nitro anilin vào binh phân üng. Tiëp tue dun hôi liru câch thuÿ cô khuây tù, duy tri à nhiêt dô soi cüa dung môi trong vông lh, theo dôi phân üng bàng sâc kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây kët tüa bàng phêu Buchner. Kët tinh lai sân phâm trong alcol ethylic tuyêt dôi, sây tüa ô nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h. Sân phâm thu duoc cô dang bot, màu vàng dâm. *) Kët quâ: +) Khôi lirong tüa thu duoc sau khi sây khô : m = 9,64g +) Hiêu suât +) Nhiêt dô nông chây : 84 - 85,5°C : 71,6%. 2.2.2 Tong hop /3-Aminoceton. Tong hop j3-Aminoceton tù p-dimethyl amino benzal p-bromo anilin vâi a) Acetophenon (phân üng I). *) So dô phân üng: h 3ç N + h 3ç C H = N - ® -B r + CH3CO - © H,C 3^ C „H 15BrN2 M = 303,11 *) N H,C CoHoO M = 120 CH - NH ^ ( ^ B r c h 2- c o © C23H23ON2Br M = 423,11 (3-Aminoceton IV Tiën hành. Trong binh càu 3 co dung tfch 250ml (cô làp sinh hàn, nhiêt kë, binh nhô giot) làn luçrt cho 3,05g Azomethin I (0,01 mol) và 20ml alcol ethylic tuyêt dôi. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tir cho tan hët Azomethin. Sau dô 19 thêm 2ml acid clohydric dâc, dông thôi cho nhô giot hôn hop gôm 1,2ml Acetophenon (0,01 mol) và 5ml alcol ethylic tuyêt dôi tù binh nhô giot xuông binh phân üng. Dun hôi luu câch thuÿ và khuây liên tue trong 3h ké tir khi hôn hop trong binh nhô giot dâ xuông hêt binh phân üng, duy tri o nhiêt dô 60 70°C, theo dôi phân ü’ng bâng sac kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây kêt tüa bâng phêu Buchner. Kêt tinh lai sân phâm trong alcol ethylic tuyêt dôi, sây tua ô nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h. Sân phâm thu duoc cô dang rân, màu vàng nhat. *) Két quâ: +) Khôi luong tüa thu duoc sau khi sây khô :m = 1,45g +) Hiêu suât +) Nhiêt dô nông chây : 156 - 158°C. b) Tong hçfp 3-Aminoceton tùp-dimethyl aminobenzal p-bromo anilin vôi : 34,3%. / p-Methyl Acetophenon (phân ûng II) *) So dô phân ü’ng. n 3ç ^ h 3ç N - © - C H = N - ^ > - B r + CH3C O -< g > -C H 3 -H V H3C H,C C,5Hl5BrN2 M = 303,11 *) N - ^ ) ~ C H - NH -< C ^ B r C,Hl0O M = 134 CH, - C24H2iON2Br M = 437,11 P-Aminoceton V Tien hành. Tien hành tuong tu nhu phân ü’ng (I) vôi tî le câc chât tham gia phân üng nhu sau: Azomethin 1 : 3,03g (0,01 mol). Hôn hop gôm 1,34ml p-Methyl Acetophenon (0,01 mol) và 5ml alcol ethylic tuyêt dôi. Dung môi : 15 ml alcol ethylic tuyêt dôi. Xüc tâc : Acid clohydric dâc 1ml. 20 Cl I Sân pham thu duoc cô dang bôt mâu nâu dô. *) Kët quâ: Khôi luong sau kët tüa : m = 1,25g. Nhiêt dô nông chây : 263 - 265°C. Hiêu suât : 28,6%. c) Tong hop /3-Aminoceton tù p-dimethyl amino benzal m-nitro anilin vôi p-Methyl Acetophenon (phân ûng N ). *) Sa dô phân üng. H3ç no2 h 3ç N C H = N - ( Ç ) } + Œ jC C H ^ - CH3“ H,C H3C c , 5h ]5n 3o 2 M = 269,31 *) N c,h„,o M = 134 ^ o 2 CH - NH I CH2 ' CHî C24H25N3O3 M = 403,31 (P-Aminoceton VI) Tiën hành. Trong bïnh câu 3 co dung tich 250ml (cô lâp sinh hàn, nhiêt kë, binh nhô giot) lân luçrt cho 2,69g Azomethin III (0,01 mol) và 15ml alcol ethylic tuyêt dôi. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tù cho tan hët Azomethin. Sau dô thêm xüc tâc ethylat natri, dông thôi cho nhô giot hôn hop gôm 1,34ml pMethyl Acetophenon (0,01 mol) và 5ml alcol ethylic tuyêt dôi tù binh nhô giot xuông binh phân üng. Dun hôi luu câch thuÿ và khuây liên tue trong 3h kë tù khi hôn hop trong binh nhô giot dâ xuông hët binh phân üng, duy tri à nhiêt dô 60 - 70°C. Theo dôi phân üng bàng sâc kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây kët tüa bàng phêu Buchner. Kët tinh lai sân pham trong alcol ethylic tuyêt dôi, sây tüa a nhiêt dô 50 - 60oc trong 8h. Sân pham thu duoc cô dang bôt màu vàng dâm. *) Kët quâ: +)Khôi luong tüa thu duoc sau khi sây khô : m = 1,02g +) Hiêu suât : 25,3%. 21 +) Nhiêt dô nông chây : 126 - 128°C. d)Tong hop (3-Aminoceton tù" p-dimethyl amino benzal p-amino benzoic vôi Acetophenon (phân ûng V) *) Sa dô phân üng. H3C N H ^ C H = N - P - C O O H + CH3C O -(g > x- ^ i c i ^ - CU - N H ^Q ^C O O H h 3c h 3c c ,6h 16n 20 2 c ,h ,o c h 2- c o - © M = 268,19 M - 1ZU C21H,4N ,0 ; M = 388,19 (P-Aminoceton VII) *) Tien hành Tuang tu nhu phân üng (IV) vôi ti le cac chat tham gia phân üng nhu sau: Azomethin II : 2,68g (0,01 mol). Hôn hop gôm : 1,2ml Acetophenon (0,01 mol) và 5ml alcol ethylic tuyêt dôi. Dung môi : 15ml alcol ethylic tuyêt dôi. Xüc tac : ethylat natri. Sân phâm thu duoc cô dang bôt, màu vàng chanh. *) Kët quâ: Khôi luong tüa sau khi sây : m = 1,78g. Hiêu suât : 45,9%. Nhiêt dô nông chây : 299 - 301°C . 2.2.3 Kiem tra câu truc cac (3-aminoceton và cac azomethin tong hop duoc. a) Trang thâi vât ly. *) Trang thâi màu sac. 22 Bâng phân üng ngung tu giüa aldehyd và amin thom bâc 1 chüng tôi thu duoc 3 azomethin là câc chât rân két tinh dang tinh thé hoâc dang bôt min cô màu vàng nhat, vàng dâm, vàng tuoi. Bang phân üng ngung tu câc base azomethin thu duoc và ceton thom cô Ha linh dông, thu duoc 4 sân pham (3-aminoceton là câc chât rân, két tinh tinh thé hinh kim hoâc dang bôt min cô màu tù vàng nhat, vàng dâm dén nâu dô. *) Nhiêt dô nông chây. Tién hành do nhiêt dô nông chây cüa câc chât tong hop duoc bàng mây do nhiêt dô nông chây Galenkamp. Két quâ duoc ghi trong bâng 1 23 * Bâng 1: Kët quâ tong hop câc chat 24 *) Dô tan Tien hành thu dô tan câc chât thu duoc trong câc dung môi: nuôc, ethanol, dimethyl formamid, aceton, ethyl acetat, dimethyl ether, cloroform, n-hexan. Két quâ duoc ghi trong bâng 2. Bâng 2: Khâo sât dô tan cüa câc chât tong hop duoc Chât Dung Nuôc I II - - III - + + + +++ +++ +++ ++ +++ Ethyl acetat +++ Diethyl ether Ethanol DMF Aceton Cloroform n- hexan IV V VI VII - - - - + + +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ + + ++ ++ ++ ++ ++ +++ + - + + + - - - - - - - + - + (-) : Không tan (+) : It tan (++) : Tan (+++) : Dé tan b, Sac ky lâp mông. Kiëm tra dô tinh khiét cüa câc chât tong hop duoc bàng sâc kÿ lôp mông. Bàn mông Silicagel vôi hê dung môi CHC13 : CH3 OH vôi ti le khâc nhau tuÿ tirng chât Soi dèn tu ngoai vôi buôc sông X = 365 nm. 25 Chat hiên màu là hoi iod bâo hoà. Kët quâ thu duoc cac vêt cô màu vàng nhat cô Rf xâc dinh theo bâng 1. c, Pho hông ngoai,tü ngoai. Cac hop chat (3-aminoceton tong hçfp duoc tiën hành phân tîch bàng quang phô hông ngoai (IR) và tù ngoai (UV) tai phông thi nghiêm trung tâm truông Dai Hoc Duoc Hà Nôi vôi su giüp dô cüa: TS. Dô Ngoc Thanh Phô hông ngoai duoc do trên mây FT - IR Spectrophometer Perkin Elmer (USA) sur dung kÿ thuât viên nén KBr ghi ô vùng 500 - 4000 cm'1. Phô tü ngoai duoc do trên mây Cary 1E Varian Spectrophometer (Australia). Hînh ânh phô duoc ghi trong phân phu lue Chüng tôi nhân thây môi (3-aminoceton dêu cô dài hâp thu dâc trung tai vùng tuong üng vôi cac nhôm chüc cüa câu trüc du kiën tông hop. Kët quâ duoc ghi à bâng 3. 26 Bâng 3: Kët quâ phân tich pho hông ngoai, tü ngoai cüa câc chat tong hop. Chat Pho IR (V cm'1) Nhôm chirc III IV V VI VII V (CH3)2N- 2862,0 2855,1 2920,1 2903,0 2889,7 1601,3 1647,3 1645,3 1697,6 1580,0 1603.5 1607,8 1585,6 (aromatic) 1545.6 1572,6 1533,5 V NH (amin) 3381,3 v c=o (ceton thom) Vc^c 5 CH trong 1516,3 734,7 728,4 730,4 741,9 727,0 1227,3 1188,7 1226,7 1274,0 mat phang V C - N thom V COOH thom 1697,6 533,5 V C -B r V N 0 2 thom 522,3 1436,5 1346,9 Nhân thom 1168,3 1069,7 1169,6 1165,0 thë para VC = N 1589,4 Nhân thom 810,3 813,4 thë meta Pho UV nm \nax 366 364 363 412 365 667 444 333 222 556 27 2.2.4 Sa bô thâm dô tâc dung sinh hoc cüa mot sô /3-Aminoceton tong hop duac. Vôi mue dfch tong hop duoc câc hop chât cô tâc dung sinh hoc dé üng dung trong thuc té. Trong diêu kiên cho phép, chüng tôi dâ tién hành thâm dô tâc dung khâng khuân cüa mot sô chât tong hop duoc vôi su giüp dô cûa bô mon công nghiêp duoc. *) Phuong phâp thu. [4] Phuong phâp thu duoc âp dung theo Duoc diën Viêt Nam II, tâp 3. a) Nguyên tac. Chüng tôi âp dung phuong phâp khuéch tân trên môi truông dâc và su dung câc khoanh giây de tàm câc chât thu. Hoat tmh khâng khuân cüa câc chât duoc dânh giâ bâng duong kmh vông vô khuân. b) Môi truông. *) Môi truông canh thang: Nuôi vi sinh vât kiëm dinh. Pepton : 5g. Cao thit : 3g. NaCl : 5g. Nuôc vira dü 1000ml. PH= 7,0 ± 0,2. *) Môi truông thach thuông: Thu hoat tmh khâng khuân. Pepton 5g. Cao thit 3g. NaCl 5g. Nuôc vira dü 1000ml. PH- 7,0 ±0,2. Tiêt trùng ô 120°C trong 30 phüt. c) Vi sinh vât kiêm dinh. *) Vi khuân Gr(+) 28 Bacillus subtilis (1) ATCC Staphylococcus aureus (2) *) d) 6633 ATCC 12228 Vi khuân Gr(-) Escherichia coli (3) ATCC Salmonella typhi (4) DT 25922 220 Chuan bi mâu thü. Vi diêu kiên không cho phép nên chüng tôi chî tien hành làm mâu thu trên 3 chat (3-Aminoceton tong hop duoc là IV, V, VI. Cac mâuthü duoc pha thành cac nông dô 4mg/ml trong dung môi côn tuyêt dôi, song song làm mâu chuân vôi chat chuan là acid benzoic nông dô 8 mg/ml. Tam chat thü và chat chuan lên cac khoanh giây loc dâ tiêt trùng. Làm 3 làn, môi làn 5 phüt, sây nhe cho khô. e) Tien hành. Chuân bi giông vi sinh vât kiëm dinh: Vi sinh vât kiëm dinh duoc cây tü ong giü ong thach nghiêng sang ong nghiêm chüa 5ml môi trucmg canh thang, ü 37°C trong 1 ngày. Cây vi sinh vât vào môi trucmg thach thuô'ng , môi truông thach thuô'ng sau khi dâ pha chê' duoc tiêt trùng và chô nguôi dén 45 - 50°C roi cho môi truông giông vi sinh vât kiëm dinh theo tÿ lê Vglong/Vthachthirdng là 5/200, lâc dêu. Môi dïa pétri vô trùng cho 20ml. Dua mâu thü vào: môi dïa cho 6 mâu thü và 1 mâu chuân. Dùng panh vô trùng dât cac khoanh giây dâ tâm chat thü lên bé mât môi trucmg chüa vi sinh vât kiëm dinh. Dë cac dïa pétri dà dât mâu thü à nhiêt dô 37°C trong 18 - 24h cho vi sinh vât kiëm dinh phât triën. Duông kfnh vông vô khuân duoc do bâng thuôc kep panmer dô chmh xâc 0,02mm. 29 f) Kët quâ Ghi chu: ( ___) : kët quà âm tmh 2.2.5 Nhân xét kët quâ và bàn luân. a) Tong hop base azomethin. Xuât phât tir p-dimethylamino benzaldehyd là mot aldehyd thom, chüng tôi dâ thirc hiên phân üng ngung tu loai nuoc vôi 3 amin thom bâc 1 thu duoc 3 azomethin tuong üng trong dô cô chat III chua thây trong câc tài lieu tham khâo duoc. Câc azomethin tong hop duoc dêu là chat ràn kët tinh cô màu vàng, duoc dùng de tong hop câc P-aminoceton. Phân üng tong hop azomethin duoc thuc hiên trong dung môi ethanol tuyêt dôi. Dây là mot dung môi phân eue không nhùng hoà tan tôt câc aldehyd và amin mà con làm tâng khâ nàng phân eue liên kët carbonyl (>C = 0). Do dô phân üng xây ra dê dàng hon. Mât khâc nhiêt dô soi cüa ethanol thâp nên trânh duoc su phân huÿ cüa azomethin và làm tâng hiêu suât phân üng. Bên canh dô ethanol tuyêt dôi là mot dung môi rè tién, dê kiëm, không dôc hai. Hiêu suât phân üng không chî phu thuôc vào xüc tâc, dung môi, thôi gian, nhiêt dô phân üng mà côn phu thuôc vào câu trüc hoâ hoc cüa aldehyd và amin. 30 + Amin tham: Câc amin thom cô nhôm thé loai I (- H, - Br, - CH3 ) phân üng tong hop xây ra tuong dôi dë dàng, thôi gian phân ung ngân ( 45 phüt) Nhung vôi câc amin cô nhôm thé loai II (-COOH, -N 02) phân ung khô khàn hon do nhôm thé loai II gây hiêu ung hüt diên tu, làm giâm mât dô diên tu trên nguyên tu Nito, do dô thôi gian phân ûng kéo dài hon ( khoâng lh trô lên). b) Tong hop câc P-aminoceton. Tir 3 base azomethin dâ tong hop, bang phân ung công hop âi nhân giüa azomethin vôi 2 ceton thom cô Ha linh dông là acetophenon và p-Metyl acetophenon chüng tôi thu duoc 4 P-aminoceton, câc P-aminoceton chua tim thây trong câc tài lieu tham khâo duoc. Dung môi trong phân üng là ethanol tuyêt dô'i cô tâc dung hoà tan azomethin và tâng dô linh dông cüa Ha trong ceton thom, do dô làm tâng khâ nâng phân ûng. Nhiêt dô cüa phân üng tao P-aminoceton: duy tri à nhiêt dô 60 -70°C nê'u nhiêt dô cao së làm cho hiêu suât phân üng thâ'p do xây ra hiên tuong hoâ dàu. Xüc tâc cüa phân üng là acid clohydric dâc làm tâng su phân eue cho liên két imin, làm phân üng xây ra dê dàng hon. Hiêu suât phân üng dat tù 25,3 - 45,9% Khâ nâng và toc dô phân üng tuân theo quy luât nhôm thé nhu dâ trinh bày à phân tong quan. -I- Azomethin I cô nhôm thê' loai I (- Br) nên làm giâm su phân eue cüa liên két imin do dô khâ nâng và toc dô phân üng giâm. + Azomethin II, III cô nhôm thé loai II (-N 02, -COOH) nên làm tâng su phân eue cüa liên kêt imin, do dô làm tâng khâ nâng và toc dô phân üng. Chüng tôi dùng 2 ceton thom là acetophenon và p- methyl acetophenon cô nhôm -CH3trên nhân thom. Nhôm - CH3gây nên hiêu üng +1, và siêu liên 31 hop làm nhân tham cüa ceton giàu diên tü, liên kët carbonyl >C=0 giâm dô phân eue. Mât dô diên tü trên nguyên tü Carbon-Carbonyl tâng lên dâ cân trô su tâch proton à Ca (So vôi nhôm Carbonyl). Dân dën làm giâm khâ nâng và toc dô phân üng, do dô hiêu suât thu duoc thâp hon so vôi ceton không cô nhôm -C H 3 (Acetophenon). Phân üng tao P-aminoceton IV cô hiêu suât cao hon phân üng tao Paminoceton V. Diêu này phù hop vôi lÿ thuyët. Do dô, khi ceton là p-Methyl acetophenon thï phân üng xày ra châm hon và hiêu suât thu’ông thâp hon so vôi acetophenon. Viêc xâc dinh nhiêt dô nông chây, phân tfch pho IR, UV cho thây câc chat tong hop duoc cô câc dînh dao dông hoâ tri dâc trung cüa câc nhôm chüc V chmh trong công thüc cûa azomethin và P-aminoceton nhu C=0 , Vc=N. c) Tâc dung sinh hoc. Chüng tôi tien hành thü tâc dung diêt khuan cüa 3 trong sô câc Paminoceton tong hop duoc trên 4 chüng vi khuan. Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus aureus ATCC 12228 Escherichia coli ATCC 25922 Salmonella typhi DT 220 Kët quâ : câ 3 chât dêu không cô tâc dung trên 4 chüng vi khuan ô nông dô thü nghiêm 4 mg/ml. PHAN 3. KÉT LUÂN VÀ DE XUAT. 3.1. Vê tong hap hoâ hoc. 3.1.1 Kët quâ tong hop. Dâ tong hop duoc 3 hop chat Base azomethin tir p-dimethylamino benzaldehyd vôi cac amin thom khâc nhau. Dâ tong hop duoc 4 hop chat P-aminoceton tir 3 hop chat base azomethin à trên vôi 2 ceton thom cô Ha linh dông là acetophenon và pMethyl acetophenon. Cac phân üng dèu duoc thuc hiên vôi cac dièu kiên thfch hop vê nhiêt dô, dung môi, xüc tac, thôi gian phàn üng nham tôi uu hoâ câc phân üng tong hop azomethin và P-aminoceton. 3.1.2. Dâ kiem tra câu truc câc chat tong hop âuac: Do nhiêt dô nông chây, thü dô hoà tan, kiem tra dô tinh khiët bàng sâc kÿ lôp mông và xâc dinh câu truc bàng quang pho hông ngoai, tü ngoai. Kët quâ cho phép so bô kët luân câc chat tong hop duoc cô câu trüc dung nhu công thüc du kiên tong hop. 3.2. Ve thn tac dung sinh hoc. Dâ thü tâc dung khâng khuân cüa 3 hop chât P-aminoceton trên 4 chüng vi khuân, kët quâ cà 3 chât dêu không cô tâc dung trên câc chüng vi khuân ô nông dô dem thü nghiêm. Chüng tôi mong muôn dê tài së duoc tiëp tue nghiên cüu ô müc dô sâu và rông hon vê tâc dung sinh hoc cùa câc chât tong hop duoc vôi hy vong duoc üng dung trong thuc të. Cu thë: Thü tâc dung khâng khuân, khâng nam cùa câc chât tong hop duoc trên nhiêu chüng vi sinh vât vôi nhiêu nông dô khâc nhau nhàm tlm ra chât cô tâc dung sinh hoc, cô thë sàng loc dë üng dung trong lâm sàng. 33 Thu mot so tâc dung sinh hoc khâc cô liên quan dén hop chât Paminoceton. 34 Ç/C-A3- M J /y tf ÇfTôcÆ/n JC7ô 3.0000____________ Base line Erase Uieu Re-scale Zoom ursor Use the graphies cnrsor. track, slope_____ 412 . 222 NM 0.79565 ABS NM 275.556 0.37941 ABS . -2 .1 E -5 ABS_____________ Satnp .01. P .Thuonçj/DMF Gain 92 SBU Basel ine_____ OFF Page 600.00 : 200.00 -> Label More 14 May 2003 2.0 3_____________ 650.00 600.00 ___________________m DISPLAY DATA 1.2000 NO. 11 ,C 0.8000. ll,C / ....• ■ ( () ) Cl l 2 CO —/ r ) ) ....CM, 0.4000- / \ x. 0 . 0000 - 200.00 300.00 T 400.00 nBS_______________ : 0.0000 -> 1.5000_______MM : Basel ine Erase Uieu Be-scale Zoom ICTSTïT Use the graphies cursor, track, slope______________ » T T 500.00 Label 200.00 -> More i 600.00 600.00 0.80565 AB S - 0.0002 ABS __________ 3 64.4 44 NM S a m p .03.P .Thuong/DMF Gain 89 SBW Basel ine_____ OFF Page 14 May 2003 2.0 3 550.00 __________________ m DISPLAŸ DATA 2.0000 1.6000. HjC. N - - \ 0 ) ~ rM NM / q ) . lu 1 .2000 . II.C cii.-co-Yq 0.8000-j \ 0.4000 \ 0.0000J 200.00 300.00 0.0000 -> 2.0000 ABS aseline Erase Uieu Perform baseline collect 0 . 76307 ABS -0 .0 0 0 3 F in s ____________________ Re-scale NM l 400.00 2oon l 500.00 NM 200.00 Cursor Label -> 550.00 14 May 2003 2. 0 3 550.00 365 . 556 Samp . 04 . P . Thuong/DMF Gain 83 SBU Basel ine_____ OFF Page MM DISPLAŸ DATA 1.2000 H,C 0.8000_ ,y / 0.4000- 0 . 0000 - 200.00 H,C / H ( 6 ) y*1 NU ‘"«-c» ~ {0 ) / 300.00 A B S ____________________________ 0.0000 -> 1.5000 Baseline Erase Uieû Re-scale 2oon S5 Use the graphies cursor. track. slope 4 0 0 . 0 0 ' MM 500.00 : 200.00 -> Label More 550.00 ' Labe1 More 14 May 2003 600.00 600.00 2.0 m 3 __________________ DISPLAY DATA 3.0000 2.0000. /-'■ "\ il,C no2 HjC 1.0000- 0.00001 200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 fiBS __________ : 0.0000 -> 3.0000....... NM : 200.00 -> 600.00 Base 1 ine Erase U ieu Re-scale Zoom ISTTHTH Labe 1 More Use the graphies cursor, track, slope_____________________________________________ * [...]... cõn phõn ỹng Ngoi ra cụn rat nhiộu yởu tụ khõc õnh huụng tụi dụ linh dụng cỹa Ha Bng thuc nghiờm cho thõy dung mụi phõn eue (vf du: C2H5OH tuyờt dụi), cac xỹc tac nhu BF3 , HC1 dc lm tng dụ linh dụng cỹa Ha do võy lm tõng toc dụ phõn ỹng tao thnh (3 -Aminoceton 1.4 Tmh chat cỹa (3 -Aminoceton *) Cac (3 -Aminoceton nụi chung khụng bờn, (3 -Aminoceton tham tuang dụi bờn han, chỹng ợt tan trong nuục, tan trong... trụ lờn) b) Tong hop cõc P -aminoceton Tir 3 base azomethin dõ tong hop, bang phõn ung cụng hop õi nhõn giỹa azomethin vụi 2 ceton thom cụ Ha linh dụng l acetophenon v p-Metyl acetophenon chỹng tụi thu duoc 4 P -aminoceton, cõc P -aminoceton chua tim thõy trong cõc ti lieu tham khõo duoc Dung mụi trong phõn ỹng l ethanol tuyờt dụ'i cụ tõc dung ho tan azomethin v tõng dụ linh dụng cỹa Ha trong ceton thom,... chõt vụng *) Cõc (3 -Aminoceton cụ thộ dụng vụng tao thnh hop chõt idol, scatol, cõc di vụng cụ nito: quinolin, pyrazol, thiazol Cụ thộ phõn hu tao thnh ceton ethylenic c 6h 5 - c o - c h 2 - CH2 *) ch3 c 6h 5 - c o - c h = c h 2 + h - n T ch3 ch3 ch3 Cõc (3 -Aminoceton khi khỷ bng than hoat /Pd diờn phõn sở tao thnh cõc amino-alcol, phõn lụn cho mu vụi cõc acid hựu co Nụi chung cõc p -Aminoceton cụ tmh... 85,5C : 71,6% 2.2.2 Tong hop /3 -Aminoceton Tong hop j3 -Aminoceton tự p-dimethyl amino benzal p-bromo anilin või a) Acetophenon (phõn ỹng I) *) So dụ phõn ỹng: h 3ỗ N + h 3ỗ C H = N - đ -B r + CH3CO - â H,C 3^ C H 15BrN2 M = 303,11 *) N H,C CoHoO M = 120 CH - NH ^ ( ^ B r c h 2- c o â C23H23ON2Br M = 423,11 (3 -Aminoceton IV Tiởn hnh Trong binh cu 3 co dung tfch 250ml (cụ lp sinh hn, nhiờt kở, binh nhụ giot)... Cõy vi sinh võt vo mụi trucmg thach thuụ'ng , mụi truụng thach thuụ'ng sau khi dõ pha chờ' duoc tiờt trựng v chụ nguụi dộn 45 - 50C roi cho mụi truụng giụng vi sinh võt kiởm dinh theo t lờ Vglong/Vthachthirdng l 5/200, lõc dờu Mụi dùa pộtri vụ trựng cho 20ml Dua mõu thỹ vo: mụi dùa cho 6 mõu thỹ v 1 mõu chuõn Dựng panh vụ trựng dõt cac khoanh giõy dõ tõm chat thỹ lờn bộ mõt mụi trucmg chỹa vi sinh võt... CH? - C - R2 II O * NgUng tu Azomethin või ceton thcnn cụ H a linh dụng O 11 H+ R, - CH = N - R? + H,C - C - A r - R, - CH - NH - R2 O II CH2 - C - Ar Dira vo diởu kiờn cho phộp chỹng tụi chon phuang phõp ny dộ tụng hop (3 -Aminoceton trong dộ ti nghiờn cỹu 1.3.2 Tụng hỷp /3 -Aminoceton tự Base Azomethin v ceton tham cụ Ha linh dụng Phuang phõp ny gụm hai giai doan: 1, Tong hop Base Azomethin Cac... thuõn lai cho phõn ỹng cụng hap õi nhõn Do võy toc dụ cỷa phõn ỹng tao (3 -Aminoceton tõng lờn ? *) nh huụng cỹa hiờu ỹng nhụm thở ụ vi tri othor v para manh hon ụ vi tri meta do su liờn hap cỹa hiờu ỹng Ngoi hiờu diờn tỹ, hiờu ỹng khụng gian cỹng rat cụ y nghla dụi vụi khõ nõng v toc dụ cỹa su tao thnh ( 3Aminoceton *) Tinh linh dụng cỹa Ha trong ceton [12] Vợ nhụm ceton =O cụ su chờnh lờch vộ dụ õm diờn... chung cõc p -Aminoceton cụ tmh chõt hoõ hoc cỹa nhụm amino bõc 2 v nhụm ceton, dụng thụi cụ thờm cõc tmh chõt to hop cỹa ton bụ phõn tu 14 PHN II: THITC NGHIấM V KấT QU 2.1 Nguyờn liờu v phuong phõp nghiờn cutli 2.1.1 Phuangphõp nghiờn cỷu - Tong hop p -Aminoceton bng phõn ỹ'ng ngung tu giỷa Azomethin v ceton thom cụ Ha linh dụng Phõn ỹng xõy ra qua 2 giai doan *) Giai doan 1: Tao base Azomethin bõng... su linh dụng cỷa nguyờn tỹ Ha lm cho cõc nguyờn tỹ hydro dộ tõch ra tao carbanion l tõc nhõn õi nhõn manh ễ dõy chợ xột cõc ceton tham hụn tap Cõu tao cỹa ceton tham hụn tap: Ca chở tao thnh proton ụ Ca R ]x y ^ r\ se se \ U f p C 4 c h - r 2 R k / ^ n\ â a ) ) C - CH - r 7 + h + ợ Q50 o H Su tao thnh carbanion co õnh huụng rat lụn tụi su tao thnh cac ( 3Aminoceton Vợ phõn lợng tao (3 -Aminoceton. .. Hiờu suõt : 28,6% c) Tong hop /3 -Aminoceton tự p-dimethyl amino benzal m-nitro anilin vụi p-Methyl Acetophenon (phõn ỷng N ) *) Sa dụ phõn ỹng H3ỗ no2 h 3ỗ N C H = N - ( ầ ) } + jC C H ^ - CH3 H,C H3C c , 5h ]5n 3o 2 M = 269,31 *) N c,h,o M = 134 ^ o 2 CH - NH I CH2 ' CHợ C24H25N3O3 M = 403,31 (P -Aminoceton VI) Tiởn hnh Trong bùnh cõu 3 co dung tich 250ml (cụ lõp sinh hn, nhiờt kở, binh nhụ giot) ... dâ nghiên cuu tong hop (3 -Aminoceton mơi liên quan giùa câu truc tâc dung sinh hoc cûa chüng [7] 1.2 Mot sơ nghiên cuti vê tac dung sinh hoc cüa câc hop chat (3- Aminoceton Nhiéu cơng trỵnh nghiên. .. N 1.1 Sa luoc vê tỵnh hỵnh nghiên cufti, ûng dung câc hop chat (3- Aminoceton 1.2 Mot sơ nghiên cûu vê tac dung sinh hoc cüa câc hop chat (3 -Aminoceton 1.2.1 Tac dung gây tê, giâm... Tràn Trinh Cơng Nghiên cüu tâc dung sinh hoc cûa mot sơ (3 - aminoceton dân xt cüa - nitro benzyliden arylamin (trang 186 - 188) Giang Thj Son Nghiên cüu tong hop dân chat thc dây P -aminoceton so