Đang tải... (xem toàn văn)
... 1.2.1 Tinh chat võt l [9,7] Khụng kở amid long cỹa acid formic (formamid), cõc amid khõc dờu l nhỷng chat kột tinh Cõc amid nguyờn chat hõu nhu khụng cụ m ự i Cõc amid thõp tan nuục 1.2.2 Tinh chat... hnh diờu chộ cõc amid thộ bng phuong phõp di tự dõn chõt cỹa acid (clorid acid, anhydrid acid) vụi cõc amin thom khõc dộ tong hop cõc amid thộ mot lõn v thõm dụ tõc dung sinh hoc sinh hoc cỹa chỹng... thnh m uai Cõc amid thtfụng l nhỷng chat trung tmh, vợ nhỷng tmh bazỹ cỹa amoniac bi yộu di thộ nguyờn tuf hydro dụ bng gục acid Vợ võy, nhom (-NH2) amid khõc han (-NH2) amin Cõc amid cỹng cho
» /V m a' BOY TE TRÜÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI NÇVrAT VAN i>l Thuoc dùng trong phông và chüa bênh cô nhiêu nguôn goc khâc nhau, trong do câc loai thuoc duoc tao ra bàng phiïOng phâp tong hop và ban tong luôn rat duoc quan tâm. Hiên nay cô hàng ngàn chat tong hç/p hoâ hoc dâ và dang duoc su dung làm thuoc. Vôi mong muôn nhanh chông tao ra câc thuoc moi cô tac dung tôt hon, ît dôc và hiêu quâ cao hon trong dieu tri, câc nhà khoa hoc thu'üng dua trên câu truc hoâ hoc cua mot chat và tâc dung duoc lÿ cüa no cô moi quan hê mât thiét vôi nhau dé tong hop thuoc môi. Dây chrnh là co sô dé giup câc nhà khoa hoc nghiên cuu dé xây dung công thiîc thuoc môi. Théo nhiêu tài lieu, câc chat cô câu truc amid ( -CO-NH- ) không nhung duoc sir dung làm chat trung gian de tong hop mà bân thân nô cüng cô tâc dung duoc lÿ.Vf du : Acetanilid là chat trung gian de tong hop ra sulfaguanidin, sulfamethazin.. [6 ].Nhung acetanilid cüng cô tâc dung ha nhiêt, giâm dau [5]. Vôi dinh huông két hop giùa câc dân chat cua acid carboxylic và dân chat cüa anilin tao ra câu truc amid ( -CO-NH- ) dé tong hop ra mot chat môi cô tâc dung duoc lÿ, và cô thé âp dung vào thuc té lâm sàng. Trong khoâ luân này em dâ tien hành nghiên ciru, tong hop và thâm dô tâc dung duoc lÿ mot sô hop chat cô câu truc amid. Khoâ luân duoc tien hành vôi hai mue tiêu eu thé : - Tong hop 10 hop chat cô câu truc amid tic câc dân chât cüa: anilin vôi anhydrid acetic và benzoylclorid. - Sa bô thâm dô tâc dung giâm dau cüa câc chât tong hop duoc. 1 PflAN I î ÏOMG QÜAM 1.1. SO Ll/OC VÊ LICH SÜNGHIÊN CÜtJ VÀ ÜNG DUNG CAC HOP CHAT CÔ CÂU TRUC AMID [3,6,9,13]. Amid là dân chat cüa acid cacboxylic, trong do nhom hydroxyl (-OH) cûa nhom cacboxy diroc thay thé bàng nhom amino (-NH2). R — C — OH ---------► R — C — NH ii O ii O 2 Khi thay thé mot hay cà hai nguyên tu hydro cüa nhom (-NH2) bang gôc hydrocacbon, thu duoc amid thé [3] R—Ç—NH2 ----- ► R _ C —N—H ------ ► R—C —N— A iiO RX o Oii R i' Amin bac nhât tac dung vâi clorid acid hay anhydridacetic sê tao ra amid thé 1 làn[3]. Phàn ûng này dùng de xâc dinh tùng amin (tao anilid de dë két tinh cô hang s6 vât lÿ xâc dinh), ngoài ra con dùng dë bâo vê nhom amin trong tong hop hûu co [7]. nh n h -c o -c h , 2 c h 3c o R- R + CH3COOH Vào nàm 1886 Beckmann thuc hiên phân ung tao dân chât cô câu truc amid dàu tien là do su chuyën hoâ câc oxim tao thành amid cüa acid. Su chuyën hoâ này xây ra duôi su ânh hucmg cüa pentaclorua photpho acid sulfuric, hydroclorua, acetylclorua, benzosulfoclorua, pentaclorua antimoin và nhüng tâc nhân tuong tu, tiép theo ngudi ta tim thây nhüng este và 2 ete cuâ xetoxim cüng cô khâ nâng chuyén vi tao thành dân xuât amid [23]nhu phufOng trinh phân lîng sau: -------- > - R — Ç = N — OH X R R — C _ N — R' II I O H Mot so tâc dung duçfc ly cüa câc thuoc cô câu truc amid [1,2,5] ♦♦♦ Nhôm thuoc cô tâc dung ha nhiêt, giâm âau : Ngày nay mot sô dân suât cüa anilin dà diroc sü dung làm thuôc ha nhiêt và giâm dau bao gôm [ 2,5 ] 1 . acetanilid. 2. N-acetyl-p amino-phenol (paracetamol). 3. phenacetin. î. R = H R -/ / NH CO CH3 2.R =O H 3 .R = O C 2H5 Acetanilid, phenacetin, paracetamol dêucô tâc dung ha nhiêt, giâm dau. Ngirài ta thây rang Acetanilid và phenacetin vào cü thé chu yéu chuyén thành paracetamol -chmh chât này môi cô tâc dung. Nhung paracetamol ft dôc hon Acetanilid, phenacetin do ft tao ra methemoglobin hon. Trtfôc dây acetanilid và phenacetin dirofc dùng khâ pho bien, nay hàu nhir dirac thay thé bai chrnh paracetamol. ♦♦♦ Nhôm thuoc gây tê [2J: Bupivacain hydroclorid: CH 3 c h 3- ( c h 2)2- ç h 2 N ^ /C O N H ^ o > ch 3 3 HC1.H20 Dibucain hydroclorid CH3 H 3 \V ™ J / NHC0 - C^H - N -( C H 2)2- C H 3 .HC1 ch3 Etidocain hydroclorid. -0 —(CH2)3—CH3 LOTO / C 2H5 C O N H - CH 2 - CH 2 —N \ .HC1 c 2h 5 Ngoài ra côn cô nhiêu thuoc gây tê âêu cô câu truc amid nhu: lidocain, novocain... ❖ Nhôm thuoc loi tiêu: Thuoc loi tiêu thâm thâu - Autazolamid h 2n o 2 s ^ s . N -C -C H ^ ^ H O N -----N U - Thuoc loi tiëu giü kali : Amilorid ( midamor) NH C k / N. .0. H2 N^ N ' C -N -C -N H 2 Il | z O H nh2 ♦> Thuoc khâng sinh R — 4 3 Penicilin G R: Penicilin V R: (Q^0~CH2Amoxicilin R: ♦♦♦ Và nhiêu thuoc khâc: Thuoc diêu tri lao (isoniazid). C O - N H —NH2 Thuoc diêu tri ung thu (procarbazin).. 1.2 TINH CHAT CHUNG CÜA AMID. 1.2.1 Tinh chat vât lÿ [9,7]. Không kë amid long cüa acid formic (formamid), câc amid khâc dêu là nhûng chat két tinh. Câc amid nguyên chat hâu nhu không cô m ù i. Câc amid thâp tan trong nuôc. 1.2.2 Tinh chat hoâ hoc [7,9]. (1) Sujao thành m uai. Câc amid thtfông là nhûng chat trung tmh, vî nhûng tmh bazü cüa amoniac bi yéu di khi thé nguyên tuf hydro trong dô bàng gôc acid. Vî vây, nhom (-NH2) trong amid khâc han (-NH2) trong amin. 5 Câc amid cüng cho dirç/c muôi vôi câc acid manh, nhimg câc muôi này bi nirôc phân huÿ dê dàng , thi du muoi: ( c h 3 c o n h 3 )cT Mât khâc nguyên tu H trong nhom (-NH2) cûa amid dê thay thé du'ç/c bai kim loai hon hydro trong nhom amoniac và trong amin. Vf du : acetamid dê hoà tan oxyd thuÿ ngân tao thành hop chât (CH3 CONH3 )Hg. Tuy nhiên khi tao thành dân xuât kim loai cô thé xây ra su dông phân hoâ amid, và hop chât thu duac cô câu tao dông phân hô bién (tautome) cüa muôi cüa imidoacid: CH — C — OAg J II NH nghla là à dây cô su tuong tu vôi muôi cûa acid xyanhydric. (2) Tac dung çua acid nitra Amid tâc dung vôi acid nitro tuong tu nhu amin bâc nhât tao thành acid carboxylic và giâi phông khi nito: CH3—C—NH2 + HONO ----- ► CH3—COOH + N2 + H20 O (3) Thuy phân : Khi dun soi vôi acid vô cü hoâc kiêm, amid két hop vôi H20 tao thành acid carboxylic và amoniac: CH3—C—NH2 + H20 ------ ► RCOOH + NH3 O (4) Tâc dung vôi alkvl halogenua Tâc dung cüa ankyl halogenua vôi amid hoâc dân xuât kim loai cüa chüng cho câc amid N- thé : 6 CH3- c — NH— CH3+ Nal CH3— ç —N - N a + CH3I Il O I II O H 5) Tâc dun2 cüa vhotpho ventaclorua. Tâc dung cua photpho pentaclorua vôi amid cho ta câc chât cloramid: C H 3- C O - N H + P C I 5 ----------► 2 CH3- CC1 2 -N H 2 + P O C l3 Chât này dë phân huÿ thành acid clohydric và imidoclorua. CH3- C = NH + CH3- C = NH +1 nh3 NH, 1 Cl Cl Imidoclorua cô thé tâc dung vôi amoniac cho muoi amidin. NH // c h 3- cx Cl 6 ) Chuyén thành amin. Khü hoâ mânh liêt câc amid cô thé dieu ché duoc câc amin bâc nhât cô cùng s6 nguyên tuf cabon trong thành phân phân tuf : R -C O -N H 2 + 4 H+ R—CH2 —NH2 + H20 Duoc ûng dung khâ nhiêu là phân irng Hop-man: tâc dung cüa Bromvà kiêm hoâc vôi tôi vôi amid, sê tao thành amin kém amid mot nguyên tir cacbon. Trong phân üng dô, mot nguyên tü hydro cüa nhôm amid duoc thay thé bàng mot nguyên tü halogen và ta thu duoc hop chât R-CO-NH-Br. Duôi tâc dung cüa kiêm tü hop chât này sê tâch ra mot phân tü hydraxid, và dông phân hoâ gôc R-CO-N= thành este cüa acid isoxyanic R-N=C=0, chât này công thêm nuôc tao thành amin bâc nhât và khi C 0 2 : R —N = C = 0 + H20 R -N H 2 7 + C 02 1.3. PHITONG PHÂP TONG HOP CÂC HOP CHAT CÔ CAU TRUC AMID [13]. 1.3.1 Phiïtmg phâp chung. a- Nung nông muoi amonicua açid carboxylic Phân üng này duoc dùng trong công nghiêp de diêu ché amid. Vf du: CH3— COONH4 CH3— C — N H 2 + h 2o O b- Tac dung cüa este vôi amoniac. NH2 R - C O O C 2 H 5 + N H 3 ------ ► R -C -O H ------ ► R - C - N H OC2H5 2 + C 2 H 5 OH O c- Tac dung cüa anhvdrid açid vôi amoniac. Dùng dung dich khan cua anhydrid acid trong ether hoac cloroform cho tâc dung vôi dung dich amoniac dâm dâc. Phân üng này dê dàng thuc hiên à nhiêt dô lanh vôi acid dây aliphatic, dôi vôi câc acid thom phâi dùng âp suât cao: R—C O ^ y O + 2 NH 3 ------- ► R — C — N H 2 + FLCOONH, ^ —CO o d- Tac dung cüa çlorid açid vôi amoniac: R - C - C 1 + 2NH3 -----* R -C -N H 2 + NH4 CI O I1) e-Tâc dung cua çeten vôi amoniac: R—C = C = 0 + N H ,----- ► R - C H —C -N H o 1, 3 1. 11 8 II4 f- Tâc dung cüa acid vôi sulfocyanua: CH3 COOH + KSCN ----- ► CH3 CO —NH2 + COS (Kali sulfocyanua) Chung cât thu duoc amid và nitril do phân üng phu sau: C H 3 C O — N H 2 + C O S ------- ► C H 3C N + C 0 2 + SH 2 Phân üng trên dat hiêu suât rat cao khi cho acid tâc dung vôi amonisulfocyanua: CH3COOH + NH4S C N ----- ► CH3—CO —N H 2 + SH2 + CNOH Tuy nhiên phuong phâp này chî âp dung dôi vôi acid dày aliphatic. Dôi vôi acid tham, phân ûng tao ra chü yéu là Nitril. g-Thuv phân nitril vôi suço mat cüa acid vô ça. H+ t° R—CN + 2H20 ----- ► R—COONH4 - r ^ R —c o ~ NH2 Phân ung này xây ra nhanh hon néu dùng xüc tâc là dung dich kiêm dàc trong alcol hoàc acid vô ca nhu: dung dich H2 S0 4 85%, dung dich HC1, HBr dâm dàc. (Thuc té amid là sân phâm trung gian giûa nitril và muôi amoni cua acid cacboxylic. Khi hydrat hoâ nitril hoàc loai nuôc tù' muôi së thu duoc amid [7]. Nuôc oxy già (H2 0 2) cüng cô thé làm xüc tâc cho phân üng trên khi tién hành trong dung dich kiêm à 40°C. R- CN^ ^ R - C O - N H 24 i b R -C O O N H 4 h- Tac dung cüa aldehyd vôi amoniac. Oxy hoâ aldehyd vôi amoni persulfit vôi su cô mât cüa vôi tôi, thu duoc amid. Vôi mot sô aldehyd thüm, vi tri cüa nhôm thé trong nhân thüm cô ânh huông lôn dén phân üng. 9 R —CHO + N H 3 ------ ► R—C H —N H ? I OH 2 R~ ÇH—NH2 + [O] ----- ► R—C —NH2 + H20 I ^ OH II i-Tùceton: Ri Rl ~ C R3 R —c 6H 5 + NH2Na -------► R2 - C — O R3 xl c —NHNa + C 6H 6 O Rl — I NHNa R R3 i- Rj + H 2 ° -------r 2 — i — C —NH2 + O O I r II o 3 N aO H 2 Oxv hoâ amin tao thành amid. Théo Kindler , su oxy hoâ này tao ra hop chat trung gian là amino alcol: R CH2 — NH2— R C H O H N H 2 — ï-L - R — C — N H 2 + H 20 O k- Cho hvdro carbon thom tac dung vâi çloma çaçbamyl vôi su cô mat cüa AlÇlU C O -N H 2 Q h* ♦ c i - c - n h 2^ A | t H C 1 Phuong phâp này thfch hop dé diêu ché câc amid cô nhom chuc gân lên nhân thom. 1.3.2 C â c phiïcmg p h â p dieu c h é a m i d t h é [4,]. Di tù' dân xuât cüa acid carboxylic (clorua acid, anhydrid acid) và amin bâc 1 (bâc 2 ) ta thu duoc amid thé 1 làn (hoâc amid thé 2 làn ). 10 o R.N R—C—X II O R — c —N H R , + R,NHR2 ^ ' CH3CO CH3 CO h L O II CH3 —C —NHR, \ / HX C — N — Rj O + CH3C O O H CH3—C—N—R, o11 J r>2 Trong khoâ luân này, vôi diêu kiên trang thiét bi và hoâ chât hiên cô chüng tôi tien hành diêu ché câc amid thé bàng phuong phâp di tù dân chât cüa acid (clorid acid, anhydrid acid) vôi câc amin thom khâc nhau dé tong hop câc amid thé mot lân và thâm dô tâc dung sinh hoc sinh hoc cüa chüng vôi hy vong tim duoc câc chât môi cô tâc dung sinh hoc. 11 2.1 NGUYÊN LIÊU VÀ PHI/ONG PHÂP THÜC NGHIÊM. 2.1.1 Hoâ chât, dung eu, phiftmg tien nghiên ctiu. a- Hoâ chât: - Anhydrid acetic. Amin thom: - Anilin. p-toluidin (p-methylanilin). o-toluidin (o-methylanilin). m-nitroanilin(m-nitranilin). - p-nitroanilin(p-nitranilin). Benzoylclorid. Acid acetic dâc 1N. - Ethanol tuyêt doi, cloroform, methanol. - Dimethylformamid (DMF). Nuôc cât. b-Phitffng tien: - Bïnh câu 150ml, 250ml. Sinh hàn hôi luu. - May khuâ'y tù cô bô phân cung câp nhiêt. Bât dun câch thuÿ, nhiêt kê'.. Coc cô mô dung tich 100ml, 250ml. Ông dong 1 0 ml, 1 0 0 ml. Pipet chmh xâc 1ml, 2ml, 10ml. - Mây do nhiêt dô nông chây Galenkamp. Mây ghi phé hông ngoai FT-IR Spectrophometer Perkin-lmer(USA). - Hôp petry. 12 - May ghi pho tir ngoai CarylEUV-Varian Spectrophometer(Australia) Ban mông sàc kÿ Sieseigel 60 F2 5 4 (Merk) Mao quân, binh chay sàc kÿ. Dèn tir ngoai, binh chüa iod bâo hoà. Suc vât: Chuôt nhât trang cô trong luong 18-22g khoè manh, dat tiêu chuân thf nghiêm, không phân biêt duc câi, do Viên vê sinh dich tê cung câ'p. 2.1.2 Phirong phâp thuc nghiêm. a- Tong horp hoâ hoc. Nguyên tac phân üng: Tong hop câc chât cô câu truc amid bâng câch thuc hiên phân lîng di tù dân chât cûa acid carboxylic (clorid acid, anhydrid acid, este) và amin bâc l(bâc 2 ) ta thu duoc amid thé 1 làn (hoàc amid thé hai làn): R - C - N - H -----► R - C - N — II O R O R b-Tinh chésân phâm. - Sân phâm duoc tinh ché bàng phuong phâp két tinh lai dung môi là nuôc hay là ethanol tuyêt dôi. - Kiém tra dô tinh khiét cüa sân phâm bâng sàc kÿ lôp mông vôi hê dung môi khai triën thfch hop; phât hiên màu bâng hoi iod bâo hoà hoàc soi duôi dèn tir ngoai Vilber Lourmat CN: \ = 254 nm. c- Xâc âinh nhiêt dô nông chây. d-Xâc âinh câu truc dita trên phân tich pho hông ngoai và pho tü ngoai. e- Thü tâc dung sinh hoc. Tién hành thü tâc dung giâm dau theo phuong phâp cûa Koster và Turner vôi tâc nhân gây dau là acid acetic [15,21]. 13 Két quâ thuc nghiêm duoc xü lÿ theo phuong phâp thông kê üng dung trong y duoc và chuong trïnh Excel 97 [9]. 2.2 KÉT QUÂ THl/C NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT - Dieu kiên phân üng: + Phân üng tién hành trong môi truông khan vôi dung môi là ethanol tuyêt dôi, châ't xüc tâc là acid acetic dâc. + Tuÿ theo tùng phân üng thuc hiên bàng câch dun hôi luu câch thuÿ cô theo dôi bàng nhiêt ké. + Theo dôi phân üng bàng sac kÿ lôp mông hê dung môi khai trién là cloroform: methanolvôi tÿ le thfch hop (9 : 1 ). 2.2.1 Tong hop câc chat cô câu truc amid tù dân chat cüa acid và câc amin thom. 2.2.1.1. Tong hop acetanilid: di tù anilinvà anhydrid acetic (châtl). Nguyên tâc: Tién hành : Trong bînh câu dung tfch 150ml khô (cô làp sinh hàn, nhiêt ké)cho vào blnh 1 .8 ml anilin (d=l, 0 2 2 ), (0 ,0 2 mol) và 2 ml anhydridacetic (d=l,080), (0,02mol). Dun hôi luu câch thuÿ cô khuâ'y tù cho tan hoàn toàn. Duy tri nhiêt dô (70°- 80°C) trong 45 phüt theo dôi phân üng bàng sàc kÿ lôp mông, sau dô do hôn hop phân üng vào 70ml nuôc cât lanh. Loc lây két tüa bàng phêu Buchner. Két tinh lai sân phâm trong 50ml nuôc dun soi sau dô loc nông lây dich loc và két tinh lai loc lây tüa. Dem sâÿ ô nhiêt dô 50-60°C trong 3 14 Két quâ: +Tûa thu duoc dang tinh thé cânh to, det màu tràng ânh. + Khôi luong tüa thu dirç/c sau khi tinh ché và sây khô: 2,1 gam. +Hiêu suât dat 76%. +Nhiêt dô nông chây : 112,5°C-115°C. 2.2.1.2 Tong hop o-acetoluidin (o-methyl acetanilid) (chât II). Tù : o-toluidin và anhydridacetic Nguyên tâc phân ûng: O Tien hành: Trong binh eau dung tfch 150ml khô (cô lâp sinh hàn, nhiêt ké) cho vào bïnh , ml 1 8 o-toluidin (d=l, 2 ) (0 , 0 2 mol) và 2 ml anhydridacetic (d=l,080), (0,02mol) . Cho tiép 0,5ml acid acetic dâc làm xuc tâc. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tùf cho tan hoàn toàn . Duy tri nhiêt dô soi cùa dung môi trong 45 phüt theo dôi phân ü'ng bâng sàc kÿ lôp mông sau dô do hôn hop phân lîng vào 70ml nuôc cât lanh . Loc lây két tüa bâng phëu Buchner. Két tinh lai sân phâm trong 50ml nuôc dun soi sau dô loc nông lây dich loc và két tinh lai loc lây tüa, dem sây à nhiêt dô 50- 60°C trong 3 giô Két quâ : + Tüa thu duoc dang tinh thé dài xôp, màu hông. + Nhiêt dô nông chây : 108,50C-111,5°C + Khôi luçmg tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô :l,67gam. + Hiêu suât dat : 56%. 15 2.2.1.3 Tong hop p-methyl acetanilid (chât III): Di tùf p-toluidin và anhydrid acetic. Nguyên tâc phân ûng: NH, .0 s c h 3—c \ O / c h 3—c O NH—C — CHo II O + CH, CH3COOH CH, Tien hành tirong tir nhu tong hop m-nitroacetanilid. Két quâ: + Tua thu duoc dang bôt két tinh màu vàng. + Nhiêt dônôngchây:' 152°-154,5°C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 1,7 gam. + Hiêu suât dat: 56,67 %. 2.2.1.4 Tong hop m-nitroacetanilid (chât IV) Tir : m-nitroanilin và anhydridacetic. Nguyên tâc phân ûng: .0 S CH ,—C \ O / X O C H 3 NH + + CH3COOH C Tién hành\ Trong binh câu dung tich 150ml khô (cô lap sinh hàn, nhiêt ké) cho vào binh 2 ,8 g m-nitro anilin (0 ,0 2 mol) và 2 ml anhydridacetic (d= 1,080), (0,02mol) . Cho tiép 0,5ml acid acetic dàc làm xüc tâc và 5 ml ethanol tuyêt dôi làm dung môi dé hoà tan hét chât phân üng . Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tü cho tan hoàn toàn. Duy tri nhiêt dô soi cüa dung môi trong 45 phüt theo dôi phân üng bàng sàc kÿ lôp mông sau dô dé hôn hop phân üng vào 70ml nuôc cât lanh. Loc lây két tüa bang phêu Buchner. Két tinh lai sân phâm 16 trong 50ml ethalnol (99%) sau do loc nông lây dich loc và két tinh lai loc lây tua. Dem sây à nhiêt dô 50-60°C trong 3 giô. Két quâ: + Tüa thu duoc dang bôt két tinh màu trâng ngà ong ânh. + Nhiêt dô nông chây tir 151,5°C - 154,5°C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : l, 8 8 gam. + Hiêu suât dat : 49,9 %. 2.2.1.5 Tong hop p-nitroacetanilid (chat V): Di tù p-nitro anilin và anhydrid acetic. Nguyên tâc phân ûng: Tién hành tuong tu nhu tong hçfp m-nitroacetanilid. Két quâ: + Tüa thu duoc dang bôt két tinh màu vàng + Nhiêt dô nông chây : 213,5°C- 216,5°C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 1,9 gam. + Hiêu suât dat : 52,7 %. 2. 2.1.6 Tong hop benzanilid (chat VI). Tù : anilin và benzoylclorid: Nguyên tâc phân ûng: Tien hành phân üng tuong tu nhu vôi tong hop m-nitrobenzanilid Két quâ: + Tüa thu duoc dang tinh thé màu tràng xôp, ong ânh. + Nhiêt dô nông chây: 197,5-200°C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô: 2,55g. + Hiêu suât phân üng: 64,6% 2.2.1.7 Tong hop o-methyl benzanilid (chât VII). Tù : o-methylanilin và benzoylclorid Nguyên tâc phân ûng: 0= c—Cl NH, h 3c H, N H -C II O + + HCl Tién hành tuong tu nhu tong hop m-nitrobenzanilid Két quâ: + Tüa thu duoc dang tinh thë ngàn mâu nâu xôp nhe. + Nhiêt dô nông chây :177,5°C - 180 °C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô: 3g + Hiêu suât dat : 65,48%. 2.2.1.8 Tong hqrp hop p-methylbenzanilid (chât VIII) Di tù p-methylanilin và benzoylclrorid. Nguyên tâc phân ûng: NH' 0=C—Cl HCl CH: 18 Tien hành tu'üng tir nhir tong hop m-nitrobenzanilid. Két quâ : + Tüa thu duoc dang tinh thé tràng. + Nhiêt dô nông chây:186°C-189,5°C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô :2,29gam. + Hiêu suât dat: 61%. 2.2.1.9 Tong hop m-nitrobenzanilid (chât IX) : Tù : m-nitroanilin và benzoylclorid Nguyên tâc phân ûng: Tién hành : Trong binh càu dung tfch 150ml khô (cô làp sinh hàn, nhiêt ké) cho vào binh 1,6g m-nitro anilin (0,016 mol) và 2ml benzoyl clorid. Cho tiép 0,5ml acid acetic dàc làm xüc tâc và 5 ml ethanol tuyêt dôi làm dung môi dé hoà tan hét m-nitro anilin. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tù cho tan hoàn toàn. Duy tri à nhiêt dô sôi cüa dung môi trong 45 phüt theo dôi phân üng bang sàc kÿ lôp mông sau dô do hôn hop phân ûng vào 70ml nuôc cât lanh. Loc lây két tüa bâng phêu Buchner. Két tinh lai sân phâm trong 50ml ethanol tuyêt dôi sau dô loc nông lây dich loc và két tinh lai loc lây tüa. Dem sây ô nhiêt dô 50-60°C trong 3 giô * Két quâ: + Tüa thu duoc dang bot két tinh màu trâng ngà ong ânh. + Nhiêt dô nông chây : 208,5 °C - 211,5 °C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 2,3 gam. 19 + Hiêu suât dat : 57,28 %. 2.2.1.10 Tong hop p-nitrobenzanilid (chat X) Tiï : p-nitroanilin và benzoylclorid: Nguyên tâc phân ûng : NH2 ( 0 1 o = C -C 1 * ( 6 — no2 Tién hành phân ung tuong tu nhu vôi tong hop m-nitrobenzanilid Két quâ : + Tüa thu duoc dang tinh thé trang ong ânh. + Nhiêt dô nông chây : 250 °C - 253,5 °C. + Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 2,24gam. + Hiêu suât dat : 55,58 %. 20 Bângl: Két quâ tong htfp câc amid. STT I Câu truc amid c h 3- c //° II III P IV 134 ch3 149 c „ ,/ vnh- ^ CH3 //° "C M Tên hop chât acetanilide o-methylacetanilid 149 p-methylacetanilid 180 p-nitroacetanilid Hiêu suât(%) 76,0 55,57 56,67 > - ch3 |N0^ X 52,7 ^N H —f O V O c h 3- < / ^ - Û VI ru 7/ c6h 5- c C4H!< VIII 0„ C^ , r r a 0 H Tinh thé màu trâng ngà ong ânh Tinh thé màu trâng tinh ong ânh,xôp Tinh thé ngân màu nâu xop nhe 211 o-methylbenzanilid 65,48 p- methylbenzanilid 61,0 tinh thé màu trâng 186-189,5 208,5-211,5 242 m- nitro benzanilid 57,28 tinh thé màu trâng ngà ong ânh 242 p-nitro benzanilid 55,58 bôt kê't tinh màu vàng | no 2 ^N H — 1 0 X Bôt két tinh 213,5-216,5 màu vàng 64,6 ^ 1 152-154,5 benzanilid //0 QH5- q 108,5-111,5 197 N H ^ y )-C H 3 IX 112,5-115 49,9 c6h 5- c O Tinh thé màu tràng chây °C f.> m-nitroacetanilid 0 VII Tinh thé màu tràng tinh ong ânh Tinh thé dài màu hông Diëm nông 180 r N0> ^ Trang Thâi N02 21 151,5-154,5 197,5-200 177,5-180 250-253,5 « 2.2.2. Kiêm tra câu truc câc chât tong hop duoc a.Trang thâi vât lÿ: - Trang thâi màu sac: Câc chât cô câu truc amid tong hçfp duoc dêu ô dang ràn két tinh, tinh thé hinh kim , hoàc bôt min màu tràng hoàc vàng , tfm , nàu dô. Két quâ duoc ghi chi tiét ô bâng - 1 Dô tan Câc chât cô câu truc amid tong hop duoc dêu hàu hét tan trong, DMF (dimethylformamid), dô tan phu thuôc vào câu truc timg chât tong hop duoc . Dô tan trong câc dung môi aceton, cloroform, ethyl acetat tuÿ thuôc vào câu truc tùng chât. Câc hop chât tong hop duoc ft tan trong n-hexan, dô tan phu thuôc vào câu truc tùng chât tong hop duoc. Dô tan cûa câc amid trong mot sô dung môi duoc tong hop à bâng 3. -Nhiêt dô nông chây: Nhiêt dô nông chây cüa câc amid tong hop duoc do bàng mây dô nhiêt dô nông chây Gallen Kamp. Két quâ duoc ghi chi tiét à bâng 1. -Sac ki lôp mông. Tién hành theo dôi phân ûng và kiém tra dô tinh khiét bàng sàc kf lôp mông (bân mông sàc kÿ Sieselgel). Hê dung môi khai triën cloroform:methanol vôi ti le thfch hop (9:1). Phât hiên bàng soi dèn tû ngoai buôc sông X = 254 nm. Két quâ sac kf lôp mông duoc ghi chi tiét à bâng 2. - Pho hông ngoai ( IR ) : Thuc hiên phân tfch pho hông ngoai cüa câc amid tong hop duoc vôi kï thuât làm viên nén KBr do trong vùng 4000 - 500 c m 1, tai Phông thf nghiêm trung tâm truông Dai hoc Duoc Hà Nôi. Hînh ânh pho hâp thu IR duoc in 22 trong phu lue. Chüng tôi nhân thâÿ môi amid tong hop duoc dêu cô câc giâi hâp thu dàc trung tai vùng tuong üng vôi nhom chüc cüa câu truc du kiên tong hop duoc. Két quâ phân tfch pho hông ngoai duoc ghi chi tiét trong bàng 4, pho dô duoc ghi chi tiét ô phân phu lue - Pho tü ngoai ( UV ) : Câc amid dâ tong hop cüng duoc tfên hành do pho tü ngoai trên mây UV -VIS - Spectrophotometer Cary IE Varian(Australia), thuc hiên tai phông thi nghiêm trung tâm truông Dai hoc Duoc Hà Nôi. Chüng tôi nhân thây câc hop châ't amid dêu cô dinh hâp thu eue dai à: 266-332 nm duoc quy cho chuyën mue nàng luong tü n- n* cüa hê liên hop toàn bô phân tü. Két quâ phân tfch ph6 tü ngoai duoc ghi chi tiét trong bàng 5, pho dô xem à phân phu lue 23 Bâng 2: Rf câc amid tong hop dtroc. STT Tÿ lê dung môi CHC13: MeOH I 90:10 II 90:10 III 90:10 IV 90:10 V 90:10 VI 90:10 Câc Amid tong hop P ch3- c xnh- ^ > //° CH3 /> XNH-^g>-CH3 ch 3- c ^ ch3-c//° 1 ^NH— 0 O CH3-C// Xnh-Q T NOj Rf cûa câc amid tong hop 0,37 0,47 0,45 0,41 0,40 O C6H5-C 0,30 ^ ^NH—0 ^ O VII 90:10 CM-C VIII 90:10 c6h 5- c IX 90:10 C6H5-C 1 ^NH—0 ^ 0,34 X 90:10 C^ , r r ü i 0,33 QL. //° NtMQ>-CH3 o O H 24 0,53 0,54 no 2 N02 Bâng 3: Dô tan câc chât cô câu truc amid tong hop Dung môi Nuôc Ethanol Cloroform Aceton DMF n-hexan + Chât I ++ +++ + + +++ II - ++ ++ ++ +++ III - + ++ ++ +++ IV - ++ + + ++ V +++ +++ + ++ ++ VI + +++ ++ + +++ VII + +++ ++ ++ +++ VIII - ++ + + ++ XI - + + ++ +++ X - ++ ++ ++ ++ Chü thich: - không tan. + it tan. ++ tan. +++ dê tan. 25 — — — + — + — — - Bàng 4 : Két quâ phân tich pho hông ngoai ( IR ) 26 Bâng 4 tiép: Két quâ phân tich pho hông ngoai ( IR ). v max KBr (cm 1) Nhôm chut ^ C h â t VI VI I VIII IX X " , r r 0 H 3344,0 3312,3 3309,5 3361,7 3334,9 C i^ c 1598,6 1554,6 1599,3 1593,0 1564,2 1656,3 1645,7 1643,3 1662,6 1659,1 ^NH 1529,2 1525,8 1551,4 1530,0 1250,7 C -N 1256,2 1262,0 1258,9 ( aromatic) c=o am id Nhân tham 801,2 thé para 1530,0 no 2 , tham Nhân tham 1349,5 1119,9 thé octo 27 1338,3 Bàng 5: Két quâ phân tfch pho tuf ngoai. STT (Chat) Câc Amid tong hop P I ch 3- c II CH3y III IV V XNH-^> ^max(nm) 272.222 ^ XNH-P 277.778 //° xnh-^>-ch3 267.778 ch 3- c //° iin °2 ^NH— tO O CH3-C// Vnh- ^ NOj CH3-c 270.000 266.667 0 VI QH5 - / ^ ^NH— 0 272.222 Q iy^ 267.778 0 VII VIII CM-C //° 273.33 c6h5- c o XI C 6H 5 - C no2 1 331.111 N02 272.222 0 ^NH— X 0 H 28 BAN LUÂN. Trong giai doan dau tong hop câc chât cô câu truc amid sü dung dung môi ethanol tuyét dôi, chât xüc tâc là CH3COOH dâc tî lê mol hop lÿ (1:1) phân üng dat hiêu suât cao. Phân üng tong hop câc amid duoc tien hành trong dung môi là athenol tuyêt dôi là dung môi khan nuôc, phân eue, hoà tan tôt câc chât phân üng (là câc dân chât cüa anilin) dông thôi làm thuân loi cho phân üng vi làm tâng dô phân eue cüa nhôm carbonyl, gôp phân làm tàng hiêu suât phân üng. Sân phâm thu duoc cô câu trüc hoâ hoc nhu du kién, nhiêt dô nông chây phù hop vôi tài liêu tham khâo. Sô dî chüng tôi dùng xüc tâc là acid acetic dâc vï nô làm tâng quâ trinh proton hoâ nhôm carbonyl làm tâng toc dô phân üng, nên së làm tàng hiêu suât Hiêu suât phân ûng không nhùng phu thuôc vào dung môi mà côn phu thuôc vào vi tri nhôm thé drnh trên nhân (-CH3, -N 02). Néu trên nhân cô nhôm thé (-CH3) là nhôm thé dây diên tü nên làm cho mât dô diên tü trên nhân cao, së làm tàng mât dô electron à nguyên tü N trong phân tü anilin , do vây khâ nâng thé hydro bôi nhôm acyl (CH3 CO-), benzoyl (C6 H5 CO-) càng lôn, và nguoc lai néu trên nhân cô nhôm thé (-N 02) là nhôm thé hüt diên tü nên làm cho mât dô diên tü trên nhân thâp nên khâ nâng phân üng thé thâp, néu trên nhân thom mà không cô nhôm thé gi thï khâ nâng thé hydro bôi nhôm acyl (CH3 CO-), benzoyl(C6 H5 CO-) càng lôn, hiêu suât cüa phân üng amid hoâ lôn hon cà khi trên nhân cô nhôm thé dây diên tü, dô là yéu tô ânh huông dén hiêu suât cüa phân üng amid hoâ. Câc amid tong hop duoc dêu là nhùng chât ran két tinh cô mâu tù trâng sang, tim, nâu, vàng dâm, tan tôt trong ethanol nông, DMF, ft tan trong nuôc. Dua vào dô tan cüa benzoylclorid chüng tôi tién hành loai benzoyl clorid du bang ethanol tuyêt dôi (dun nông), két tinh lai câc amid trong ethanol tuyêt dôi. 29 2.2.2. So bô thu1tâc dung giâm dau cüa câc chât tong hop duoc. Thü tac dung giâm dau : De thü* tâc dung giâm dau cüa câc châ't dâ tong hop duoc chung tôi sü dung phuong phâp cüa Koster và Tumer ( Phuong phâp gây quân dau bàng acid acetic) [21,15], tai bô mon Duçfc lÿ (Trudng Dai hoc Duoc Hà Nôi).. ♦> Nguyên tâc: Cho chuôt uong thuôc truôc, gây dau bàng câch tiêm 0,1ml dung dich acidacetid 1 % vào màng bung, dém sô làn quân dau sau nhûng khoâng thài gian nhât dinh. Két qüa giâm dau thé hiên qua sô làn quân dau giâm cûa lô thü so vôi lô chung. ( Dau duoc biëu hiên bàng chuôt choâi 2 chân ra sau, bung sât xuông sàn, minh xoân vân. Môi làn nhu vây duoc tmh bàng 1 con quân dau). ♦♦♦ Tien hành: Thü nghiêm duoc tien hành vôi chuôt nhât tràng cô trong luong 18-22g. Chuôt duoc chia làm 4 lô, môi lô 8 con. *Lô 1 : Lô chuôt chûng: - Uông nuôc muôi sinh lÿ. NaCl (0,9%) - Sau 30’ cho chuôt tiêm 0,1ml dung dich acid acetic 1% màng bung - Sau 5 phüt bât dàu theo dôi và dém tùng con quân dau trong khoâng thôi gian 5 phüt mot. Cu thé là tù 5-10’; 10-15’; 15-25’; 20-25’; 25-30’. *Lô 2: Lô dùng Aspirin. - Uông hôn dich aspirin - Sau 30’ tiêm màng bung bàng dung dich acid acetic 0,1ml (1%) cho môi 8 %, lièu 0,1 ml/ 20g chuôt con. Sau 5’ dém sô con quân dau (dém trong vông 30phüt nhu lô chûng). quân dau *Lô 3: Dùng acetanilid lieu 200mg/kg. Pha acetanilide thành dung dich 8 % vôi dung môi là nuôc . 30 - Sau dô cho chuôt uông 0,5ml (dung dich 8 %)/lcon. - Sau 30 phüt thï tiêm màng bung acid acetic 0,1ml (l% )/lcon. Sau 5’ bât dàu dém con quân dau cüa môi con chuôt (dém trong 30’). *Lô 4: Dùng o-methyl acetanilid lieu 200mg/kg. - Pha o-methyl acetanilid thành dung dich 8 % vôi dung môi là nuôc . - Sau dô cho chuôt uông 0,5ml (dung dich 8 %)/lcon. - Sau 30phüt thî tiêm màng bung acid acetic 0,1ml (l% )/lcon. - Sau 5’ bât dàu dém con quân dau cüa môi con chuôt (dém trong 30’). Két quâ duoc ghi trong câc bàng 6,7,8,9,10. Bàng 6: Con quân dau cüa chuôt uông NaCl lieu 0,1 m l/1 con Sô Sô con dau (làn) chuôt à trong lô 5 —» 10’ 1 0 —> 15’ 15 20’ 20 —» 25 ’ 25 -> 30’ 1 2 1 2 0 2 0 18 16 2 2 2 2 1 17 16 15 3 23 2 2 19 18 14 4 18 19 2 0 14 1 2 5 2 1 2 2 18 1 0 8 6 24 2 1 2 2 17 9 7 17 19 18 18 11 8 2 0 19 17 16 11 TB 21,7 ±0,7 21,6 + 0,5 21,4 ±0,7 17,7 ±0,8 14,6 ± 0,7 31 Bâng 7: Con quàn dau cüa chuôt uong acetanilid lieu 0,1 m l/1 con Sô con dau (làn) Sô chuôt trong lô 5 —» 10’ 1 1 2 1 2 9 9 6 2 11 13 1 0 1 0 7 3 9 13 9 9 7 4 6 9 5 7 3 5 9 7 1 2 1 0 9 6 9 1 0 1 2 1 0 6 7 1 2 9 8 9 6 8 8 8 9 6 4 TB 9,5 ± 1,37 15 -> 20’ 10-> 15’ 2 0 —» 25’ 10,3 ± 1,92 9,25 ± 1,88 8,75 ± 1,24 25 30’ 6+ 1,55 Bâng 8: Con quân dau cüa chuôt uong o- methyl acetanilid lieu 0,lm l/l con Sô chuôt trong lô Trung binh con dau 5 —» 10’ 10 1 5 ’ 15 20’ 2 0 -> 2 5 ’ 25 30’ 1 8 8 1 0 6 6 2 7 7 5 6 5 3 9 8 9 5 4 4 8 7 5 5 4 5 11 9 5 8 4 6 7 9 6 6 3 7 1 2 1 0 8 9 7 8 1 0 1 2 7 6 4 TB 9+ 1,55 8,75 + 1,39 6 ,8 6 32 ±1,64 6,78 ± 1,78 6,63 ± 1,1 Bâng 9: Con quân dau cûa chuôt uông aspirin So chuôt trong lô con Trung binh con dau 5 -> 10’ 10-> 15’ 1 9 9 8 6 3 2 7 7 6 5 4 3 5 6 7 3 3 4 6 7 6 5 2 5 6 5 3 3 4 6 5 5 6 5 3 7 4 4 4 3 5 8 5 4 3 2 4 TB 5,7±0,8 5,5 ± 0,7 5,5 ± 0,6 4,4± 0,6 3,2 ± 0,4 15 -> 20’ 33 20 —» 25’ 25 30’ Bâng 10: So làn quân dau trung binh cüa câc lô chuôt. Sô trung bînh câc ccfn dau Lô 5’ 4- 10’ 1 0 ’ -s-15’ 15’ - 20’ 20’ 4 25’ 25’ - 30’ Chung 21,7 ±0,7 21,6± 0,5 21,4 ±0,7 17,7 ±0,8 14,6 ± 0,7 Aspirin 400mg/kg 5,7 ± 0,8 5,5 ± 0,7 5,5 ± 0,6 4,0 ± 0,6 3,2 ±0,4 9,5 ± 1,73 10,3±0,92 9,25 ± 1 , 8 8 8,75±1,24 6,0 ±1,55 9,0± 1,55 8,5 ±1,39 6 ,8 6 ±1,64 6,78±1,78 6,63±1,1 Mâu acetanilid (Chât I) Mâu o-methyl acetanilid (Chât II) 0 2 4 6 8 10 Thoi gian (pbut). lô acetanilid h h lô_methyl acetanilid. - x - Lô chûng. -M -Lô aspirin Bien do 1: Diên bien sô con quân dau sau 5 phüt 34 12 Tü két quà trên ta tmh duoc dô lie ché so làn quân dau (%) cûa câc lô thü so vôi lô chüng theo công thüc sau [ 1 1 , 1 2 ]: X = Xc— ‘ xlOO. Xc x~c : Sô làn quân dau trung binh cüa câc lô chüng. : Sô làn quân dau trung binh cüa câc lô thü X : Dô üc ché sô làn quân dau. Bàng 11: Dô tïc ché so làn quân dau Dô üc ché sô làn quân dau ( % ) Thôi gian Lô 5’ -s-10* 10’ -5-15’ 15’ -5-20’ 20’ -5- 25’ 25’ -5- 30’ TB Chûng - - - - - - Aspirin 74,00 74,54 74,30 77,40 78,08 75,66 Mâu l(Chat I) 56,22 52,30 56,70 50,56 58,90 54,94 Mâu 2(ChâtII) 58,53 60,65 61,69 61,69 54,59 60,74 75.66 80 70 60 g 50 I 40 ■g ë 30 q 20 10 0 chûng Aspirin Mâu 1 Mâu 2 Bien dô 2 : Dô ûc ché can dau trung binh ( % ). 35 BAN LUAN - Ô lô chüng, sô con dau duy tri khâ dêu kë tù phüt thû 5 sau khi gây dau dén phüt thü 20 .Sau do so con dau thua dân nhung dén phüt thü 30 con dau vân con xuât hiên. - Ô lô aspirin, sô' con dau giâm han so vôi lô chüng, tâc dung giâm dau kéo dài dén 30 phüt, dô üc ché sô làn quan dau so vôi lô chüng là 75,66%. - Ô lô dùng acetanilid, sô con dau giâm manh hon han so vôi lô chüng nhung giâm ît hon so vôi lô uong aspirin à liêu thü nghiêm, dô üc ché sô làn quân dau so vôi lô chüng là 54,94%. - Ô lô dùng o-methyl acetanilid, sô con dau giâm manh hon hân so vôi lô chüng nhung giâm ft hon so vôi lô uong aspirin ô liêu thü nghiêm, dô üc ché sô làn quân dau so vôi lô chüng là 60,74%. - Ô lô dùng acetanilid, sô con dau giâm manh hon hân so vôi lô chüng nhung so vôi lô dùng o-methyl acetanilid tâc dung giam dau hém hon mot chût à liêu thü nghiêm. - Tù két quâ trên chüng tôi nhân thây ché pham thü cüa acetanilid, và o-methyl acetanilid cô tâc dung giâm dau nhung không manh so vôi aspirin à liêu thü nghiêm. 36 PHAN lllt KcT LUAN VA DE XÜAT Qua két quâ thuc nghiêm dâ trinh bày, chung tôi rut ra mot so kêt luân sau: 1 .Di tù câc amin thom vôi ahydrid acetic và benzoylclorid chung tôi dâ tong hop duoc 1 0 chât cô câu truc amid trong dô cô 2 chât chua thây de câp trong tài lieu tham khâo (Chât VII, chât VIII). 2.Tât câ câc chât dêu duoc xâc dinh dô tinh khiét bâng sàc kÿ lôp mông, do nhiêt dô nông chây, xâc dinh câu truc hoâ hoc bàng phân tfch pho hông ngoai và pho tü ngoai. Két quâ thu duoc cho thây câc chât tong hop duoc dung nhu công thûc du kién tong hop. 3. Chung tôi dâ tién hành thir so bô tâc dung giâm dau cüa hai chât: Acetanilid và o-methyl acetanilid trên chuôt, qua thuc nghiêm cho két quâ: - Acetanilid cô tâc dung giâm dau kém hon aspirin ô liêu thuc nghiêm . - o-methyl acetanilid cô tâc dung giâm dau manh hon acetanilid nhung kém aspirin à liêu thuc nghiêm - câ hai chât dêu cô tâc dung giâm dau trên chuôt nhât tràng à liêu thü nghiêm. Qua quâ trînh thuc nghiêm khoâ luân, chung tôi dâ thu duoc mot sô kién thûc vê phuong phâp tong hop hüu cü, xâc dinh dô tinh khiét, kiém tra câu truc câc chât tong hop duoc dô là két quâ vê kién thûc lî thuyét lân thuc nghiêm vê phuong phâp tong hop hüu cü, là kién thûc cân thiét trong nghiên cüu khoa hoc. 4. De xuât Ngoài tâc dung giâm dau cüa câc chât cô câu truc amid tong hop duoc cô thé con cô tâc dung sinh hoc khâc mà khoâ luân chua cô dieu kiên thuc hiên. Chûng tôi hy vong ràng câc chât cô câu truc amid tong hop duoc se duoc tiép tue nghiên cüu theo câc huông khâc nhau ô mûc dô chuyén sâu hon và cô thé duçfc üng dung trong lâm sàng. 37 TÀI LIÊU THAM KHÂO 1 Bô mon hoâ duoc Hoâ duoc, tâp 2, Trudng DH Duoc Hà Nôi (1998), trang 23, 30, 193 2 Bô mon hoâ duoc Hoâ duoc, tâp 1, Trudng DH Duoc Hà Nôi (1998), trang 153, 157 3 Bô mon hoâ hûu co Hoâ hoc hîtu, tâp 2, Truôfng DH Duoc Hà Nôi (1990), trang 57 4 Bô mon hoâ hiïu co Thuc tâp hoâ hîtu co, Truôfng DH Duoc Hà Nôi (1998), trang 22, 23 5 Bô mon công nghiêp duoc Ky thuât sân xuât thuoc, Truong DH Duoc Hà Nôi (2001), trang 56 6 Nguyên Duc Chung Hoâ hoc hîtu co hiên dai, Nhà xuât bân khoa hoc kï thuât Hà Nôi (1980), trang 249 7 DS. Phan Thi Phuong Dung. Công trînh tôt nghiêp thac si duoc hoc (1999) Nghiên cüu tong hop Sulfaguanidin và khdo sât mot so phuong phâp tong hop Sulfamethazin. 8 Ngô Van Thông. Co sô hoâ hoc hîtu co, Quyên 2, Tài liêu dich, Nhà xuât bân giâo duc Hà Nôi (1962), trang 133, 134, 135. 9 Nguyên Tien Khanh Thông kê îtng dung công tâc duçfc hoc, Truông Dai hoc Duoc Hà Nôi (1995) 10 Phan Tong Son, Dâng Nhu Tai Co sô hoâ hoc hîtu co, Tâp 2, Nhà xuât bân dai hoc và trung hoc chuyên nghiêp (1980), trang 242 11 Tap chi diïçfc lieu, tâp 4 so 4/2000, trang 121. 12 Tap chi duoc lieu, tâp 4 so 3/1999, trang 119,120. 13 Grignard Traite de chimie organique Paris, Tome XXII (1950), p.329332. 14 K.Iurev (1964) Pracktisetskie rabomu po organisetskoi khimp. Vupusk I&II-Izdamelstvo.Moskov universiteta, p. 203-204. 15. Koster, R., M. Anderson (1959), E.J. De Beer, Acetic acid fo r analgésie screenig, Fed/Froc.Boil p. 18, 412, 16. Chemical. Abtracs The properties o f isosteric and structuresmilar compouns (1938),, vol 32, 1697-98. 17. Phamacopoeia ofthe People ’s Republic o f China volume I (1998),p.l45. 18. Robert Thomton, Robert Neilson Boyd-Organic Syntheses-New York University p. 1014. 19. Roger Adams, Henry Gilman (1955) Organic Syntheses colective Volume III, - p.490, 491. 20. The Merck Index (Twelfth édition) USA, (1989), p.8480. 21. Turner R. A, (1965) Screening methods in pharmacology. Academic press, New York and london, p. 134. 22. Vogel, Text book ofpratical organic chemistry (Forth édition) p.841.842. 0 3 /0 4 /2 ^ °a a p . 01 P h o a g TNTT - OH ûtfdc H .M in h / BM Hcd î / n i i1\ ! y\ î; ! ! I v | / i Ii ili I f », ! ; ^ ' g 3 « l 1 *) Oo ! ln co oO i r*~ S B ^ »*T 1500 O L O ip acetanilid ï)Q0 cm*1 RKiN E LM & l 39.85-1 ZT : . 2 . 61 J------------- T------------ T------------ ;-------------r— 4000 3500 3000 2500 2000 0 3 /0 V 2 * * P h on g TNTT- DH Difdc S a a p . 0 5 - H .m in h / 3M Ec o I ^r '*r> ,rô ' ï i ; i ( I f ; 'J o i S : : ! ! »-«n 0 ! S cô II n h - c - c h 00 O* cvi tH 3 ,ch3 S il •/ inf 1500 o-meîhyl acetanilid 1000 5GQ car* r?K îtV ELMEft 21.29XI s \J A. j-w' y 1 , 6 8 — t-------35GQ 4000 03/04/2^+ 3000 2500 P h o a g T N T f- OH Dtfdc am p. 0 3 - H .M in à / 3ïi ^ c d 2000 l 1313-7 ch 3 p-m ethyi acetanilid rlKIN ELMErt 33.87 %T , r* n ; ; ! / l !i ' A A >V j ! ! I A (I / !/ i i ■i 1A ! ! ! I M !M !I i • | i !A! r^v !/ 'J/vUI i I ! I vo /I i i ! I . ! i! ! j I 1 U.i | w ) j i ! li I «r o S 2.0000 i : 200.00 -> 400.00 Baseline Erase Uiew Be-scale Zoom Label More Use the graphies cursor. track. slope_________________________________________ 2 .8 1 1 4 8 ABS -0.0003 ABS NM 2 7 2 .2 2 2 Mau 06-H.Minli/DMF Gain 109 Base 1ine______OFF 25 Apr 2003 2.0 SBU Page 3 400.00 NM DISPLAY DATA 4.0000 3.0000 2.0000 \ 1.0000, 0.0000-r 200.00 240700 280.00 320.00 360.00 400.00 ABS______________ : 0.0000 -> 4.0000 : 200.00 -> 400.00 Baseline Erase Uiew Be-scale Zoom Üfl'nBBTS Label More Use the graphies cursor, track, siope___________________________________________ ABS ABS ABS 0.92965 1.35647 2.29206 NM NM NM 286.667 277.778 267.778 Q Q Q 4 Mau 03-H.Minli/DMF . O Ü O l Gain 109 SBU ABS______________ Basel ine_____ OFF Page 0 A.QQ 25 Apr 2003 Ü Q 2.0 JiOcl . M M 3____________ ___________________ NM nBS______________: 0.0000 -> 3.0000______ MM : 200.00 -> 400.00 Basel ine Erase Uieu Re-scale Zoon Label More Use the graphies cursor. track. slope_________________________________________ ABS 1.17095 -4.4E -5 A B S ______ 200.00 NM 270.000 Mau 04-H.Minh/DMF Gain 93 Baseline OFF 300.00 SBU Page 25 Apr 2003 2.0 500.00 ____ NM 3 400.00 500.00 ABS______________ : 0.0000 -> 2.0000 ^ M M : 200.00 -> 500.00 Basel ine Erase Uieu Re-scale Zoom ’ CTTTW Label More Use tlie graphies cursor. track. slope___________________________________________ ABS ABS 0.32555 3.54 589 NM NM 332.222 272.222 Mau 10-H.Minh/DMF Gain 93 ABS______________ Base 1ine_____ OFF 0.0001 25 Apr 2003 SBU 2.0 Page _3__________ 50 0.00 NM DISPLAŸ DATA 4.0000 \ 3.0000- \ \'l \ 2.0000 1 ’ .0 0 0 0 , 0 .0 0 0 0 ---[----- 300.00 200.00 400.00 500L00 ABS 0.0000 -> 4.0000 NM 200.00 -> Baseline Erase Uiew Re-scale 2oon ISTTKffB Label More Use the graphies cnrsor, track, slope__________ _______ ABS 2.80363 -0.0007 ____ ABS NM 500.00 331.111 Mau 9-11.Minh/DMF Gain 93 Basel ine____ OFF SBW Page 25 Apr 2003 2.0 3 500.00 NM DISPLAY DATA 4.0000 N H -C II y o 3.0000 2 .0 0 0 0 NO, 1 .0 0 0 0 . v--' 0 .0 0 0 0 200.00 300.00 400.00 ABS 0.0000__-> 4.0000 NM 290.00 -> Baseline Erase Uiew Re-scale 2oom Label More Use the graphies cnrsor, track, slope_____ ____________________ mm 500.00 500.00 ABS 1.20264 -0.0003 ABS NM 267.778 Mau 07-H.Minh/DMF Gain 109 Base 1ine_____ OFF 2 0 0 .0 0 240.00 SBW Page 280.00 0.0000 - > 2.0000 ABS Baseline Erase Uiew Re-scale 2oom Use the graphies cursor. track, slope____ ABS 2.66450 NM 25 Apr 2003 2.0 3___________ 320.00 NM ~5BE5B Label 40 0 .0 0 NM 360.00 200.00 More -> 400.00 400.00 2 7 3 .3 3 3 ftBS______________: 0.0000 -> 4.0000 i— ü H : 2 0 0 0 0 ~> 4BB.BB Baseline Erase Uieu Re-scale Zoom HTffTüTS Label More Use the graphies cursor, track, slope_________________________________________ [...]... thu duoc amid thộ 1 ln (hoõc amid thộ 2 ln ) 10 o R.N RCX II O R c N H R , + R,NHR2 ^ ' CH3CO CH3 CO h L O II CH3 C NHR, \ / HX C N Rj O + CH3C O O H CH3CNR, o11 J r>2 Trong khoõ luõn ny, vụi diờu kiờn trang thiột bi v hoõ chõt hiờn cụ chỹng tụi tien hnh diờu chộ cõc amid thộ bng phuong phõp di tự dõn chõt cỹa acid (clorid acid, anhydrid acid) vụi cõc amin thom khõc nhau dộ tong hop cõc amid thộ... tiờu chuõn thf nghiờm, khụng phõn biờt duc cõi, do Viờn vờ sinh dich tờ cung cõ'p 2.1.2 Phirong phõp thuc nghiờm a- Tong horp hoõ hoc Nguyờn tac phõn ỹng: Tong hop cõc chõt cụ cõu truc amid bõng cõch thuc hiờn phõn lợng di tự dõn chõt cỷa acid carboxylic (clorid acid, anhydrid acid, este) v amin bõc l(bõc 2 ) ta thu duoc amid thộ 1 ln (hoc amid thộ hai ln): R - C - N - H - R - C - N II O R O R b-Tinh... phõn ỹng amid hoõ lụn hon c khi trờn nhõn cụ nhụm thộ dõy diờn tỹ, dụ l yộu tụ õnh huụng dộn hiờu suõt cỹa phõn ỹng amid hoõ Cõc amid tong hop duoc dờu l nhựng chõt ran kột tinh cụ mõu tự trõng sang, tim, nõu, vng dõm, tan tụt trong ethanol nụng, DMF, ft tan trong nuục Dua vo dụ tan cỹa benzoylclorid chỹng tụi tiộn hnh loai benzoyl clorid du bang ethanol tuyờt dụi (dun nụng), kột tinh lai cõc amid trong... (Thuc tộ amid l sõn phõm trung gian giỷa nitril v muụi amoni cua acid cacboxylic Khi hydrat hoõ nitril hoc loai nuục tự' muụi sở thu duoc amid [7] Nuục oxy gi (H2 0 2) cỹng cụ thộ lm xỹc tõc cho phõn ỹng trờn khi tiộn hnh trong dung dich kiờm 40C R- CN^ ^ R - C O - N H 24 i b R -C O O N H 4 h- Tac dung cỹa aldehyd vụi amoniac Oxy hoõ aldehyd vụi amoni persulfit vụi su cụ mõt cỹa vụi tụi, thu duoc amid. .. truc cõc chõt tong hop duoc a.Trang thõi võt l: - Trang thõi mu sac: Cõc chõt cụ cõu truc amid tong hỗfp duoc dờu ụ dang rn kột tinh, tinh thộ hinh kim , hoc bụt min mu trng hoc vng , tfm , nu dụ Kột quõ duoc ghi chi tiột ụ bõng - 1 Dụ tan Cõc chõt cụ cõu truc amid tong hop duoc dờu hu hột tan trong, DMF (dimethylformamid), dụ tan phu thuục vo cõu truc timg chõt tong hop duoc Dụ tan trong cõc dung mụi... tfch ph6 tỹ ngoai duoc ghi chi tiột trong bng 5, pho dụ xem phõn phu lue 23 Bõng 2: Rf cõc amid tong hop dtroc STT T lờ dung mụi CHC13: MeOH I 90:10 II 90:10 III 90:10 IV 90:10 V 90:10 VI 90:10 Cõc Amid tong hop P ch3- c xnh- ^ > // CH3 /> XNH-^g>-CH3 ch 3- c ^ ch3-c// 1 ^NH 0 O CH3-C// Xnh-Q T NOj Rf cỷa cõc amid tong hop 0,37 0,47 0,45 0,41 0,40 O C6H5-C 0,30 ^ ^NH0 ^ O VII 90:10 CM-C VIII 90:10 c6h... chộ cõc amid thộ bng phuong phõp di tự dõn chõt cỹa acid (clorid acid, anhydrid acid) vụi cõc amin thom khõc nhau dộ tong hop cõc amid thộ mot lõn v thõm dụ tõc dung sinh hoc sinh hoc cỹa chỹng vụi hy vong tim duoc cõc chõt mụi cụ tõc dung sinh hoc 11 2.1 NGUYấN LIấU V PHI/ONG PHP THĩC NGHIấM 2.1.1 Hoõ chõt, dung eu, phiftmg tien nghiờn ctiu a- Hoõ chõt: - Anhydrid acetic Amin thom: - Anilin p-toluidin... duoc dang tinh thộ trang ong õnh + Nhiờt dụ nụng chõy : 250 C - 253,5 C + Khụi luong tỹa thu duoc sau khi tinh chộ v sõy khụ : 2,24gam + Hiờu suõt dat : 55,58 % 20 Bõngl: Kột quõ tong htfp cõc amid STT I Cõu truc amid c h 3- c // II III P IV 134 ch3 149 c ,/ vnh- ^ CH3 // "C M Tờn hop chõt acetanilide o-methylacetanilid 149 p-methylacetanilid 180 p-nitroacetanilid Hiờu suõt(%) 76,0 55,57 56,67 > - ch3... o-toluidin (o-methylanilin) m-nitroanilin(m-nitranilin) - p-nitroanilin(p-nitranilin) Benzoylclorid Acid acetic dõc 1N - Ethanol tuyờt doi, cloroform, methanol - Dimethylformamid (DMF) Nuục cõt b-Phitffng tien: - Bùnh cõu 150ml, 250ml Sinh hn hụi luu - May khuõ'y tự cụ bụ phõn cung cõp nhiờt Bõt dun cõch thu, nhiờt kờ' Coc cụ mụ dung tich 100ml, 250ml ễng dong 1 0 ml, 1 0 0 ml Pipet chmh xõc 1ml, 2ml,... acetat tu thuục vo cõu truc tựng chõt Cõc hop chõt tong hop duoc ft tan trong n-hexan, dụ tan phu thuục vo cõu truc tựng chõt tong hop duoc Dụ tan cỷa cõc amid trong mot sụ dung mụi duoc tong hop bõng 3 -Nhiờt dụ nụng chõy: Nhiờt dụ nụng chõy cỹa cõc amid tong hop duoc do bng mõy dụ nhiờt dụ nụng chõy Gallen Kamp Kột quõ duoc ghi chi tiột bõng 1 -Sac ki lụp mụng Tiộn hnh theo dụi phõn ỷng v kiộm tra