TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN  TƯỞNG LÊ MỸ TÚ TỔNG HỢP 2-ETHYLHEXAN-1-AMINE BẰNG PHƯƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC Cần Thơ – 2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN  TƯỞNG LÊ MỸ TÚ TỔNG HỢP 2-ETHYLHEXAN-1-AMINE BẰNG PHƯƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS TS BÙI THỊ BỬU HUÊ Cần Thơ – 2013 Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự – Hạnh phúc Bộ mơn Hóa học - - NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán hướng dẫn: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê Tên đề tài: Tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine phương pháp Gabriel ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên thực hiện: Tưởng Lê Mỹ Tú Khóa 36 MSSV: 2102495 Lớp Hóa dược – Nội dung nhận xét:  Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp:  Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực đề tài: Những vấn đề hạn chế: Nhận xét sinh viên thực đề tài: Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán hướng dẫn Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự – Hạnh phúc Bộ mơn: Hóa học - - NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán chấm phản biện: Tên đề tài: Tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine phương pháp Gabriel ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên thực hiện: Tưởng Lê Mỹ Tú Khóa 36 MSSV: 2102495 Lớp Hóa dược – Nội dung nhận xét:  Nhận xét hình thức luận văn tốt nghiệp:  Nhận xét nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực đề tài: Những vấn đề hạn chế: Nhận xét sinh viên thực đề tài: Kết luận, đề nghị điểm: Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán chấm phản biện TĨM TẮT Các hợp chất có cấu trúc dựa khung sườn quinoline, isoquinoline quinolizine, đặc biệt dẫn xuất quinolinecarboxamide, isoquinolinecarboxamide oxoquinolizinecarboxamide biết có nhiều hoạt tính sinh học q kháng khuẩn, kháng virus, kháng sinh, chống loạn nhịp tim, giảm đau, an thần,… đặc biệt kháng HIV Các dẫn xuất quinolinecarboxamide tổng hợp phản ứng amino giải dẫn xuất acid carboxylic tương ứng Theo phương pháp tổng hợp này, amine bậc tác chất phản ứng quan trọng Có nhiều phương pháp tổng hợp amine bậc 1, phổ biến phương pháp Gabriel Theo phương pháp này, đề tài bromo hóa thành cơng 2-ethyl-1-hexanol tác nhân hydrobromic acid tạo 1-bromo-2-ethyl-hexane với hiệu suất 34,44% Phản ứng muối potassium phthalimide 1-bromo-2-ethyl-hexane tạo 2-(2ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione với hiệu suất 40,93% Đây sản phẩm trung gian quan trọng để tổng hợp amine bậc ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Từ khóa: quinolinecarboxamide, tổng hợp Gabriel i ABSTRACT Quinoline derivatives, especially quinolinecarboxamides, have been known to possess interesting bioactivities such as anti-microbial, anti-viral, anti-biotics, analgesic, tranquillzer and anti-HIV Quinolinecarboxamide derivatives can be synthesized by aminolysis of carboxylic acid derivatives such as acid halides or acid anhydrides or even carboxylic esters According to this approach, primary amines are of the required starting materials There are many methods to synthesize primary amines However, the most well-known is the Gabriel synthesis Based on this method, 2-ethyl-1-hexanol has been successfully bromoninated by using concentrated hydrobromic acid to form the corresponding 1-bromo-2-ethyl-hexane in the yield of 34.44% Reaction of potassium phthalimide salt and 1-bromo-2-ethyl-hexane led to the formation of 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione in 40.93% yield This is an important intermediate for the synthesis of the desired primary 2-ethyl-1-hexanamine, which could be subsequently coupled with carboxylic acid anhydride to afford the corresponding quinolinecarboxamide derivatives Key words: quinolinecarboxamide, Gabriel synthesis ii LỜI CAM ĐOAN Tất liệu số liệu sử dụng nội dung luận văn tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác ghi nhận từ kết thực nghiệm mà tiến hành khảo sát suốt trình làm thực nghiệm Tôi xin cam đoan tồn tính trung thực sử dụng liệu số liệu Tưởng Lê Mỹ Tú iii LỜI CẢM ƠN Để đạt kết ngày hôm nay, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Cám ơn Cô tận tình giảng dạy, hướng dẫn ln tạo điều kiện tốt để em thực đề tài Tuy bận nhiều việc Cô quan tâm sâu sát, dành nhiều thời gian để trực tiếp hướng dẫn truyền đạt kinh nghiệm quý báu cho em Đó nguồn động lực to lớn để em cố gắng vượt qua khó khăn trình thực đề tài Cám ơn Quý Thầy Cơ mơn Hóa Học – Khoa Khoa Học Tự Nhiên – Trường Đại học Cần Thơ truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu giúp em tự tin trình học tập bước đầu tập nghiên cứu khoa học chuyên ngành Hóa dược Cám ơn Cơ Ngơ Kim Liên Thầy Lê Hồng Ngoan ln quan tâm, động viên, tận tình bảo giúp đỡ em trình học tập Cảm ơn anh chị thực luận văn cao học phòng thí nghiệm Hóa Sinh bạn lớp Hóa dược Khóa 36 quan tâm, giúp đỡ động viên em nhiều trình học tập nghiên cứu Con xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình người thân chỗ dựa tinh thần vật chất vững cho suốt trình học tập nghiên cứu trường Xin chân thành cảm ơn! Cần Thơ, tháng 11 năm 2013 Tưởng Lê Mỹ Tú iv MỤC LỤC TÓM TẮT i ABSTRACT ii CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Giới thiệu khung quinolizine, quinoline isoquinoline 2.1.1 Giới thiệu khung quinolizine 2.1.2 Giới thiệu khung quinoline isoquinoline 2.2 Hoạt tính sinh học dẫn xuất quinolinecarboxamide 2.3 Amine 2.3.1 Sơ lược amine [14] 2.3.2 Các phương pháp tổng hợp amine bậc 11 CHƯƠNG 3: PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP 17 3.1 Phương pháp nghiên cứu 17 3.2 Phương tiện nghiên cứu 17 3.2.1 Thiết bị, dụng cụ 17 3.2.2 Hóa chất 18 3.3 Phương pháp tổng hợp chất 19 3.3.1 Tổng hợp potassium phthalimide (16) 19 3.3.2 Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) 19 3.3.3 Tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) 19 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 4.1 Tổng hợp potassium phthalimide (16) 21 4.2 Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) 22 4.3 Tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) 25 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 29 5.1 Kết luận 29 5.2 Kiến nghị 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO 30 PHỤ LỤC 32 v DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số dẫn xuất quinolinecarboxamide có hoạt tính sinh học Bảng 4.1 Điều kiện tổng hợp potassium phthalimide 21 Bảng 4.2 Điều kiện tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) từ 2-ethyl-1hexanol (14) 22 Bảng 4.3 Điều kiện tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) 25 Bảng 4.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) 27 Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 13C-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) 27 vi LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Về chế phản ứng, phản ứng xảy theo chế SN2 (Hình 4.3) Đầu tiên ngun tử oxygen nhóm hydroxyl 2-ethyl-1-hexanol bị proton hóa tạo thành ion oxonium Sau đó, anion Brˉ tác kích vào carbon mang nhóm OH2+ đồng thời phân tử nước tách Phản ứng phản ứng thuận nghịch, sản phẩm có nước tạo thành nên việc tách nước giúp nâng cao hiệu suất phản ứng Đó chính lý đề tài sử dụng chưng cất tinh dầu nhẹ để thực phản ứng tổng hợp 1-bromo-2-ethylhexane (Hình 4.4) Hình 4.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) Hình 4.4 Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) hệ thống chưng cất tinh dầu nhẹ, đun hoàn lưu đồng thới tách nước TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 24 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Benzene giữ vai trị dung mơi hỡ trợ để Brˉ cơng vào carbon mang nhóm –OH2+ 2-ethyl-1-hexanol Hợp chất 2-ethyl-1-hexanol có mạch carbon dài, có thêm nhóm ethyl vị trí số nên khả phân cực kém, không tan dung mơi phân cực tan hầu hết dung mơi hữu có benzene Việc sử dụng hệ dung mơi benzene/acetone giúp cho q trình tách lôi nước sinh từ phản ứng từ dung dịch phản ứng cách hiệu suốt trình hồi lưu 4.3 Tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) Hợp chất 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) tổng hợp theo phản ứng sau: Hình 4.5 Phản ứng tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) Điều kiện tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) tóm tắt Bảng 4.3 Bảng 4.3 Điều kiện tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) Các yếu tố Giá trị Tỉ lệ mol (15) : (16) : K2CO3 1:2:2 Thời gian phản ứng Nhiệt độ phản ứng 50ºC Dung môi DMF 20 mL Tốc độ khuấy 700 vòng/ phút Hiệu suất 40,93% TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 25 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Bản mỏng sắc ký tác chất ban đầu 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) sản phẩm 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) sử dụng hệ giải ly PE:EA tỉ lệ 15:1 trình bày Hình 4.6 Rƒ = 0,60 Rƒ = 0,25 15 17 Hình 4.6 Bản mỏng sắc ký 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) 2-(2ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) hệ dung môi PE:EA (15:1) Xác định cấu trúc sản phẩm: (Phụ lục 2) Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δppm):      Phổ hưởng:     Có tín hiệu proton diện vòng benzene 7,84 ppm (dd, J = Hz, J = Hz, 2H) 7,71 ppm (dd, J = Hz, J = Hz, 2H) Tín hiệu proton –CH2–N 3,58 ppm (d, J = 7,5 Hz) Tín hiệu proton mũi đa –CH– 1,82 – 1,85 ppm Tín hiệu proton mũi đa nhóm –CH2– 1,27 – 1,38 ppm Tín hiệu proton mũi đa nhóm –CH3 0,87 – 0,93 ppm 13 C-NMR (125 MHz, CDCl3, δppm): cho thấy có 12 tín hiệu cộng carbon tứ cấp vị trí 168,7 132,1 ppm nhóm –CH– vị trí 133,8 123,12 38,3 ppm nhóm –CH2 vị trí 41,9; 30,5; 28,5; 23,9 22,9 ppm nhóm –CH3 vị trí 14,0 10,4 ppm Các liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline1,3-dione (17) trình bày chi tiết Bảng 4.4 Bảng 4.5 TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 26 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Bảng 4.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) TT Số và loại proton 2H, CH 7,84 dd, J = Hz, J = Hz 2H, CH 7,71 dd, J = Hz, J = Hz 2H, N CH2 3,58 d, J = 7,5 Hz 1H, CH 1,82 – 1,85 m 8H, CH2 1,27 – 1,38 m 6H, CH3 0,87 – 0,93 m δ (ppm) Mũi, J (Hz) Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 13C-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) TT 13 C-NMR (δppm) DEPT 135 DEPT 90 Kết luận >C< 168,7 Biến Biến 133,8 Mũi dương Mũi dương 132,1 Biến Biến 123,1 Mũi dương Mũi dương CH= 41,9 Mũi âm Biến CH2 38,3 Mũi dương Mũi dương CH 30,5 Mũi âm Biến CH2 28,5 Mũi âm Biến CH2 TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 27 CH= >C< LUẬN VĂN ĐẠI HỌC 23,9 Mũi âm Biến CH2 10 22,9 Mũi âm Biến CH2 11 14,0 Mũi dương Biến CH3 12 10,4 Mũi dương Biến CH3 Từ kết phổ nghiệm cho thấy tổng hợp thành cơng hợp chất 2(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) có cấu trúc sau: Về chế phản ứng, phản ứng xảy theo chế SN2 (Hình 4.7) Tâm nitrogen potassium phthalimide có cặp electron tự chưa tham gia liên kết nên đóng vai trị chất thân hạch tác kích vào carbon gắn với bromide 1-bromo-2-ethyl-hexane, đồng thời giải phóng Brˉ chính carbon để tạo thành sản phẩm Hình 4.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 28 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 Kết luận Đề tài: “Tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine phương pháp Gabriel ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide”, đạt số kết sau:  Tổng hợp muối potassium phthalimide, hiệu suất 88,2 %  Tổng hợp 1-bromo-2-ethyl-hexane (15), hiệu suất 34,44%  Tổng hợp 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17), hiệu suất 40,93% 5.2 Kiến nghị Căn vào kết nghiên cứu đạt được, đề tài có kiến nghị cho hướng nghiên cứu sau:  Tiếp tục hoàn thành sơ đồ tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine (18)  Sử dụng amine (18), tiến hành phản ứng amino giải cấu trúc khung quinolizine (7), quinoline (8) isoquinoline (9) tạo thành dẫn xuất quinolinecarboxamide tương ứng tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học dẫn xuất TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 29 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO (1) Châu Nguyễn Trầm Yên, 2012 Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline khảo sát hoạt tính sinh học, Luận văn tốt nghiệp Cao học ngành Hóa học Đại học Cần Thơ, Cần Thơ (2) Châu Nguyễn Trầm n, 2012 Tổng hợp dẫn xuất 4-oxo-4Hquinolizin-2-carboxamit, Tạp chí Hóa học, T.50 (5A) 105-108 (3) Bui Thi Buu Hue and Chau Nguyen Tram Yen, 2013 New method for the synthesis of quinoline-based core structures and benzopyridine-carboxamides, analytica Vietnam Conference 2013, 37-42 C Avendano and J.C Menédez, 2008 Bi-cylcic 6-6 Systems with One Brighehead (Ring Junction) Nitrogen Atom: No Extra Heteroatom, Elsevier Ltd All rights reserved, pp (4) (5) Nguyễn Minh Thảo, Hóa học hợp chất dị vịng, Nhà xuất Giáo dục, 136 (6) Đỡ Đình Rãng, Hóa học hữu 3, Nhà xuất Giáo dục, 123 (7) Kuner, P.et al., 2000 Controlling polymerization of beta-amyloid ang prion-derived peptides with synthetic small molecule ligands, Journal of Biological Chemistry, 275 pp 1673-1768 (8) Luo Zai-gang, Zeng Cheng-chu, Wang Fang, He Hong-qiu, Wang Cun-xin, Du Hong-guan and Hu Li-ming, 2009 Synthesis and biological activities of quinoline derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors, Chem Res Chinese University, 25(6), 841-845 (9) Yellappa Shivaraj, Malenahalli H Naveen, Giriyapura R Vijayakumar and Doyijode B Aruna, 2013 Design, synthesis and antibacterial activity studies of novel Quinoline carboxamide derivatives, Vol 57, No 2, 241-245 (10) Indian Journal of Chemistry Section B, 1987, 26, 318 (11) Valerie A Vaillancourt et al., 2004 Substituated quinolinecarboxamide as antiviral agents, United States Patent, US 6,727,248 B2 (12) British Pharmacopoeia, 2013 Cinchocaine hydrochloride (13) WO 02/14269, 2002 TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 30 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC (14) David R Klein, 2012 Organic Chemistry, Jonh Wiley and Sons Inc., Jonh Hopkins University, the United States of America 10901104 (15) Hofmann, A W Ber Dtsch Chem Ges, 1881 14, 2725-2736 TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 31 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC PHỤ LỤC Phụ lục Các phổ 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) Phụ lục 1.1 Phổ 1H-NMR 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 32 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR 1-bromo-2-ethyl-hexane (15) (dãn rộng) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 33 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục Các phổ 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) Phụ lục 2.1 Phổ 1H-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 34 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) (dãn rộng) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 35 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.3 Phổ 13C-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 36 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.4 Phổ 13C-NMR 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) (dãn rộng) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 37 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Phụ lục 2.5 Phổ DEPT 2-(2-ethylhexyl)isoindoline-1,3-dione (17) TƯỞNG LÊ MỸ TÚ 38 ... dẫn xuất quinolinecarboxamide tổng hợp phản ứng amino giải dẫn xuất acid carboxylic tương ứng Theo phương pháp tổng hợp này, amine bậc tác chất phản ứng quan trọng Có nhiều phương pháp tổng hợp. .. TƯỞNG LÊ MỸ TÚ TỔNG HỢP 2-ETHYLHEXAN-1-AMINE BẰNG PHƯƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS TS BÙI... XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán hướng dẫn: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê Tên đề tài: Tổng hợp 2-ethylhexan-1-amine phương pháp Gabriel ứng dụng tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên