BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DỪA NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA TETRACYCLIN HYDROCLORID RA KHỎI VIỀN NÉN DẬP THANG (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1996 - 2001) Ngưòi hưống dẫn: TS, NGUYỄN VẢN LONG TS. NGUYỄN ĐĂNG HÒA Nơỉ thực hiện: BỘ MÔN BÀO CHẾ Thòi gian thực hiện: 5/3 -10/5/2001 7/9/c \ * •v"V *' L \: Ệ i W HÀ NỘI - 2001 v LỜ I CẨM Ơ N Tỏi xin bày tỏ lônẹ trân trọng biết ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Đăng Hòa TS. Nguyễn Văn Long Những người tận tình hướnq dẫn giúp đỡ hoàn thảnh khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo cô kỹ thuật viên môn Bào ch ế Trường Đại học Dược Hci nội, phòng thí nghiệm GMP, gia đình bạn bồ tạo điều kiện giúp đỡ hoàn thành khóa luận thời hạn. Hà Nội,nqày 21 tháng năm 2001 Sinh viên Nguyễn Thị Dừa MỤC LỤC Phần ĐẬT VẤN ĐỀ Phần TỔNG QUAN 1. TETRACYCLIN 1.1. Họ kháng sinh tetracyclin 1.2. Tetracyclin hydroclorid (Te.HCl) . 1.2.1. Nguồn gốc 1.2.2. Tính chất 1.2.3. Tác dụng dược lý 1.2.4 Dạng bào chê 'L VÀI NÉT VỀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỰNG THUỐC VIÊN NÉN 2.1. Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén 2.2. Một số tá dược hay dùng phương pháp viên nén dập thản 2.3. Một số yếu (ố ảnh hưởng đèn giải phóng hấp thu dược chấỉ lừ thuốc viên nén 2.3.1 Ánh hưởng yếu lô dược học 2.3.2 Anh hưởng yếu tố sinh học Phần THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 1. NGUYÊN LIỆU,THIẾT BỊ 1.1. Nguyên liệu 1.2. Thiết bị 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u .1. Điều chế viên nén tetracyclin hydroclorid 0.250 g .1.1. Công thức viên nén lelracyclin hđrocloriđ 0.250 g .1.2. Điều kiện mối trường dập viên 15 2.1.3. Qiũ trình bào chế viên nén tetracyclin hydroclorid 0.250 g 16 2.2. Đánh giá số tiêu chất lượng viên nén 16 3. KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM í9 3.1. Kết đánh giá số tiêu viên nén tetracyclin 19 hydroclorid 0.25 g dập thẳng với tá dược khác 3.2. Độ rã 21 3.3. Ánh hưởng tá dược dập thẳng đến khả giải phóng 22 tetracyclin hydroclorid khỏi viên nén . 3.3.1. Ánh hưởng loại tá dược dập thẳng đến khả hoà tan 22 Te.HCl khỏi viên nén. 3.3.2. Ánh hưởng tỷ lệ tá dược đến khả hoà tan Te.HCl 25 khỏi viên nén. 3.3.3. Ảnh hưởng việc phối hợp tá dược dập thẳng đến khả 29 hoà lan dược chất từ viên nén Te.HCl 0,250g 3.4. Ảnh hưởng kích thước tiểu phân dược chất đến khả 30 hoà tan tetracyclin hydroclorid tù' viên nén Pliần KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 32 1. Kết luận 32 2. Đề xuất 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO QUY ĐỊNH CHỮ VIẾT TẮT T: Te.HCl: DĐ Tetracyclin Tetracyclin hydroclorid Dược điển PHẦN ĐẶT VẤN ĐỂ Cho tới nay, thuốc viên nén dạng thuốc dùng phổ biến nhất, chiếm 50 - 60% lượng thuốc dùng điều trị, dạng thuốc có ưu điểm là: phân liều xác, dễ sử dụng, dễ vận chuyển, dễ bảo quản, dược chất viên thường ổn định so với dạng thuốc khác. Phương pháp sản xuất viên nén áp dụng chủ yếu dập viên sau tạo hạt dập thẳng từ bột dược chất tá dược dập thẳng. Dập thẳng phương pháp sản xuất viên nén có nhiều ưu điểm như: Tiết kiệm thời gian, mặt sản xuất đặc biệt thích hợp với dược chất dễ bị hỏng nhiệt ẩm, viên dập thẳng thường có khả giải phóng dược chất tốt hơn. Chính thế, xu hướng dập thẳng ngày áp dụng rộng rãi, tá dược dập thẳng ngày phong phú. Ở nước ta, số lượng thuốc viên nén dập thẳng chưa nhiều, tá dược dập thẳng phải nhập ngoại với giá cao, tương tác tá dược dập thẳng với dược chất đem dập viên chưa nghiên cứu đánh giá đầy đủ, nên hạn chế áp dụng dập thẳng sản xuất viên nén. Để góp phần ứng dụng phương pháp dập thẳng sản xuất thuốc viên nén, khoá luận chúng chọn đề tài "Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược tới khả giải phóng tetracyclin hydroclorid khỏi viên nén dập thẳng với mục tiêu sau: - Đánh giá ảnh hưởng loại tá dược, tỷ lệ tá dược dập thẳng đưa vào công thức viên đến số tiêu chất lượng viên nén sai số khối lượng viên, độ rã, độ hoà tan . - Từ lựa chọn vài công thức dập thẳng viên nén tetracyclin hydroclorid 0,250g. TỔNG QUAN PHẦN 1. TETRACYCLIN 1.1. Họ kháng sinh tetracyclỉn |4]. Tetracyclin (T) họ kháng sinh, dẫn chất octahydro naphtacen, có bốn vòng cấu trúc hóa học nên có tên gọi T. Các T có công thức hoá học chung là: Oll Ó OH o Hiện nay, T sản xuất tù' hai nguồn: - Nguồn tự nhiên: Nuôi cấy streptomyces s.p môi trường thích họp chiết lấy T. - Tổng hợp hoá học: Các đẫn chất T tổng hợp nhằm tạo chế phẩm ưu việt T tự nhiên hấp thu qua đường tiêu hoá tốt hơn, thời gian bán thải dài nên có tác dụng tốt hơn. 1.2. Tetracyclin hyđroclorid 1.2.1. Nguồn gốc: Tetracyclin hydrocloriđ (Te.HCl) dược tìm năm 1952, từ môi trường lên men streptomyces viridifaciens. Công thức hoá học là: C22H24N20 .HCI Tên khoa học: - dimethylamino - ,4 , 4a, 5, 5a, 6, I I, I2a - octahydro - 3,6, 10, 12, 12a - pentahyđroxy - - methyl 1,11 - dioxo 2-napht.acen carboxíimiđe, monohydroclorid. 1.2.2. Tính chất Te.HCl bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị đắng, điểm nóng chảy định. Có huỳnh quang ánh sáng cực tím, ỏ' trạng thái khô tương đối bền vũng, bảo quản không tốt dễ bị oxy ho thành sản phẩm màu nâu, độc thận [11 ], [15]. Te.HCl dễ tan nước (1:10); tan ethanol (1:100) thực tế không tan aceton, cloroíoim ether. Dung dịch 1% (kl/tt) Te.HCl nước có pH: 1,8 - 2,8 [16]. 1.2.3. Tác dụng dược lý: T có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gr(+) Gr(-), xoắn khuẩn, ricketsia, trichomonas, amip, giun kim. Không có tác dụng trực khuẩn mủ xanh, lao, proteus, candida albicans. Hiện đo dùng tràn lan không tuân theo nguyên tắc sử đụng kháng sinh nên tượng vi khuẩn kháng lại T cao, đặc biệt vi khuẩn đường E. coli, Shygella, tỉ lệ kháng thuốc lên đến 80% - 90% [5]. Cơ chê tác dụng [4]: Một sô nhà nghiên cứu cho lằng T có khả tạo phức chelat với số kim loại tạo phức với chất chuyển hoá khác vitamin amino acid. Tuy nhiên Soussy cho T có tác dụng kìm khuẩn hoạt tính T ức chế tổng hợp protein vi khuẩn . Độc tính: [4], [8] Do T có khả tạo phức bền vững với số kim loại Cu, Fe, Mg, Ca . nên dùng T kéo đài (2-3 tuần) trẻ em tuổi bị hỏng men răng. Phụ nữ có thai dùng T, sau tháng thứ dẫn tới giảm phát triển xương dài nụ thai nhi. Nếu bảo quản thuốc không tốt dùng thuốc hạn tạo sản phẩm màu nâu anhydrotetracyclin độc với thân, dùng lâu dẫn tới hoại tử ống thận. Phụ nữ có thai dùng kéo dài bị chứng teo gan cấp dùng thuốc hết hạn liều cao lg/ngày. C hỉ định: [8] T đùng trường hợp nhiễm khuẩn đo Pasteurella, chlamydia, mycoplasma, lickettsia, phẩy khuẩn tả, haemophilus influenezae nhiễm khuẩn đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu, mắt, tai, mũi, họng. Chông định : [8] Trẻ em tuổi, phụ nữ có thai, người suy giảm chức gan thận, mẫn cảm với T, phối hợp với retinoic. Liều dùng: - Người lớn: Uống 250 - 500mg lần, -2 lần/24 giờ. - Trẻ em tuổi: Uống 5-10mg/kg cân nặng/12giờ. - Trường hợp nhiễm khuẩn cấp: Người lớn tiêm bắp 0,25g/ 24 tiêm truyền tĩnh mạch chậm 1g chia 2- lần/24giò'. Tiêm vài ngày chuyển sang uống thuốc. Chú ý sử d im ẹ: - Thận trọng trường họp suy gan thận. - Uống bữa ăn, tránh uống với sữa, muối chứa Al, Mg, Fe, Ca .sẽ làm giảm hấp thu T có tạo phức T ion kim loại. - Tránh tiếp xúc với ánh sáng tia cực tím, ngừng sử dụng thuốc thấy đỏ da. - Không dùng thuốc hạn dùng kéo dài 2-3 tuần gây tiêu huỷ hệ vi khuẩn có ích đường ruột, tạo điều kiện cho vi khuẩn kháng thuốc phát triển ( tụ cầu, trực khuẩn mủ xanh .) gây tai biến nhiễm khuẩn. Đặc tính dược động học T: T hấp thu hoàn toàn sau uống. Nồng độ nước tiểu giữ 2-4 giờ, dùng với liều 250mg X lần/24 nồng độ nước tiểu 3jig/ml. Sự hấp thu T bị giảm nhiều uống 20mg FeS04, nồng độ huyết tương thấp hon bình thường 40-90% [5] . 1.2.4. Dạng bào chế: [8 j - Viên nén bao đường viên nang: 100 - 125 - 250 - 500mg. - Siro chứa 125mg Te. HCỈ Iml. - Thuốc mỡ tra mắt có nồng độ Te. HCl 1% thuốc mỡ bôi da có nồng độ Te. HC1 3%. - Thuốc tiêm đóng lọ 0,1 - 0,25g để tiêm tĩnh mạch chậm. Trên thị trường gặp biệt dược: Brodspec (Mỹ), Lykacline (Ấn Độ), Medicycline (Canada), Tetraco (Pháp), Tetragen (Anh), Tetrablet (Đức) 2. VÀI NÉT VỂ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC VIÊN NÉN 2.1. Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén Nhận xét\ - Độ đồng đểu khối lượng'. Độ khối lượng viên kết phản ánh khả trơn chảy khối bột đem dập viên, khả phân phối bột đập viên từ phễu tiếp nguyên liệu vào cối có đồng hay không. Các tá dược dập thẳng khác eó độ trơn chảy khác đo ảnh hưởng đến độ trơn chảy hỗn hợp bột dập viên khác nhau. Qua khảo sát độ trơn chảy hỗn hợp Emcompress Era-tab Lycatab Aviceỉ với bột Te.HCl tỷ lệ, chúng tồi nhận thấy tá đem dùng làm giảm khả trơn chảy bột Te.HCl. Tuy mẫu viên thực nghiệm đạt quy định độ đồng khối lượng theo tiêu chuẩn DĐ Việt Nam II, tập 3. Như vậy, xét tiêu độ đồng khối lượng tá dược sử dụng dập thẳng viên nén Te.HCl 0,250 g. - Độ mài mòn: Các mẫu viên đem thử đạt quy định độ mài mòn dược điển Mỹ 23. Song tỷ lệ mài mòn viên nén dập thẳng với tá dược Emcompress lớn (xấp xỉ ỉ %), độ mài mòn viên dập thẳng với tá dược khác < 0,3%. Có thể Emcompress có khả kết dính so với tá dược khác. - Độ cứng viên, nén: Mặc dù trình dập viên cố định lực gây vỡ viên tất công thức khoảng - kg, kết đo độ cứng viên cho thấy: Các công thức viên dập thẳng với tá dược Avicel, Lycatab, Era-tab, hỗn hợp Avicel-Iycatab có độ cứng > 30 N. Trừ mẫu viên dập thẳng với Emcompress có độ cứng thấp, khoảng 20 24 N, viên mỏng, giòn, dễ vỡ. Như vậy, xét tiêu độ mài mòn độ cứng viên không liên sử dụng Emcompress làm (á dược dập thẳng cho viên nén Te.HCl. 20 -ì ■ 3.2. Độ rã Bảng 3: Thỏi gißit rã trung bình mầu viển nén Te.HCÌ dập thẳng vói tá dược kì lác Loại tá Avicel ■ ‘ tỷ lệ (%) 30 40 50 Thời gian rã (phút) Emcompress Era-tab Lycatab 30 40 50 30 40 50 30 40 50 11 12 14 4- 4,5 30% Avicel/ Ly cata b 1:3 1:1 3:1 11 Bảng ghi kết tliỉr độ rã mẫu viên nén Te.HCl 0,250g. Kết thí nghiệm cho thấy: - Tất mẫu viên thử nghiệm rã nhanh 15 phút, tức đạt tiêu chuẩn thòi gian rã quy định cho viên nén DĐ Việt Nam II, tập 3. - Tuy vậy, thời gian rã tnãu viên dập thẳng vói tá dược khác có khác nhau, thòi gian rã giảm dẩn theo thứ tự : Lycatab > Emcompress > Era-tab > Avicel. - Qua theo dõi đặc tính ]'ã mẫu viên, nhận thấy tá dược dập thẳng khác cho viên nén thời gian rã khác nhau, mà kiểu rã khác nhau: Vói Avicel: Viên rã lất nhanh vòng 1-3 phút, viên rã tạo hạt nhỏ thuận lợi cho trình hoà tan dược chất. Với Ly ca tab: Thời gian rã kéo dài 11 - 14 phút, viên rã thô tạo thành mảnh lớn không đều, đặc biệt tạo mảnh lớn bề mặt viên. Điều trình dập viên với Lycatab, lực nén không phân phối đồng toàn khối viên. VỚI Era-tab: Mặc dù loại tinh bột biến tinh Lycatab, nhung viên dập thẳng vói tá dược có thời gian rã tương đối ngắn - phút. 21 Viên rã keo tạo tiểu phân khuyếch tán nhanh vào môi trường làm cho môi tnrờng đục sữa. Với Emcompress: Viên có thời gian rã tương đối ngắn - phút, rã tạo thành hạt to, lắng xuống đáy mắt lưới sau lại tiếp tục rã thành hạt nhỏ trình xảy chậm. - Cùng loại tá dược đưa vào viên với tỷ lệ khác thời gian rã viên khác nhau: Khi tăng tỷ lệ Avicel thành phần viên thời gian rã viên giảm. Trái lại, Lycatab thời gian rã viên tăng tỷ lệ Lycatab công thức tăng. Với Emcompress Erarab tỷ lệ đưa vào viên không làm thay đổi thời gian rã viên. - Khi phối hợp đồng thời Avicel Lycatab công thức viên làm thay đổi thời gian 1'ã viên. Với 30% tá dược Avicel kết hợp với Lycatab tương ứng theo tỷ lệ: 1:1; 1:3; 3:1 tỷ lệ Avicel / Lycatab = 1:1 cho viên rã nhanh, tạo hạt nhỏ đồng nên trình hoà tan dược chất thuận lợi hơn. 3.3. Ảnh hưởng tá dược dập thẳng đến khả hoà tan Te.HCl từ mẫu viên nén 3.3.1. Ảnh hưởng loại tá dược dập thẳng đến khả hoà tan Te.HCI khỏi viên nén. Kết thử nghiệm khả hoà tan mẫu viên nén dập thẳng với 40% loại tá dược dập thẳng ghi bảng 4. 22 Bảng 4: % Te.HCl ho tan từ mẫu viên Te.HCỈ 0,250g dập thẳng với 40% loại tá dược khác Emcompress Era-tab Mẫu đối chứng 86,7 ± 0,6 ■56,0 ± ,2 70,1 ± ,6 75,7 ± 0,1 88,8 ± ,2 30 92,5 ± 0,4 68,0 ± ,6 81,0 + 1,1 87,8 ± 0,5 95,5 ± 0,4 45 96,9 ± 0,4 84,0 ± 0,8 83,0+ 0,1 95,7 ± 0,9 99,4 ± 0,5 60 93,4 ± 0,4 96,4 ± 0,2 85,2 ± ,5 98,5 ± 0,5 98,9 + 0,1 75 89,9 ± 0,3 97,8 + 0,7 86,0 ± 0,8 97,9 ± 0,5 98,5 + 0,3 Thời gian (phút) • 15 Avicel Lycatab Hình 2: Đồ thị biểu diễn khả ho tan viên nén Te.HCl dập thẳng vói 40% tá dượckhác Nhận xét: - Đối chiếu với qui định DĐ Mỹ 24, mẫu viên đạt tiêu chuẩn độ hoà tan sau 60 phút. - So với viên đối chứng (viên có Te.HCl tá dược trơn), tá dược dập thẳng làm giảm khả hoà tan dược chất từ viên không nhiều. 23 - Viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng với tá dược khác có tốc độ mức độ hoà tan dược chất khác nhau: Với tá dược Avìceh Viên rã nhanh nên tốc độ hoà tan dược chất từ viên rít nhanh, sau 15 phút có 86% lượng dược chất viên hoà tan đạt giá trị tối đa sau khoảng 45 phút, sau nồng độ Te.HCl môi trường hoà tan lại giảm (đồ thị hoà tan xuống). Sở dĩ có tượng Te.HCl hoà tan môi trường tạo phức không tan với Avicel. Nhận xét phù hợp với kết luận Aly Megway nghiên cứu đặc tính hoà tan viên nén Oxytetracyclin hydroclorid dập thẳng với tá dược Avicel [14]. Với tá dược Lycataìr. Tốc độ hoà tan Te.HCI từ viên dập thẳng với tá dược chậm viên khó rã rã thô, mức độ hoà tan không giảm so với mẫu đối chứng sau 75 phút thí nghiệm. Với tá dược Emcompress: % lượng dược chất hoà tan sau 60 phút khoảng 87% so với mẫu viên đối chứng. Điều giải thích ion Ca2+ tự có tá dược Emcompress tạo phức chelat không tan với Te.HCl nên làm giảm mức độ hoà tan Te.HCl từ viên nén dập thẳng với tá dược này. Kết hoàn toàn phù hợp với thông tin ghi nhận sách kỹ thuật bào chế thuốc viên nén. Với tá dược Era-tơh: Tốc độ hoà tan Te.HCl từ viên nhanh, sau 15 phút có 75% lượng dược chất hoà tan, mức độ hoà tan cao đạt tới 98,5% sau 75 phút thí nghiệm. Tốc độ mức độ hoà tan dược chất từ viên dập thẳng với tá dược phù hợp với đặc tính rã viên rã nhanh rã keo. Era-tab không làm cản trở trình hoà tan Te.HCl từ viên nén. Để nhận xét cách chắn ảnh hưởng loại tá dược dâp thẳng đến khả hoà tan viên nén Te.HCl, bào chế mẫu viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng với loại tá dược 24 với tỷ lệ tá dược 30% 50%. Các kết thí nghiệm đánh giá khả hoà tan chất từ mẫu viên ghi bảng 6. Bảng 5: % Te.HCl hoà tan từ cắc mẫu viên Te.HCỈ 0,25g dập thẳng với 30% loại tít dược khác Thời gian(phút) Avicel Lycatab Eratab Emcompress 15 77,9 ± 0,2 60,1) ± 0,5 76,1 ± 0,4 70,1 ± 0,5 30 89,0 ± 0,4 75,2 ± 0,4 ,1 + ,3 83,1 ±0,1 45 95,8 ± 0,4 95,5 ± 0,7 89,5 ± 0,6 85,2 ± 0,2 60 94,3 ± 0,6 97,9 ± 0,3 98,3 + 0,6 86,3 + 0,1 75 92,1 ± ,5 98,2 ± ,5 98,5 ± 0,4 87,4 ± 0,3 Bảng 6: % Te.HCl ho tan từ cắc mẫu viên Te.HCl 0,25 g dập thẳng với 50% loại tá dược khác Thời gian(phút) Avicel Lycatab Eratab Emcompress 15 89,0 ± 0,2 57,3 ± ,5 82,6 ± 0,4 60,6 ± 0,5 30 97,1 ±0,1 60,4 ± 0,6 90,5 ± 0,3 70,5 ± 0,4 45 93,3 + 0,4 85,5 ± 0,5 93,5± 0.6 79,5 ± 0,4 60 90,4 ± 0,3 96,4 ± 0,8 97,8 ± 0,5 82,4 ± 0,7 75 88,0 ± ,2 97,0 ± 0,7 98,2 + 0,4 84,2 ± 0,2 Từ kết thí nghiệm ghi bảng 5, cho phép rút nhận xét tương tự nêu trên. 3.3.2. Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược dập thẳng đến khả hoà tan Te.HCl từ viên nén Kết thí nghiệm so sánh khả hoà tan mẫu viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng với loại tá dược sử dụng với tỷ lệ khác ghi bảng 7, 9. - Đối với tá dược Avicel: 25 Bảng 7: % l e.IICI hoà lan lừ mầu viên nén Te.IỈCI 0,250g dập thẳng với Avicel lỷ lệ khác Tỷ lệ Avicel Thời gian (phút) 30% 40% 50% 15 77,9 ± 0,2 86,7 ± 0,61 89,0 ± 0,2 30 89,0 ± 0,4 92,5 ± 0,4 97,1 ±0,1 45 95,8 ± 0,4 96,9 + 0,4 93,3 ± ,4 60 94,3 ± 0,6 93,4 ± 0,4 90,4 ± 0,3 75 92,1 ± 0,5 89,9 ± 0,3 88,0 ± 0,2 Số liệu bảng minh hoạ đồ thị hình 3. Avicel 30% — Avicel 40% —A—Avicel 50% ilììứi 3: Đồ thị so sánh khả hoà ian 1'e.IICÌ lữ viên nén dập thẳng với Avicel ỏ tỷ lệ khác - Kết Irên cho thấy: + Khi tăng tỷ lệ Avicel thành phần viên tốc độ hoà tan dược chấl tăng lên, mức độ hoà lan dược chất giảm. Do tỷ lệ Avicel công thức tăng, viên l ã giải phóng dược chất nhanh nên hoà tan diễn nhanh. Mặt khác, tỷ lệ Avicel viên tăng mức độ hoà tan Te.HCl giảm nhiều phần Te.HCl hoà tan tạo phức với Avicel nhiều hơn. 26 + Như sử đụng A vi ce làm dược dâp thẳng bào chế viên nén Tc.HCl nôn sử dụng với tỷ lệ thấp phối hợp với tá dược dập thẳng khác để giảm lỷ lệ Aviccl có Irong viên. - Đối với tá dược Emcompress: Bảng 8: % Te.IỈCl lioà lan lừ mẫu viên nén Te.HCÌ 0,250g dập ihẳng với Emcompress tỷ ìệ khác Thời gian (phút) 15 30% 70,1 ± 0,5 30 83,1 +0,1 81,0 ± 1,1 70,5 ± 0,4 45 85,2 ± 0,2 83,0± 0,1 79,5 ± 0,4 60 86,3 + 0,1 85,2 ± 0,5 82,4 ± 0,7 75 87,4 ± 0,3 86,0 ± ,8 84,2 ± 0,2 Tỷ lệ Emcompress 40% 70,1 ± 0,6 50% 60,6 ± 0,5 Số liệu bảng minh hoạ đồ thị hình 4. Hình 4: Đồ ihị sơ sánh khả lìãng hoà lan Te.HCỈ nì viên nén dập thẳng với Emcompress tỷ lệ khcic 27 Nhận xét: + Hầu khác lốc độ mức độ lioà tan dược chất từ viên tăng tỷ lệ Emcompress viên từ 30% lên 40%, tăng tỷ lệ Emcompress viên lên 50% mức độ tốc độ hoà tan Te.HCl íìr viên nén giảm rõ rệl. Có íhể tỷ lệ Emcompress viên lăng lượng Te.HCl tạo phức với ion Ca++ tăng làm giảm khả hoà lan dược chấl từ viên. - Với tá dược Lycatab Era- tab: Bảng 9: % Te.HCỈ hoà lan lừ mẫu viên nén Te.HCÌ 0,25g dập thẳng với Lycalab Era- tab íỷ lệ khác Era-tab Thời gian (phút) 30% 40% 50% 30% 15 76,1 ± ,4 75,7 ± 0,1 82,6 ± 0,4 60,5 ± 0,5 56,0 ± 0,2 57,3 ± 0,5 30 83,1 ± 0,3 87,8 ± 0,5 90,5 ± 0,3 75,2 ± 0,4 68,0 ± 0,6 60,4 ± 0,6 45 89,5 ± 0,6 95,7 ± 0,9 93,5± 0.6 95,5 ± 0,7 84,0 ± 0,8 85,5 ± 0,5 60 98,3 ± 0,6 98,5 ± 0,5 97,8 ± 0,5 97,9 ± 0,3 96,4 ± 0,2 96,4 ± 0,8 75 98,5 ± 0,4 97,9 ± 0,5 98,2 ± 0,4 98,2 ± 0,5 97,8 ± 0,7 97,0 ± 0,7 Lycatab 40% 50% Kếl thí nghiệm bảng cho lliấy: Mức độ tốc độ hoà lan Te. HCỈ lừ mẫu viên dập thẳng với Lycalab Era-tab mức tỷ lệ khác không khác nhau. * Đối chiếu kết íhủ' độ rã bảng với kết thử độ hoà tan bảng 7, 9, chúng tôi. nhận thấy thời gian rã viên khả hoà tan dược chất lừ viên không hoàn loàn đồng biến với nhau. Chẳng hạn công thức viên dập thẳng với Emcompress rã nhanh (4 - phút) mức độ hoà lan chí đạt < 90 % lượng dược chất ghi Irên nhãn, mẫu viên dập thẳng với Lycatab thời gian rã kéo dài lừ 11 14 phút mức độ hoà tan đạt >98 %. Như chí thủ' liêu vổ 28 ihời gian rã viên nén chưa đủ mà cẩn phải thử nghiệm độ hoà lan đổ đảm bảo chắn khả giải phóng dược chất lừ viên nén. 3.3.3. Ảnh hưởng việc phối hợp tá dược dập thẳng đến hoà tan dược chất từ viên nén Te.IICl 0,250g Dựa kếl thí nghiệm thu chúng lôi điều chế viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng với hỗn hợp tá dược Avicel Lycatab tỷ lệ 30% khối lượng viên, lỷ lệ kết hợp Aviccl/ Lycalab 1:1; 1:3; 3:1. Các kếl thử độ hoà lan trình bày bảng 10. BảiiíỊ 10: % Te.lỉCÌ ÌIOCI ian lừ mầu viên Te.ỉỉCI dập thẳng với 30% hỗn hợp dược Avicel - Lycaíab với tỷ ỉệ phối hợp khác Thời gian (phút) 30% hỗn hợp Avicel - Lycalab với tỷ lệ 1:3 1:1 3:1 15 56,1 ± 0,3 80,4 ± 0,4 89,0 ± 0,2 30 79,0 ± 0,4 83,5 ± 0,7 97,1 ±0,1 45 6,1 + ,3 96,0 + 0,4 93,3 ± 0,4 60 96,0 ± 0,5 97,8 ± 0,5 90,4 ± 0,3 75 95,6 ± 0,7 97,0 ± 0,3 88,0 ± 0,2 Kếl bảng 10 biểu diễn đồ thị hình 5. — Avicel/Lycatab =1:3 -A-Avicel/Lycatab =3:1 Avicel/Lycatab =1:1 Hình 5: Đồ thị SO sánh % Te.ĩỉCI hoa ĩan nì mau viên nén dập thẳng vói 30 % hỗn hợp Avicel - Lvcatab 29 Kết 'thí nghiệm cho thấy: Mức độ tốc độ hoà tan dược chất lừ viên nén Te.HCl ílâp thẳng với 30% hỗn hợp Avicel - Lycatab với tỷ lệ phối hựp 1:1 lốl nhấl giảm nồng độ Tc.HCl Irong môi trường hoà lan tạo phức Te.HCl với Aviccl không đáng kể so với tỷ lệ phối hợp 3:1. Còn tỷ lệ phối hợp 1:3 tốc độ hoà tan chậm sơ với cồng thức kia. Như vậy, dập thẳng viên nén Te.HCl 0,250g với 30% hỗn hợp tá dược Aviccl - Lycalab tỷ lệ 1:1, vừa đảm bảo khả giải phóng hoà lan dưực chất từ viên, đồng thời thuận lợi cho trình dập viên hạ giá thành sản phẩm. 3.4. Ảnh hưởng kích thước tiểu phân dược chất đến khả hoà tan Te.IICl từ viên nén dập thẳng. - Để khảo sát ảnh hưởng kích thước tiểu phân bộl Te.HCl đưa vào dập thẳng đến khả hoà tan dược chất từ viên, tiến hành Ihủ' nghiệm với cỡ hạt > 0,105mm cỡ hạt < 0,105mm. Kết thí nghiệm ghi bảng 11 đồ thị hình 6. Bảng I I : % Te.HCI hnà lan nì viên nén dập thẳng với hai cỡ hạí Te.IỈCI khác nhau. % Te.HCl hoà tan Thời gian (phúl) Cỡ hạl > 0,105 mm Cỡ hạt < 0,105 mm 15 86,7 ± 0,61 82,6 ± 0,8 30 92,5 ± 0,4 90,1+0,2 45 96,9 ± 0,4 93,5 ±0,1 60 93,4 ±0,4 89,8 ± 0,3 75 89,9 ± 0,3 87,9 ± 0,4 30 ■B—Cỡ hạt >0.105 mm —♦—Cỡ hạt < 0.105 mm Hình 6: Đồ thị so sánh khả hoà lan dược chất từ viên nén Te.IiCÌ với rõ hạt khác nhau. Kết cho thấy: Mặc dù mẫu viên nén Te.HCl 0,250g có thành phần công thức khác cỡ hạt dược chất mang dập viên, mẫu viên với cỡ hạt Te.HCl > (),105mm có mức độ tốc độ hoà tan dược chấl tốt mẫu I viên với cữ hạt < ,105mm. . Khi thay đổi lỷ lệ Avicel đưa vào công thức dập viên với tá dược dập thẳng khác cho kết lương tự trường hợp trên. Kết nghiên cứu trùng lặp với kết nghiên cứu mộl số íác giả trước khả hoà tan Te.HCl tù' viên nén điều chế phương pháp xát hạt ướl [l ị. Như vậy, Irình dập thẳng viên nén Te.HCl nên chọn cỡ hạt dược chấl > 0,105 mm đổ dập viôn, với cỡ hạt bột dập viên vừa trơn chảy tốt, phân phối bộl dập viên từ phễu ũếp nguyên liệu vào cối đặn hơn, vừa giải phóng dược chất tốl hơn. 31 PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT l.K ết luận Trong khuôn khổ khoá luận tốt nghiệp, với thời gian lực có hạn, qua kết llụrc nghiệm nghiên cứu số yếu lố ảnh hưởng đến khả hoà tan dược chất từ viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng, xin rút số kết luận sau: - Với dược chấl đễ hút ẩm Te.HCl dập thẳng thành viên nén điều kiôn kiểm soát môi trường không khí nhiệt độ < 25°c độ ẩm lương đối < 60 %. - Viên nén Te.HCl 0,250g dập Ihẳng với Avicel Lycalab Era-tab Emcompress với mức tỷ lệ 30, 40 50 % so với khối lượng viên đạt tiêu chuẩn sai số khối lượng trung bình viên, độ độ 1'ã theo qui định DĐ Việt Nam. - Về độ hoà tan: + Viên nén Te.HCI 0,250g dập thẳng với Avicel rã nhanh, hoà tan nhanh cổ tượng giảm nồng độ Te.HCl môi trường hoà tan tạo phức hấp phụ mức độ giảm tăng tỷ lệ Avicel viên cao. + Viên non Te.HCI 0,250g dâp thẳng với Emcompress cho mức độ hoà tan dược chất từ viên thấp Irong số tá dược thử nghiệm mức độ hoà tan giảm tỷ lệ Emcompress viên lăng, dược chất tạo phức không tan với ion Ca2+tn tá dược EmcompreSvS. Mặt khác viên nén dập thẳng với Emcompress lhường\mỏng, giòn, dỗ gãy vỡ trình bảo quản. Như không nên dùng tá Emcompress để dập thẳng viên nén Te.HCl. + Viên nén Te.HCI 0,250g dập thẳng với Lycalah cho viên có độ cứng cao. song viên rã chậm, ihời gian rã kéo dài tỷ lệ tá dược viên tăng, khả hoà tan dược chất từ viên tốt. 32 + Viên nén Te.HCI 0,250g dập thảng với Era-tab có nhiều ưu điểm so với dược Irên. Viên có độ cứng cao, tỷ lệ mài mòn thấp, đặc biệt khả hoà tan lốt. Có thể dùng Era-lab Iron g điều chế viên nén Te.HCl 0,250 g dập thẳng với tỷ lệ 30- 40% so với lượng dược chất. - Viên nén Te.HCl 0,250g dập Ihẳng với cỡ hạl Tc.HCI > 0,105mm, vừa có khả trơn chảy, vừa có khả hoà Lan tốt cỡ hạt < 0,105mm. Như vậy, dập thẳng để điều chế viên nén Te.HCl 0,250g với 30% hỗn hợp tá dược Avicel - Lycatab (1:1) 30 - 40 % Era-tab với cỡ hạt dược chất > 0,105mm 3,5% hỗn hợp tá dược trơn magnesi stearat - talc - Aerosil (1:3:0,5). 2. Đề nghị - Tiếp tục nghiên cứu dập viên với số lượng lớn nghiên cứu độ ổn định, tuổi thọ viên để ứng dụng sản xuất. - Nghiên cứu tá dược dập thẳng khác có giá Ihành rẻ để phù hợp với điều kiện sản xuấl nước ta. 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lương Văn An, Khảo sái ảnh hưởng số yếu lố khả ỳả i phóng leíracyclin cìohydraí khỏi clạiig thuốc viên nén, Công Irình tốt nghiệp dược sĩ đại học, K42, Trường đại học Dược Hà Nội, 1992. 2. Dược điển Việt Nam II- Tập 3, Nhà xuất y học, 1994. 3. Nguyễn Thị Thanh Hương, Nghiên CÚÌI hoàn thiện phương pháp điều ch ế sứcỉụiiỊị íiulỉ bột biển lính làm lú dược ihĩtốc viên nén, Luận án Lốt nghiệp Thạc sĩ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội ,2000. 4. Phan Quốc Kinh, Iỉoá dược lập 2, Trường đại học Dược Hà Nội 1998, 239244. 5. Đặng Hanh Khôi, Sinh dược học, Nhà xuất y học, 1978. 6. Chu Thị Lai, Kỹ íhìiậí sâìỉ Xìiấí thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội, 1997. 7. Võ Xuân Minh, Bài giảng sinh dược học kỹ thuật bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội, 1999. 8. Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Quý, Thuốc biệt dược cách sửdụníị, Nhà xuấl y học, 1998. 9. A.Chukwu and O.K .Udeala, Evaluation o f Musoỉ as a Direct Compression Excipient In Oxyteíracvctine lỉydrocìoride Tablet Formulaliojis, Drug Dev. Ind. Pharm., 14(1), 1988, 171-175. 10. H. A. Lieberman el al, Pharmaceutical Dosage Forms, Compressed Tablets by Direct Compression, Volumn 1, 1989, 196-246. 11. Marti ndale the Ex lira Pharmacopoeia, 32, 1999, 115, 259, 260. 12. NeO Unicap Co., Ltd, Microcryslailine Cellulose NF Compresel®. 13. NeO Unicap Co., Ltd, Starch for direct compression and wet granulation process. 14. S. A.S. Aly and S A. Megway, Drug excipient interaction Effect o f adsorption o f oxytetracycline hydrocloride by some tablet excipients on the physiological availability o f the tablets, S.T.P Pharma (8), 1987, 652-657. 15. The Pharmaceutical Codex 20 ed 1994. 16. USP 23, 24. [...]... viên rã nhanh, tạo ra các hạt nhỏ khá đồng đều nên quá trình hoà tan tiếp theo của dược chất có thể sẽ thuận lợi hơn 3.3 Ảnh hưởng của tá dược dập thẳng đến khả năng hoà tan Te.HCl từ các mẫu viên nén 3.3.1 Ảnh hưởng của loại tá dược dập thẳng đến khả năng hoà tan Te.HCI ra khỏi viên nén Kết quả thử nghiệm khả năng hoà tan của các mẫu viên nén dập thẳng với 40% của 4 loại tá dược dập thẳng được ghi ở... biểu diễn khả năng ho à tan của viên nén Te.HCl dập thẳng vói 40% các tá dượckhác nhau Nhận xét: - Đối chiếu với qui định của DĐ Mỹ 24, các mẫu viên đều đạt tiêu chuẩn về độ hoà tan sau 60 phút - So với viên đối chứng (viên chỉ có Te.HCl và tá dược trơn), các tá dược dập thẳng đều làm giảm khả năng hoà tan dược chất từ viên tuy không nhiều 23 - Viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng với các tá dược khác... thể dập thẳng viên nén Te.HCl 0,250g với 30% hỗn hợp tá dược Aviccl - Lycalab tỷ lệ 1:1, vừa đảm bảo khả năng giải phóng và hoà lan dưực chất từ viên, đồng thời vẫn thuận lợi cho quá trình dập viên và hạ được giá thành sản phẩm 3.4 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến khả năng hoà tan Te.IICl từ viên nén dập thẳng - Để khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân bộl Te.HCl đưa vào dập thẳng. .. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Điều chê viên nén tetracyclin hydrroclrrid 0,250g Viên nén Te.HCl 0,250g được điều chế bằng phương pháp dập thẳng 2 1 1 Công thức viên nén tetracyclin hydrroclrrìd 0,250g Để nghiên cứu sự ảnh hưởng của tá dược dập thẳng đến một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén Te.HCl, chúng tôi đã bào chế viên nén Te.HCl có thành phần công thức như sau: Công thức tính cho 100 viên, trong... rút ra các nhận xét tương tự như đã nêu trên 3.3.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dập thẳng đến khả năng hoà tan Te.HCl từ viên nén Kết quả thí nghiệm so sánh khả năng hoà tan của các mẫu viên nén Te.HCl 0,250g dập thẳng với cùng một loại tá dược nhưng sử dụng với tỷ lệ khác nhau được ghi ở bảng 7, 8 và 9 - Đối với tá dược Avicel: 25 Bảng 7: % l e.IICI đã hoà lan lừ các mầu viên nén Te.IỈCI 0,250g dập thẳng. .. sử dụng trong dập thẳng viên nén Te.HCl 0,250 g - Độ mài mòn: Các mẫu viên đem thử đều đạt quy định về độ mài mòn của dược điển Mỹ 23 Song tỷ lệ mài mòn của viên nén dập thẳng với tá dược Emcompress là lớn nhất (xấp xỉ ỉ %), trong khi độ mài mòn của các viên dập thẳng với các tá dược khác đều < 0,3% Có thể do Emcompress có khả năng kết dính kém so với các tá dược khác - Độ cứng của viên, nén: Mặc dù... nở của viên Việc lựa chọn loại tá dược, tỷ lệ tá dược có vai trò quyết định đến sinh khả dụng của dược chất từ thuốc viên nén Khảo sát với viên nén Te.HCl người ta thấy rằng: cùng một tỷ lệ tá dược rã là 10% tinh bột sắn, nhưng với việc phối hợp tv lệ 1‘ã trong/rã ngoài = 2, 3, 5 thì tỷ lệ ĩã trong /rã ngoài=5 có mức độ giải phóng Te.HCl tốt nhất [ 1] Ảnh hưởng của lực nén khi dập viển: Lực nén có tác... lượng dược chất được hoà tan, mức độ hoà tan cao đạt tới 98,5% sau 75 phút thí nghiệm Tốc độ và mức độ hoà tan dược chất từ viên dập thẳng với tá dược này rất phù hợp với đặc tính rã của viên là rã nhanh và rã keo Era-tab hầu như không làm cản trở quá trình hoà tan của Te.HCl từ viên nén Để có thể nhận xét một cách chắc chắn hơn về ảnh hưởng của 4 loại tá dược dâp thẳng trên đến khả năng hoà tan của viên. .. quan: viên dập thẳng thường không nhẵn bóng như viên xát hạt ướt, độ mài mòn thường cao 2.2 Một sô tá (lược hay dùng trong phương pháp dập thẳng Trong thực tế số lượng những dược chất có thể dập thẳng thành viên chiếm tỉ lệ nhỏ, phần lớn các dược chất muốn dập thẳng được phải có thêm tá dược dập thẳng Tá dược đập thẳng đầu tiên được biết đến vào khoảng những năm 50 của thế kỷ 20 Tá ciược dâp thẳng. .. lượng dược chất ghi Irên nhãn, trong khi các mẫu viên dập thẳng với Lycatab thời gian rã kéo dài lừ 11 14 phút nhưng mức độ hoà tan đều đạt >98 % Như vậy nếu chí thủ' chỉ liêu vổ 28 ihời gian rã của viên nén thì chưa đủ mà cẩn phải thử nghiệm độ hoà lan đổ đảm bảo chắc chắn về khả năng giải phóng dược chất lừ viên nén 3.3.3 Ảnh hưởng của việc phối hợp tá dược dập thẳng đến sự hoà tan dược chất từ viên nén . dập thẳng đến khả năng hoà tan 22 Te.HCl ra khỏi viên nén. 3.3.2. Ánh hưởng của tỷ lệ tá dược đến khả năng hoà tan Te.HCl 25 ra khỏi viên nén. 3.3.3. Ảnh hưởng của việc phối hợp tá dược dập thẳng. g dập thẳng với các tá dược khác nhau 3.2. Độ rã 21 3.3. Ánh hưởng của tá dược dập thẳng đến khả năng giải phóng 22 tetracyclin hydroclorid ra khỏi viên nén . 3.3.1. Ánh hưởng của loại tá dược. tới khả năng giải phóng của tetracyclin hydroclorid ra khỏi viên nén dập thẳng với các mục tiêu sau: - Đánh giá ảnh hưởng của loại tá dược, tỷ lệ tá dược dập thẳng đưa vào công thức viên đến