BỘ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI TRẦN THU HIỀN ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC TRONG ĐlỂU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA c ơ - XƯƠNG - KHỚP BỆNH VIỆN BẠCH MAI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999-2004) Người hướng dẫn: Th.s Nguyễn Liên Hương T.s Vũ Thanh Thuỷ Nơi thưc hiên: Bô môn Dươc lâm sàng >-V , 'i ò - ' Bệnh viện Bạch Mai ' 4 , \ \ \ / ^0 \ ' Thời gian thực hiện: Từ 10/2003 đến 04/200$;Ị *fỉ~ , 'Q ■ : \ * x K ‘ 1 V ' V 1 V V"' • V' />■■: ■ / : HÀ NỘI, THÁNG 5,2004 V , • ' * '* I \ Lt *te : ’ LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: THs: Nguỵễn Thị Liên Hương - Giảng viên Bộ môn Dược Lâm ổàng Tô: Yũ Thanh Thuỷ - Phó chủ nhiệm khoa Cơ - Ãương - Khớp Đã tận tỉnh hướng dẫn tôi hoàn thành khoả luận tốt nghiệp này Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tối: - Cốc thẩỵ cô giáo Bộ môn Dược Lâm ốồng, các bộ môn khác, cốc phòng ban Trường đại học Dược Hà nội đẽ dìu đắt tôi suốt 5 năm đại học. - Tập thể cốc dược sỹ, cốc bác &ỹ, y tố, cản bộ vồ nhân viên khoa Dược, khoa Cơ - Ãương - Khớp, phòng Kế hoạch tổng hợp, thư viện - ồộnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khoố luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tỏi ngưòi thân trong gia đỉnh và bạn bè luôn tạo mọi điổu kiện cho trong suốt quá trình học tệp để tôi đạt được như ngày hôm nay. Hà nội, ngày 25 tháng 5 năm 2004 ỗinh viên Trần Thu Hiền NHŨNG CHỮVIÊT TẮT AND: Adenin Diclophosphat Nucleotid ARA: Hội Thấp Khớp học của Mỹ (American Rheumatism Association) COX: Men Cyclooxygenase CSRTH: Chống sốt rét tổng hợp GC: Glucocorticoid GĐNV: Giảm đau ngoại vi HLA: Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen) IL: Interleukin KTKN: Kháng thể kháng nhân MTX: Methotrexat NSAID: Thuốc chống viêm phi steroid PG: Prostaglandin SPF: Sunlight Protection Factor ƯCMD: ức chế miễn dịch MỤC LỤC ĐẶT VẤN Đ Ể 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 2 1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 2 1.1.1. Đại cương 2 1.1.2. Triộu chứng lâm sàng 4 1.1.3. Các xét nghiệm lâm sàng 6 1.1.4. Chuẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thống. 7 1.1.5. Phân loại mức độ bệnh 7 1.2. Các phương pháp điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 8 1.2.1. Mục tiêu 8 1.2.2. Nguyên tắc chung 8 1.2.3. Các phương pháp điều trị 8 1.3. Thuốc điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 9 1.3.1. Thuốc chống viôm Glucocorticoid 9 1.3.2. Các thuốc giảm đau ngoại vi 12 1.3.3. Các thuốc chống sốt rét 14 1.3.4. Các thuốc ức chế miễn dịch 15 PHẨN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu 17 2.ỈA. Tiêu chuẩn lựa chọn 17 2.1.2. Tiêư chuẩn loại trừ 17 2.2. Phương pháp nghiên cún 17 2.3. Nội dung nghiên cứu 17 PHẦN III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18 3.1. Đặc điêin của mảu nghiên cún 18 3.1.1. Đặc điểm vổ giới và tuổi 18 3.1.2. Các triệu chứng lâm sàng hay gặp ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hộ thống 19 3.1.3. Tỷ lộ các bệnh án cỗ kháng Ihể kháng nhân, kháng thể kháng đs-DNA, tế bào Ilagraves dương tính 20 3.1.4. Các bệnh mắc kèm trong Lupus ban đỏ hệ thống 21 3.1.5. Phân chia bệnh nhân theo mức độ bệnh 22 3.2. Đánh giá việc sử dụng các lhuốc trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 22 3.2.1. Phác đổ điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 22 3.2.2. Số lần thay đổi phác đồ trong các bệnh án 24 3.2.3. Đánh giá sử dụng các nhóm thuốc điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 25 3.2.4. Đánh giá các tác dụng không mong muốn và cách khắc phục trong điều trị 32 3.2.5. Tương tác thuốc trong điều trị 34 PHẦN IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 38 4.1. Kết luận 38 4.2. Đề xuất 39 ĐẶT VÂN ĐỂ Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh của nhiều hệ thống, nguyên nhân chưa rõ, gây tổn thương ở nhiều cơ quan của cơ thể. Lupus ban đỏ hệ thống được xếp vào nhóm bệnh tự miễn, nó không phải là bệnh hiếm gặp, bệnh gặp ở mọi địa dư, mọi chủng tộc và khoảng 80% bệnh nhân là nữ. Mặc dù bệnh có thể xuất hiện ở bất kì lứa tuổi nào song hầu hết đều ở độ tuổi 10-50, cao nhất ở độ tuổi 20 - 40 [16]. Những người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn các chủng tộc khác. Vì bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có tiến triển kéo dài nhiều năm nên điều trị bệnh đòi hỏi bệnh nhân và thầy thuốc phải kiên trì, lâu dài và liên tục, phải thường xuyên theo dõi và kiểm tra. Là một bệnh hệ thống, nó gây tổn thương cho nhiều cơ quan trong cơ thể, nên phải phối hợp nhiều thuốc trong điều trị, do đó việc xảy ra các tương tác bất lợi giữa các thuốc và các tác dụng không mong muốn là điều khó tránh khỏi. Từ những nhận định trên, chúng tôi chọn thực hiện đề tài “ Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Cơ - Xương - Khớp Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu: - Khảo sát tình hình sử dụng các phác đồ trong điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Cơ - Xương - Khớp. - Đánh giá sự lựa chọn và liều dùng của các thuốc trong phác đổ điều trị, và so sánh với các hướng dẫn điều trị chuẩn từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hợp lí trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống. - Khảo sát các tương tác giữa các thuốc trong phác đồ điều trị và phân loại tương tác theo mức ý nghĩa bằng phần mềm MIMs-Interactive. PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1. Bênh Lupus ban đỏ hê thống: 1.1.1. Đại cương: [10] Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh chưa rõ nguyên nhân, gây tổn thương ở nhiều cơ quan của cơ thể, với đặc điểm là có nhiều tự kháng thể có khả năng gây thương tổn các tổ chức qua trung gian miễn dịch học và có thể gây tử vong. Người ta cho rằng đó là biểu hiện lâm sàng thứ phát sau lắng đọng của các phức hợp miễn dịch trong các mao mạch ở các cơ quan nội tạng. Diễn biến bệnh rất thay đổi và không dự đoán được. Diễn biến lâm sàng thay đổi từ những rối loạn ở mức độ nhẹ cho đến một bệnh lí tiến triển nhanh có thể gây tử vong. Nguyên nhân: Những nghiên cứu trên mô hình súc vật và trên bệnh nhân mắc Lupus ban đỏ hệ thống đã chứng minh rằng Lupus ban đỏ hệ thống không đơn thuần do một tác nhân gây nên, mà do sự phối hợp nhiều yếu tố: môi trường, di truyền và virus, dẫn đến sự xuất hiện bệnh lí lâm sàng. *Yếu tố virus: Qua kính hiển vi điện tử, người ta đã thấy những cơ cấu giống virus ở tế bào nội mô của bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống, v ề sau, những cơ cấu tương tự cũng đã được thấy ở da và trong các lympho máu ngoại biên. Tuy nhiên, mọi cố gắng để xác định các cơ cấu đó là virus đều chưa thành công. *Yếu tố di truyền: Qua nghiên cứu gia đình bệnh nhân, người ta đã gặp những trường hợp có nhiều người trong cùng một gia đình mắc bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, hoặc có cả lupus đỏ dạng đĩa mạn tính và lupus đỏ hệ thống. Các thành viên trong gia đình bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có thể có những triệu chứng cận lâm sàng bất thường như: gama globulin máu tăng, phản ứng giang mai dương tính giả, kháng thể kháng nhân dương tính hoặc có lắng đọng globulin miễn dịch ở da bình thường. 2 * Yếu tố môi trường: Khoảng 36% số bệnh nhân trước khi phát bệnh đã làm việc ngoài nắng hoặc phơi nắng, tắm biển, bơi trong mùa nắng. Vết bỏng nắng tồn tại và phát triển thành dát đỏ; bệnh nhân mệt mỏi, đau khớp rồi sưng khớp, sốt và được chẩn đoán là Lupus ban đỏ hệ thống. Ngoài ra còn có hội chứng giống lupus gây ra bởi một số loại thuốc, trong đó đáng kể nhất là hydralazine và procainamid. Những thuốc liên quan với Lupus ban đỏ hệ thống [16] Mối liên quan chắc chắn: Methyldopa Procainamid Quinidin Chlopromazin Hydralazin Isoniazid Mối liên quan có thể: Acebutolol Hydrazin Atenolol Labetalol Captopril Levodopa Carbamazepin Lithium Cimetidin Mephenytoin Ethosuximid Metoprolol Mối liên quan không chắc chắn: Allopurinol Griseofulvin Chlothadion Các thuốc tránh thai uống Reserpin Muối vàng Penicilin Streptomycin Nitrofurantoin Oxprenolol Penicillamin Phenytoin Pindolol Practolol Propranolol Sulfasalazin Sulfonamid Trimethadion Phenylbutazon Tetracyclin Bốn đặc điểm của lupus do thuốc để phân biệt với lupus tự phát: [16] + Tỷ lệ giữa 2 giới gần như nhau. + Viêm thận và những rối loạn thần kinh trung ương không phổ biến. + Giảm bổ thể huyết thanh, kháng thể kháng ADN tự nhiên âm tính. + Triệu chứng lâm sàng và hầu hết các bất thường vể xét nghiệm thường trở về bình thường khi ngừng những thuốc nghi ngờ gây bệnh. 3 Cơ chế bệnh sinh: [10] Các phức hợp miễn dịch trong sinh bệnh học bệnh Lupus ban đỏ hệ thống đã được công nhận là có vai trò quan trọng trong việc gây nên các tổn thương ở các tổ chức. Những sự biến đổi dạng màng và tăng sinh được coi như là do sự lắng đọng các phức họp miễn dịch, chứa phức hợp ADN - kháng ADN và các phức hợp kháng nguyên - kháng thể với sự cố định của bổ thể. Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là một sự rối loạn trong đó có khuyết tật di truyền dẫn đến sự khiếm khuyết trong sự ổn định nội môi giữa tế bào B (miễn dịch dịch thể) và tế bào T (miễn dịch trung gian tế bào) khi người bệnh bị sự thách thức của những yếu tố như ánh sáng mặt trời, thuốc hoặc virus, hoặc sự phối hợp của 3 yếu tố đó. Hoạt tính gia tăng của tế bào B dẫn đến sự hình thành nhiều loại kháng thể kháng lại các kháng nguyên ngoại lai (virus) hay nội tại (ADN hay nucleoprotein). Những kháng nguyên lưu hành trong máu có thể là ADN hay nucleoprotein đã bị biến đổi do tác dụng của thuốc, của ánh sáng mặt trời hay ADN của virus đã hợp thành một phần với ADN của bệnh nhân. Sự lắng đọng các phức hợp kháng nguyên - kháng thể đã đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của Lupus ban đỏ hệ thống. 2.1.2. Triệu chứng lâm sàng:[8,10] Bệnh có thể bắt đầu từ từ tăng dần; thường là sốt dai dẳng kéo dài không tìm thấy nguyên nhân, hoặc viêm các khớp kiểu viêm khớp dạng thấp, hoặc bắt đầu bằng các dấu hiệu khác. Một số bắt đầu nhanh chóng, các triệu chứng xuất hiện đầy đủ ngay trong thời gian đầu. Một số trường hợp bệnh xuất hiện sau một nguyên nhân thuận lợi như nhiễm khuẩn, chấn thương, mổ xẻ, stress. - Toàn thâm gồm sốt, mệt mỏi, kém ăn, sút cân. Thường sốt không quá cao (hiếm khi quá 39°C). Nếu nhiệt độ lớn hơn có thể nghĩ đến một sự nhiễm trùng khác nữa. - Da, niêm mạc và tóc: Hầu hết bệnh nhân có tổn thương da vào một thời điểm nào đó; ban cánh bướm đặc trưng xuất hiện ở gần một nửa bệnh nhân. Rụng tóc thường gặp. Tổn thương niêm mạc có xu hướng xuất hiện trong những đợt cấp. Hội chứng Raynaud (tím tái các đầu chi), có mặt ở khoảng 20% bệnh nhân và thường đi trước các biểu hiện khác của bệnh. 4 - Cơ xương khớp: xuất hiện ở trên 90% bệnh nhân và thường là những triệu chứng sớm của bệnh. Các khớp thường bị ảnh hưởng là khớp bàn tay, khớp cổ tay, khớp gối. Đôi khi thấy viêm cơ làm cho bệnh nhân rất đau và mệt mỏi. Viêm khớp hiếm khi có biến dạng và dấu hiệu bào mòn gần như không bao giờ thấy trên X quang. Hạt dưới da cũng hiếm gặp. - Mắt: gồm viêm kết mạc, sợ ánh sáng, mù tạm thời và nhìn mờ. Sự xuất hiện của những chấm dạng bông len trên võng mạc chứng tỏ có thoái hoá các sợi thần kinh do tắc nghẽn các mạch máu võng mạc. - Phổi: Viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi, viêm phế quản phổi và viêm phổi rất thường gặp; có thể có bệnh phổi hạn chế. - Tim: Màng tim bị ảnh hưởng ở phần lớn bệnh nhân. Suy tim có thể do viêm cơ tim và tăng huyết áp. Loạn nhịp tim cũng thường gặp. Viêm nội tâm mạc có nốt không điển hình Libman-Sacks thường không có triệu chứng lâm sàng song đôi khi có thể gây suy van cấp hoặc mạn tính, mà thông thường nhất là gây hở van hai lá, một trong những nguyên nhân gây nghẽn mạch. - Tiêu hoá: Đau bụng, viêm ruột và viêm phúc mạc có thể do viêm mạch máu. Viêm gan phản ứng không đặc hiệu hoặc viêm gan do salicylat có thể làm thay đổi chức năng gan. - Thần kinh, tâm thần: Các biến chứng thần kinh của Lupus ban đỏ hệ thống gồm rối loạn tâm thần, hội chứng não - nội tạng, co giật, bệnh thần kinh sọ và ngoại biên, viêm tuỷ cắt ngang, đột quỵ. Trầm cảm nặng hoặc rối loạn tâm thần đôi khi có thể nặng lên do dùng liều cao của corticosteroid. - Thận: Một số loại của viêm cầu thận có thể xuất hiện là viêm cầu thận màng đáy cuộn mao mạch, viêm cầu thận tăng sinh lan toả và viêm cầu thận màng. Một số bệnh nhân có thể có viêm thận kẽ. Nếu được điều trị hofp lí, tỷ lệ sống sót ngay cả khi có bệnh lí thận nặng cũng rất khả quan. Những biểu hiện lâm sàng khác gồm huyết khối động và tĩnh mạch, hạch to, lách to, viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếu máu huyết tán, ban xuất huyết giảm tiểu cầu. 5 [...]... Các bệnh mắc kèm + Mức độ bệnh - Đánh giá việc sử dụng các thuốc điều trị Lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Cơ Xương - Khớp, Bệnh viện Bạch Mai + Phác đổ khởi đầu trong điều trị và sự thay đổi phác đổ + Tỷ trọng các nhóm thuốc được sử dụng + Sự lựa chọn các thuốc trong phác đồ và liều được sử dụng trong điều trị + Tác dụng không mong muốn của các thuốc và cách khắc phục + Tương tác bất lợi giữa các thuốc. .. gian điều trị kéo dài, do đó việc điều chỉnh phác đồ cho phù hợp với diễn biến bệnh là cần thiết 3.2.3 Đánh giá sử dụng các nhóm thuốc trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thông: Ở đây, chúng tôi đánh giá các nhóm thuốc điều trị đi theo trình tự từ mức độ nhẹ đến mức độ nặng, không phân biệt các nhóm thuốc được sử dụng từ đầu hay dùng thay thế 3.2.3.1 Các thuốc giảm đau ngoai vi: Các bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ. .. chế tối đa các tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân bằng cách lựa chọn thuốc an toàn hơn 3.2.3.3 Đánh giá sử dung corticoid trong điéu tri: a) Tỷ lệ các Corticoid được sử dụng trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống: Corticoid được sử dụng linh hoạt trong các trường hợp Lupus ban đỏ hệ thống Qua theo dõi chúng tôi thấy có 2 trường hợp không sử dụng corticoid trong suốt quá trình điều trị Kết quả nghiên... thuốc điều trị PH Ầ N 3: K ẾT Q UẢ VÀ BÀN LU Ậ N Qua khảo sát 190 bệnh án Lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại khoa Cơ- XươngKhớp, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2000 đến năm 2003, chúng tôi thu được kết quả sau: 3.1 Đăc điểm của mẫu nghiên cứu; 3.1.1 Đặc điểm về giới và tuổi: * Về giới: Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh có liên quan đến giới tính rõ rệt, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam Kết quả đánh giá tỷ lệ mắc bệnh. .. phiên với thuốc chống sốt rét tổng hợp hay với liều thấp prednisolon Chỉ định trong viêm khớp, ban đỏ, sốt trong lupus Cần giảm liều trên bệnh nhân có suy thận 16 PHẦN 2: ĐỐI TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Đối tương nghiên cứu: 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả bệnh án của các bệnh nhân được chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống và được điều trị tại khoa Cơ - Xương - Khớp, Bệnh viện Bạch Mai thời gian... các bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống được điều trị ở nhiều khoa khác nhau như khoa miễn dịch dị ứng lâm sàng, khoa thận- tiết niệu, khoa da liễu Tuy nhiên, do tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng viêm đau khớp cao (theo nghiên cứu của chúng tôi là 89.5%, theo các nghiên cứu khác thì tỷ lệ này cũng cao tương tự) nên các bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống còn được điều trị tại khoa Cơ - Xương - Khớp Mệt mỏi, gầy... các bệnh nhânLupus ban đỏ hệ thống thành hai mức độ bệnh như sau: Bảng 8: Tỷ lệ mức độ bệnh Mức độ bệnh Sô bệnh nhân Tỷ lệ % Nhẹ 55 28.9 Nặng 135 71.1 Tổng số 190 100.0 Nhân xét: Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện ở mức độ bệnh nặng lớn hơn nhiều so với bệnh nhân ở mức độ nhẹ Chế độ điều trị cho từng mức độ là khác nhau cả về loại thuốc và liều lượng 3.2 Đánh giá viẽc sử dung các thuốc trong điều tri Lupus ban. .. thường gặp nhất trong Lupus ban đỏ hệ thống Thuốc giảm đau ngoại vi (NSAID và Paracetamol) được sử dụng phổ biến, trong đó có 7 bệnh nhân chỉ sử dụng một thuốc giảm đau ngoại vi trong phác đổ khởi đầu với hy vọng có thể kiểm soát được các triệu chứng của bệnh Không thấy sử dụng các thuốc dùng tại chỗ cho các ban da Việc dùng thuốc chống sốt rét tổng hợp có thể làm giảm các ban da, tuy nhiên bệnh nhân cũng... do là việc sử dụng hệ thống xét nghiệm chỉ xác định được kháng thể n-DNA chứ không có khả năng xác định được các loại kháng thể kháng nhân khác như anti-Ro, anti-ds hay CD50, nên có khả năng một số bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có KTKN nDNA âm tính nhưng vẫn có thể dương tính với các KTKN khác như Sm, Ro [1] 3.1.4 Các bệnh mắc kèm trong Lupus ban đỏ hệ thống: Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh ảnh hưởng... Hydrocortison 10 — . Đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Cơ - Xương - Khớp Bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu: - Khảo sát tình hình sử dụng các phác đồ trong điều trị. NỘI TRẦN THU HIỀN ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC TRONG ĐlỂU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA c ơ - XƯƠNG - KHỚP BỆNH VIỆN BẠCH MAI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 199 9-2 004) Người hướng. chia bệnh nhân theo mức độ bệnh 22 3.2. Đánh giá việc sử dụng các lhuốc trong điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 22 3.2.1. Phác đổ điều trị Lupus ban đỏ hệ thống 22 3.2.2. Số lần thay đổi phác đồ trong