Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin tác dụng kéo dài bằng phương pháp đùn tạo cầu
Bộ Y T Ế m TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ■ s ■ m ĩoĩoĩosoCOoaoaGiaGa N6UYÌN THẠCH TÙNG m NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET CLORPHENIRAMIN TẤC DỤNG KÉO DÀI ■ BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẨU ■ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC 2000-2005) & XO ^ AC í ' 'X 'WTỈH^VÍÈVÍ'. Người hướng dẫn Noi thực hiện Thời gian thực hiện PGS. TS. Võ Xuân Minh ThS. Nguyễn Trần Linh Bộ môn Bào Chế Trường ĐH Dược Hà Nội :Tháng2-5/20Ò5 HÀ NỘI, THÁNG 5-2005 '2 ¿43 jòi cảm ơn De hoàn thành được bản khoá luận nàỵ, tôi xin bàỵ tỏ lòng biết ơn sâu sắc tỏi các thầỵ: PGỔ. Tồ. V5 Ầuân Minh Thỗ. Nguỵễn Trần Linh Những ngưòi đã ừực tiếp hưỏng dẫn và đã tận tình chỉ bảo tôi trong suốt thòi gian qua. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các thầỵ cô và kỹ thuật viên bộ môn Dào Chế đã tạo mọi điểu kiện thuận lợi, giúp đõ tôi trong thồi gian tôi làm thực nghiệm tại bộ môn. Tôi cũng xin gửi tối toàn thể giảng viên, cán bộ Trưòng Đại Học Dược Hà Nội lòi cảm ơn chân thành vì sự dạỵ bảo, dìu dắt ừong năm năm tôi học tập tại trưòng. Và cuối cùng, cho phép tôi được bầỵ tỏ ỉòng biết ơn tối cha mẹ, bạn bè những ngưòi luôn giành cho tôi tình thương ỵêu, sự quan tâm, động viên, giúp đõ chân tình Hà nội, ngày 27 tháng 5 năm 2005 Nguyễn Thạch Tùng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ 1 Phần 1 TỔNG QUAN 2 1.1 Sơ lược về pellet 2 1.1.1 Khái niệm 2 1.1.2 uíi nhược điểm của pellet 2 1.1.3 Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet 3 1.1.4 Các phương pháp bào chế pellet 4 1.1.5 Kiểm tra chất lượng pellet 5 1.1.6 ứig dụng pellet trong bào chế thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2 Vài nét về clorpheniramin maleat 6 1.2.1 Công thức hoá học và danh pháp 6 1.2.2 Tính chất 6 1.2.3 Dược động học 7 1.2.4 Tác dụng dược lý và chỉ định 7 1.3 Một số nghiên cứu bào chế clorpheniramin maleat tác dụng kéo dài theo đường uống 8 1.3.1 Dạng pellet chứa cloipheniramin maleat 8 1.3.2 Dạng cốt chứa clorpheniramin maleat 13 Phần 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 16 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.2.1 Phương pháp bào chế pellet 17 2.2.2 Phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet clorpheniramin maleat 17 2.2.3 Phưoỉng pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng pellet 18 2.2.4 Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức màng bao, và xác định mô hình giải phóng dược chất 2 0 2.2.5 Thiết kế và thử hoà tan viên nang clorpheniramin maleat tác dụng kéo dài 21 2.3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ 21 2.3.2 Bào chế pellet clorpheniramin maleat tác dụng kéo dài 23 2.3.3 Bàn luận 40 Phần 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 42 TÀI LIÊU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮVIẾT TẮT ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial ATBC lAcetyl tributyl citrat CPM : Clorpheniramin maleat. DBP : Dibutyl phtalat. DC : Dược chất. EC : Ethyl cellulose. GMO : Glyceryl monooleat HEC : Hydroxy ethyl cellulose HPC : Hydroxy propyl cellulose HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose. NaCMC : Natri carboxy methyl cellulose NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Propylen glycol PVP : Polyvinyl pyrrolidon SKD : Sinh khả dụng. TDKD : Tác dụng kéo dài. IHC : Triethyl citrat ĐẶT VẤN ĐỂ T \ong vài thập kỷ trở lại đây, cùng với sự phát triển của khoa học công nghệ ngày càng xuất hiện nhiều dạng chế phẩm giải phóng có kiểm soát (chiếm khoảng 20 % thị phần các dạng bào chế đặc biệt [34]). Trong các dạng bào chế này, pellet chứa dược chất TDKD đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà bào chế do những ưu điểm vượt trội về cả công nghệ và hiệu quả điều trị. Sự ra đời của pellet đã mở ra một hướng mới cho các dược chất vốn chỉ được bào chế theo các phương pháp kinh điển như viên nén dạng cốt, hoặc viên nén bao film Viên nén thông thường và viên nén dạng cốt TDKD clorpheniramin maleat, từ lâu đã được công nhận là hiệu quả và an toàn trong điều trị bệnh dị ứng, tuy nhiên lại có một số nhược điểm cố hữu như sinh khả dụng thấp, dễ gây tác dụng phụ buồn ngủ Pellet clorpheniramin maleat TDKD ra đời không chỉ giải quyết được những hạn chế vốn có của các dạng bào chế này mà còn tạo ra một bước chuyển mới trong phác đồ điều trị bệnh dị ứng. Để bước đầu tiếp cận được những lợi thế mà dạng bào chế này mang lại, chúng tôi thực hiện khóa luận “Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin TDKD bằng phương pháp đùn tạo cầu” nhằm 3 mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet clorpheniramin maleat bằng phương pháp đùn tạo cầu 2. Bào chế được pellet clorpheniramin maleat TDKD bằng phưoỉng pháp bao màng kiểm soát giải phóng. 3. Đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet clorpheniramin maleat TDKD. Phần 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về pellet 1.1.1. Khái niệm Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có kích thước từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [2]. 1.1.2. ưu nhược điểm của pellet *ưu điểm: [2J - Pellet có kích thước nhỏ dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, tại đây do bề mặt tiếp xúc lớn làm cho quá trình giải phóng DC từ pellet được thuận lợi, sẽ nâng cao SKD và độ an toàn của thuốc. - Dựa trên pellet có thể tạo được dạng bào chế TDKD giải phóng DC từ từ trong đường tiêu hoá trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu. Sự giải phóng DC từ pellet bao TDKD dễ tuân theo động học bậc 0. - Nhờ công nghệ pellet, các dược chất tương kỵ với nhau vẫn có thể phối hợp trong cùng một đơn vị của một dạng bào chế, bằng cách tạo ra các pellet riêng biệt của từng DC rồi mới phối hợp với nhau trong dạng thuốc. - Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc được thuận lợi hơn. *Nhược điểm: - Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài, đắt tiền, đòi hỏi thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao. - Độ đồng đều về khối lượng, hàm lượng trong từng đơn vị sản phẩm phụ thuộc nhiều vào kích thước, tỉ trọng của pellet 1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet ❖ Trong bào chế pellet tá dược được sử dụng nhằm hai mục tiêu sau: [2] > Làm cho việc sản xuất thuốc được thuận lợi. > Tạo cho dạng thuốc những đặc tính, tính chất như mong muốn. ❖ Những tá dược thường dùng: [2] - Tá dược độn: Làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng DC nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi. Hay dùng: Tinh bột, lactose - Tá dược dính: Giúp cho các tiểu phân kết tụ được vói nhau và giữ cho pellet nguyên vẹn trong quá trình sản xuất: dung dịch HPMC, dung dịch PVP - Tá dược trơn và tá dược chống dính: Làm giảm lực liên kết giữa bề mặt tiểu phân với nhau và với thiết bị. Hay dùng: bột talc, calci stearat - Tá dược rã: Tinh bột biến tính, muối alginat - Chất điều chỉnh pH: Tăng độ tan và bền vững của DC: muối phosphat - Chất diện hoạt: natri lauryl Sulfat, polysorbat - Chất điều hoà sự chảy: Talc, tinh bột, magnesi stearat - Chất điều khiển giải phóng DC: EC, sáp Camauba - Tá dược tạo cầu: Là tá dược định dạng các sợi đùn thành hình cầu. Hay dùng: Cellulose vi tinh thể, HPMC, HEC 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 1. Phưcmg pháp đùn tạo cầu [2], [21]: gồm 2 nhóm là nhóm sử dụng tá dược dính lỏng và nhóm sử dụng tá dược dính có nhiệt độ chảy thấp. Quá trình Các yếu tố ảnh hưởng chính Sơ đồ 1. Các giai đoạn của phương pháp đùn tạo cầu. 2. Phương pháp bồi dần; gồm 2 nhóm chính là bồi dần bằng bột mịn và bồi dần bằng dung dịch hay hỗn dịch. 3. Phương pháp phun sấy và phun đông tụ 4. Phương pháp kết tụ cầu: gồm 2 nhóm chính là nhóm sử dụng tá dược dính lỏng và nhóm sử dụng tá dược dính loại có nhiệt độ chảy thấp 5. Tạo pellet thông qua sử dụng khí nitơ hoá lỏng ở nhiệt độ -160®c như môi trường trung gian làm đông đặc [2 1 ]. 6 . Phương pháp bốc hơi dung môi [18] 1.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet ❖ Sự phân bố kích thước hạt: sử dụng bộ phân tích kích thước hạt, kính hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét [2 ]. ❖ Diện tích bề mặt của pellet: Dùng phưoíig pháp hấp thụ khí hoặc đánh giá khả năng thấm khí pellet [10]. ❖ Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét. ❖ Tỷ trọng của pellet: Bằng picnomet hoặc phương pháp thay thế dung môi. ❖ Độ bền cơ học: • Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng. • Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn ❖ Xác định khả năng giải phóng in vitro: Sử dụng thiết bị đánh giá khả năng giải phóng của dược chất. ❖ Xác định độ đồng đều về hàm lượng và khối lượng trong từng mẻ pellet. 1.1.6. ứng dụng pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài. Trên cơ sở những ưu điểm ở mục 1.1.2 công nghệ pellet được ứng dụng nhiều trong các chế phẩm TDKD dưới dạng viên nang cứng chứa pellet TDKD. Có 2 dạng cấu trúc pellet TDKD cơ bản là: a. Pellet TDKD dạng cốt; Là dạng cốt đồng nhất của DC và tá dược tạo cốt. Tá dược này gồm các loại giải phóng DC theo cơ chế khuếch tán (EC, Eudragit RL ), cơ chế ăn mòn (Eudragit L, s ), tạo kênh khuếch táiỊ [...]... dựng phương pháp bào chế chung cho pellet CPM c Tiến hành bào ch pellet *Qua quá trình khảo sát ở mục 2.3.2 La) và b) chúng tôi đã lựa chọn được công thức bào chế pellet CPM như sau: 50% 45% Clorpheniramin maleat 5% HPMC 3 % - Microcel PHIOI Lactose monohydrat - Thành phần: 180 ml cho mẻ 400 g bột Phương pháp bào c h ế : Tạo cốt DC đồng nhất, tiến hành trên thiết bị đùn EXT -65 và thiết bị tạo cầu. .. phẩm để bào chế pellet CPM bằng phương pháp bao màng kiểm soát ■ Cảm quan: màu trắng, tròn đều ■ Tốc độ chảy: không nhỏ hơn 16 (g/s) ■ Độ mài mòn: không quá 0,5 % ■ Độ ẩm: không quá 5 % ■ Khối lượng riêng biểu kiến: 0,7 - 0,8 (g/ml) (n=5) ■ Hàm lượng: 4,57% - 5,05% 23.2.2 Bào ch pellet clprphenỉramin maleat tác dụng kéo dài *Từ pellet ở trên/chúng tôi tiến hành bào chế pellet CPM theo phương pháp bao... tục nghiên cứu trong các phần tiếp theo của đề tài như định lượng hàm lượng dược chất hoặc đánh giá độ giải phóng của CPM từ pellet 2.3.2 Bào chế pellet clorpheniramin maleat tác dụng kéo dài *Pellet TDKD có thể có cấu trúc cốt đồng nhất hoặc dạng màng bao Với CPM là DC dễ tan lại chiếm một tỉ lệ nhỏ nên chúng tôi dự kiến bào chế pellet TDKD bằng phưcíng pháp bao màng kiểm soát giải phóng lên pellet. .. (Đức) > Máy bao tầng sôi UNI-GLATT (Đức) > Máy đùn EXT-65 (Ấn Độ) > Máy tạo cầu SPH- 250 ( ^ Độ) > Máy đo quang phổ UV-Vis Cary 50 (Australia) 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.2.1 Phương pháp bào chế pellet *Dùng phương pháp đùn tạo cầu, thực hiện trên thiết bị EXT - 65 và SPH - 250, qua các bước sau: - Trộn bột khô: Trộn CPM và TD trong hộp trộn lập phương 30 phút, tốc độ môtơ 100 vòng/phút - Nhào... để tiếp tục sử dụng cho giai đoạn tiếp theo b Lựa chọn phương pháp phối hợp clorpheniramin maleat *Với pellet chứa hàm lượng DC thấp người ta có thể bào chế pellet theo 2 cách sau: ■ Trộn DC vào hỗn hợp bột khô và tạo pellet dạng cốt ■ Bao DC từ bột khô hoặc từ dung dịch, hỗn dịch lên cốt trơ *VÌ CPM chỉ chiếm 5 % nên chúng tôi đã so sánh 2 cách bào chế trên *Cách tiến hành: ■ Bào chế pellet dạng cốt... loại, lượng polyme, nhiệt độ quá trình b Bao màng pellet CPM bằng các loại Eudragit *Bên cạnh dạng TDKD, pellet CPM còn được bào chế dưới dạng bao tan ở ruột Pellet CPM được bào chế theo phương pháp đùn tạo cầu sau đó bạo lót một lớp polyme (sử dụng một trong 3 loại polyme: Eudragit RDIOO, Eudragit RS 30D và PVP), cuối cùng bao màng bao tan ở ruột bằng Eudragit L 30D-55 trên thiết bị tầng sôi Wurster... sở những tiện ích mà dạng bào chế này mang lại, cũng như các tài liệu tham khảo trong ngoài nước thì việc nghiên cứu bào chế pellet CPM TDKD bằng phương pháp đùn tạo cầu sau đó bao màng kiểm soát giải phóng bằng thiết bị tầng sôi là một hướng đi mói phù hợp với điều kiện kinh tế Việt Nam, có tính chất kế thừa và cập nhật cao PHẦN 2; THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1 NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN 2.1.1 Nguyên liệu... film phối hợp 12 giờ 1.3 Một số nghiên cứu bào chế clorphenỉramin maleat tác dụng kéo dài theo đường uống 1.3.1 Dạng pellet chứa clorpheniramin maleat *Do đặc tính rất dễ tan trong nước cộng với hàm lượng trên một đơn vị phân liều nhỏ nên CPM ít được sản xuất dưới dạng cốt giải phóng kéo dài ma chủ yếu được bao màng kiểm soát giải phóng Vì vậy, hầu hết các công trình nghiên cứu đều tập trung vào đánh giá... khoảng 45 phút - Đùn, cắt sợi: Khối ẩm được truyển vào máy đùn EXT-65, để đùn và cắt sợi với trục Imm, tốc độ 55 vòng/phút - Tạo cầu: Sợi đùn được cho vào máy tạo cầu quay ở tốc độ 640 vòng/phút trong 15 phút, đĩa quay rãnh 0,8 cm - Sấy khô trong tủ sấy ở 50°c/8h và rây thu hạt từ 1,00-1,25 mm 2.2.2 Phưotig pháp bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet clorpheniramin maleat *Theo phương pháp bao màng... đồ 2 Nguyên liệu Quá trình Sơ đồ 2 Qui trình bào chế pellet CPM *Chúng tôi đã tiến hành bào chế được 8 mẻ, mỗi mẻ 400 g bột kép, tỉ lệ pellet có đường kính 1,00 - 1,25 mm là 92,7 ± 1 , 2 6 % , tổng cộng thu được 2,9 kg pellet CPM trong khoảng 1,00 - 1,25 mm d Khảo sát và đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho pellet clorpheniramin maleat *Xác định theo phương pháp nêu ở mục 2.2.3 Tiến hànl^)mẫu lấy giá trị . 16 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 16 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.2.1 Phương pháp bào chế pellet 17 2.2.2 Phương pháp bao màng kiểm. dạng bào chế này mang lại, chúng tôi thực hiện khóa luận Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin TDKD bằng phương pháp đùn tạo cầu nhằm 3 mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet. HÀ NỘI ■ s ■ m ĩoĩoĩosoCOoaoaGiaGa N6UYÌN THẠCH TÙNG m NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET CLORPHENIRAMIN TẤC DỤNG KÉO DÀI ■ BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẨU ■ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC 2000-2005) & XO ^