Đang tải... (xem toàn văn)
PHẦN I. ĐẶT VẤN ĐỂầThấp khớp đã và đang là một bộnh tương đối phổ biến, đặc biệt hay gặp ở lứa tuổi trung niên và người già. Đó là triệu chứng của phản ứng viêm xảy ra ở các khớp xương, được bỉểu hiện ở nhiều dạng: Thấp khớp cấp, viêm đa khớp dạng th ấ p ...Ngày nay, ở nước ta để điều trị thấp khớp, ngoài một số dược liệu và bài thuốc cổ truyền, đã có rất nhiều loại thuốc. Theo tạp chí Scrip Magazin số 22000 10, sau nhiều thập kỷ khổns có tiến bộ nào đáng kể và ít hy vọns. năm 1999 đã đánh dấu. một bước đột phá có tính cách mạng trên thị trườn 2 thuốc thấp khớp. Nhiều, loại thuốc mới vừa xuạt hiện đã gâv ấn tượng chưa từng thấv trong chuyên khoa này. Những tiến bộ của nhiều tiếp cận mới trons điều trị thấp khớp đã được thảo luận tại Hội nghị của Hiệp hội thâb khớp Hoa Kỳ họp tại Boston (111999). Từ việc tìm ra các chất chẹn TNF yếu tố hoại tử u là enbrel 9 của hãng ImmuexWyeth Ayert và Remicade của Centocor, các vaccin điều trị IR 501 và IR 703 của hãng Immune Response ... đến việc phát hiện ra các chất ức chế đặc hiệu c o x 2 là Celebrex của hãng SearlePfizer đã đem lại những thành cồng lớn trong điều trị thấp khớp.Tuy nhiên, các thuốc trên đềụ có giá thành, tương đối cao, thườn2không phù hợp với túi tiền của đại đa số người dân Việt Nam. Vì thế nhóm thuốc chống viêm phisteroid vẫn được coi là nhóm thuốc chữa thấp khớp phổ biến ở Việt Nam mặc dù chúng có nhiều nhược điểm, đặc biệt là trên tiêu hoá.Trong nhóm này, các Salicylat 1 như: Aspirin, Natri salicylat, Salsalat, Salicylamid ... được coi là thuốc chuẩn để so sánh tác dụng điều trị thấp khớp. Ngoài tác dụng giảm đau giúp cho bệnh nhân luyện tập để kết quả tốt hơn, các Salicylat còn làm cho ăn ngon miệng, và có cảm giác dễ chịu, giảm viêm ở khớp và các vùng xung quanh.Trong nhóm dẫn chất trên, Salicylamid có tính ưu việt hơn cả, nó không bị thuỷ phân thạnh acid Salicylic trong.và sau khi hấp thu như các1
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược H À NỘI csêQIbo sv. Trần Thanh Hải NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP * SALICYLAMID (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIÈP Dược sĩ KHOÁ 1996 - 2001) Người hướng dẫn : GS.TS. TRẦN MẠNH BÌNH Nơi thực hiện : BỘ MÔN HOÁ HỮU c ơ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợc - HÀ NỘI Thời gian thực hiện: 3/2001 - 5/2001 Hà Nội 5/2001 \ V r / / ■ , / s ử i / cSan h o i ttu'uuj tit tie /lin t Uítoá íttâ /i, Iiiãe d à ự à/Ị n hiều lilt ó liỉiâ ti (roiuỊ tỊttá trình, tà m tiỉêe, th á i ựitiít <Ịiĩp I'tif rì à u /tả HÍÍHÍỊ t'jồn ti fart'll flit li t'lti', .tiUiợ n ó i M Í Im é iiíỊ d ẫ n tâ n tìn h c u a GS.TS TRÂN MẠNH IÙNH^rtí ĩt ã Ít íĩà n t h à n h k h tìtí lu xhi t í tí'í) ittítu Ị tn tie tiêu, tù ỉ th ờ i ợ ỉ till (ỊtttỊ (T ilth . r o ổ i lò n tỊ b i i i <f" s á " u íe , en , r iu < jú i tớ i < Jh ầ ụ . I RAN MẠNH HÌNH lò i f'fttti Ott (tià it f/lìm íi IIínìỉ. S tn t'Cuuf f it! oltà ít th à n h en tn đít .tụ’ tih iê t tìn h (ỊỈúp tT ẻ\ e h í hảí) e ỉta etíe th ít ụ, f'â (ỊÌiuì, e á í' f'án hộ Uí/ tiu tả t niên trtìtựỊ r/iô tttỏtt 'r ỉỗ iĩú fill'll eri. Vu ỏi <'ùiụ/ till tin ijti'i tồ'i cú tit ổn tớ i to à n bê cne. tlttìụ , f'ê t/iáở tvom ị ti ffì)nự đ a ft'iim f hỉ f'ito CntiiíiiTttí/ Uíêu thức, eưu tíiiê í 11'(!()(' Ui li va ỉ 1'tiòinỊ. ^ H ừ t Qtội, tiỵ/àt/ s tít ám/ 5 ttănt 2 0 0 1 S in h niên TRẦN THANH HẢI 1 6 « ? MỤC LỤC Trang Phần I: Đặt vấn đề 1 Phần II: Tổng quan 3 2.1. Đại cương về Viêm • 3 2.2. Các thuốc chống viêm. 3 2.2.1. Thuốc chống viêm Steroid 4 2.2.2. Thuốc chỏng viêm phi Steroid 4 2.2.3. Acid Salicylic và một sỏ dẩn chất dùng làm thuốc. 8 2.3. Phương pháp tổng hợp. 14 2.3.1. Phương pháp chung đê tổng họp amid 14 2. 3.2. Các phương pháp tổng hợp Salicylamid. 17 Phần III: Thực nghiệm và kết quả 18 3.1. Lựa chọn phương pháp thực nghiệm. 18 3. 2. Nguyên liệu, hoá chất. 19 3. 3. Kết quả thực nghiệm và nhận xét. 20 3. 3.1. Điều chế Methyl salicylat 20 3.3.2. Điều chê Salicylamid. 23 3.4. Kiểm tra cấu trúc và độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp được. 32 3.4.1. Tính chất vật lý. 32 3.4.2. Sắc ký lớp mỏng. 33 3.4.3. Phổ hồng ngoại. 33 3.4.4. Phổ tử ngoại. 34 Phần IV: Kết luận 36 Tài liệu tham khảo 37 Phụ lục CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DD Dung dịch HS Hiệu suất KLSP Khối lượne sản phẩm NĐPƯ Nhiệt độ phản ứng TB Trung bình TCVKS Thuốc chống viêm không Steroid TCVS Thuốc chống viêm Steroid TGSA Thời gian sục khí amoniac TGPƯ Thời gian phản ứng PHẦN I. ĐẶT VẤN ĐỂ ầ Thấp khớp đã và đang là một bộnh tương đối phổ biến, đặc biệt hay gặp ở lứa tuổi trung niên và người già. Đó là triệu chứng của phản ứng viêm xảy ra ở các khớp xương, được bỉểu hiện ở nhiều dạng: Thấp khớp cấp, viêm đa khớp dạng th ấp Ngày nay, ở nước ta để điều trị thấp khớp, ngoài một số dược liệu và bài thuốc cổ truyền, đã có rất nhiều loại thuốc. Theo tạp chí Scrip Magazin số 2/2000 [10], sau nhiều thập kỷ khổns có tiến bộ nào đáng kể và ít hy vọns. năm 1999 đã đánh dấu. một bước đột phá có tính cách mạng trên thị trườn 2 thuốc thấp khớp. Nhiều, loại thuốc mới vừa xuạt hiện đã gâv ấn tượng chưa từng thấv trong chuyên khoa này. Những tiến bộ của nhiều tiếp cận mới trons điều trị thấp khớp đã được thảo luận tại Hội nghị của Hiệp hội thâb khớp Hoa Kỳ họp tại Boston (11/1999). Từ việc tìm ra các chất chẹn TNF yếu tố hoại tử u là enbrel [9] của hãng Immuex/Wyeth - Ayert và Remicade của Centocor, các vaccin điều trị IR 501 và IR 703 của hãng Immune Response đến việc phát hiện ra các chất ức chế đặc hiệu c o x - 2 là Celebrex của hãng Searle/Pfizer đã đem lại những thành cồng lớn trong điều trị thấp khớp. Tuy nhiên, các thuốc trên đềụ có giá thành, tương đối cao, thườn2 không phù hợp với túi tiền của đại đa số người dân Việt Nam. Vì thế nhóm thuốc chống viêm phisteroid vẫn được coi là nhóm thuốc chữa thấp khớp phổ biến ở Việt Nam mặc dù chúng có nhiều nhược điểm, đặc biệt là trên tiêu hoá. Trong nhóm này, các Salicylat [1] như: Aspirin, Natri salicylat, Salsalat, Salicylamid được coi là thuốc chuẩn để so sánh tác dụng điều trị thấp khớp. Ngoài tác dụng giảm đau giúp cho bệnh nhân luyện tập để kết quả tốt hơn, các Salicylat còn làm cho ăn ngon miệng, và có cảm giác dễ chịu, giảm viêm ở khớp và các vùng xung quanh. Trong nhóm dẫn chất trên, Salicylamid -có tính ưu việt hơn cả, nó không bị thuỷ phân thạnh acid Salicylic trong.và sau khi hấp thu như các 1 dẫn chất khác, nên ít gây ra các phản ứng phụ như buồn nôn, chóng mặt, mệt mỏi, đau bụng. Do đó phần nào giảm được các tác dụng phụ so với các thuốc cùng nhóm. Trong khoá luận này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu và khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm của phản ứng và từ đó đi đến dự kiến một quy trình ở phạm vi phòng thí nghiệm cho quá trình tổng hợp Salicylamid. 2 PHẦN II. TỔNG QUAN 2.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ VIÊM [13]. Như chúng ta đã biết, viêm là một phản ứng tại chỗ của cơ thể, do các mô bị kích thích hoặc bị tổn thương. Đó là một phản ứng phức tạp của các mô liên kết và của tuần hoàn mao mạch ở nơi bị tác động, được biểu hiện bằng các triệu chứng: sưng, nóng, đỏ, đau và rối loạn chức phận. Viêm mãn tính do sự kích thích lâu dài của các tác nhân thuộc nguồn gốc nội sinh hoặc ngoại sinh, sây ra tăns sinh, biến dạns ở các mô và nếu ở khớp sẽ gâv ra cứng khớp, khô khớp. Viêm có thể đặc hiệu và không đặc hiệu. Viêm đặc hiệu là do các tác nhân sinh học như vi khuẩn, vi rút, Ricketsia, ký sinh trùng Viêm không đặc hiệu là do các tác nhân gây viêm khác, thường phân ra thành viêm miễn dịch và viêm không miễn dịch. Thực ra, viêm là một phản ứng bảo vệ của cơ thể sống, nhằm: làm mất khả năng gây tác hại của các tác nhân gây kích thích, loại bỏ chúng ra khỏi cơ thể; và phục hồi lại tính toàn vẹn của các mô của cơ thể. Phản ứng viêm cấp tính là phản ứng bảo vệ ngay từ khi còn ở từng tế bào. Nhưng nếu phản ứng viêm gây nên quá mạnh thì lại có hại, nên người ta phải tìm cách khống chế nó bằn? các thuốc chống viêm (Antiinflammatory drugs). 2.2. CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM. Căn cứ vào cấu trúc hoá học, có thể chia thành 2 loại [13]. - Thuốc chống viêm Steroid (Steroidal Antiinflammatory Drugs). - Thuốc chống viêm không Steroid (Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs - NSAID). 2.2.1. Thuốc chống viêm Steroid (TCVS). 3 Thuốc có tác dụns chôn2 viêm và có cấu trúc Steroid. TCVS ngoài tác đụnu chốns viêm, còn có tác dụng ức chế miền dịch, tác dụng chốns dị ứng và tác dụng chống sốc. TCVS còn gọi là Glucocorticoid (kích tố chuyển hoá đường) vì chúng có nsuồn gốc là các kích tố cuả vỏ thượng thận có tác dụng chuyển hoá đường và dị hoá Protein, có tác dụng chốns viêm và tác dụng siữ Na+ (tác dụng kiểu mineralcorticoid), gây ra phù. Gần đây, đã chế ra được các glucocorticoid bán tons hợp và tổng hợp có tác dụng chống viêm rất mạnh và tác dụn£ mineralcorticoid gần như khòns còn. 2.2.2. Thuoc chông viẻm phi Steroid (TCVKS - NSAID). 2.2.2.1. Định nghĩa [13]. Thuốc chống viêm khôns steroid là thuốc có tác dụns chống viêm nhưní không có cấu trúc steroid, còn gọi là thuốc giảm đau khồns gây ngủ (Non-narcotic analgesics), vì làm siảm đau, nhưng khôns ức chế trung tâm hô hấp. khôns 5âv sảns khoái, khòns sây nsủ và khôns 2ày nghiện như các thuốc siảm đau oây rt£u (Narcotic analgesics). N°oài ra chúnơ còn làm hạ sốt. nên còn gọi là thuốc hạ sốt, giảm đau (Antipyretic analgesics). 2.22.2. Phân loại [10,11]. 2.2.2.2.1. Căn cứ vào cẩu trúc hoá học [13', có thể chia thành các nhóm sau: - Các dẫn chất của acid Salicylic: Aspừin, Salsalat, Cholin magnesi trisalicvlat, Methyl salicvlat, Saỉicylamid COORt - Các dẫn chất para amino phenol: Acetaminophen, Phenacetin 4 (Các dẫn chất nàv chỉ có tác dụng hạ sốt và giảm đau, không có tác dụng chống viêm, nên không dùng được trong thấp khớp). - Các dẫn chất của acid indol và inden acetic: Inđomethacin, Etodolac, Indolacin - Các acid Heteroaryl acetic : Diclofenac, Ketorolac - Các acid Arylpropionic :Ibuprofen, Ketoprofen, Naptroxen, Flubriprofen, Oxaproxin - Các acid Anthranilic (các fenamat) : Acid mefenamic, Acid meclofenamic. - Các acid Enolic :Các Oxicam (Piroxicam. Tenoxicam). Các Pyrazolidindion (Phenylbutazon, Oxyphenthatrazon) - Các alkanon : Nabumeton. 2 2 22 2 . Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể đưa thành các nhóm sau: [111: - Thuốc giảm đau hạ sốt : Acetaminophen. - Thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm : Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Alnalgin - Thuốc ưu tiên chữa đau khớp : Natri salicylat, Salicylamid, Ketoprofen, Diclofenac - Thuốc chữa bệnh Gutt : Colchicin, Indomethacin, Alopurinol, Probenecid 2.22.3. Cơ chế tác dụng [1,13] Bình thường trong cơ thể luôn có sự tổng hợp Prostaglandin (PG) từ acid Arachidonic (AA) dưới tác dụng của enzym Cyclooxygenase .Lượng AA tự do được kiểm tra qua một cơ chế điều hoà giữa quá trình thuỷ phân phospholipid (PL) nhờ PhosDholipase A2 để tạo thành AA tự do và quá trình liên kết của AA để trở lại thành PL. 5 Sơ đồ sự hình thành, biến hoá của AA và tác dụng chống viêm của N SAID. CH9 - o - COR Acyl transferase AA - o - CH I CHọ- o - 0 - base (Phospholipid) Arachidonyl CoA Ặ Phosphoỉipase A,- Acyl CoA transferase OOH (Các leucotrien) (Prostaglandin, Thromboxan, Prostacyclin) Bình thường lượng AA trong huyết tương và trong bào tương rất thấp, do đó mức độ tạo thành các PG cũng thấp, và AA tự do chủ yếu là từ thức ăn và từ mô mỡ. Nhưng khi bị kích, thích AA tự do được giải phóng ra nhiều và chủ vếu từ PL của màng tế bào. Nếu có tác nhân gâv viêm gây sốt hoặc gây đau kích thích vào cơ thể, sẽ hoạt hoá sự tổng hợp PG là chất vừa có khả năng gây ra, vừa có khả năng làm tăng viêm, sốt, đau. TCVKS ức chế Cyclooxygenases (COX) nên làm giảm sự tổng hợp PG, do đó có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt. 6 Nhữns phát hiện từ đầu thập kỷ 90 về hai dạng c o x (Cvclooxygenase i (COX - 1) có ở thành mạch máu, dạ dày, thận và cyclooxygenase 2 (COX - 2) có ở các chỗ viêm) và thuốc ức chế chọn lọc trên c o x - 2 đã giúp ích đáng kể cho điều trị, và những thuốc này có tỷ lệ thấp về tác dụng ngoại V trên ống tiêu hoá so với các NSAID kính điển [12]. Trong thời gian gần đây, người ta giả thiết rằng chỉ có c o x - 2 là chịu trách nhiệm sản xuất các Prostaglandin (PG) tạo ra phản ứng viêm, đau, sốt, còn COX - 1 đơn thuần chỉ tạo ra các PG tham gia vào các chức năng sinh lý bình thường của ống tiêu hoá, tiểu cầu, thận. Thật ra, 21 ả thiết trên là máy móc. đơn 2Ìản hoá quá mức: Cả COX-2 và c o x -1 đều có thè tham sia vào phan ứns sây viêm [12]. Nshiên cứu thực nghiệm cho thấy, ngay cá những thuốc NSAID gọi là ức chế có chọn lọc trên COX-2 cũng chỉ chống viêm được khi dùng với liều đủ ức chế cả COX - 1 và c o x - 2 [12] 2. 2.2.4. N hững điểm cần chú V khi aung'TCVKS. 22.2.4.ỉ. Tác dụng ẹây loét đường tiêu hoá ị 121. Nhữns nghiên cứu trong các năm 1970 -1980 cho thấy: 40% người bệnh dùng NSAID đã 2ặp biến chứng đường tiêu hoá, thường là đau bụng irên và chứns khó tiêu; 29% người dùng NSAID gặp ợ nóng, khó tiêu hoặc dạ dày ợ chua ít nhất một lần trong tuần đầu dùng thuốc. Nhiều thốne kê dịch tễ học cho thấy mỗi năm, trên thế giới có 26.000 người tử vong có liên quan đến độc tính của NSAID trên ống tiêu hoá và khoảng nửa triệu người tử vong do độc tính này kể từ khi bắt đầu dùng thuốc (từ năm 1964). Tác dụng gâỵ loét dạ dày là do ức chế tổng hợp PG, đặc biệt là PGE nên làm siảm tạo thành lớp nhày của niêm mạc dạ* dày, dẫn đến gây loét, chảy máu dạ dàv. Vì vậy, không dùng cho bệnh nhân có tiền sử dạ dày và phải uống thuốc khi no. 2.2.2 4.2. Gây xuất huyết. Do ức chế tổng hợp PG, tranh chấp với Vitamin K, giảm tổng hợp Prothrombin, ức chế đông vón tiểu cầu nên dễ gây xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết tron 2 mắt. Không dùng phối hợp với thuốc chống đông máu loại Dicoumarol. 7 [...]... salicylic hoặc sinh muối salicvlat có tác đụn°, vì nó được loại khỏi cơ thể dưới dạn° salicylamid kết hợp với acid slucuronic [2 ] Salicylamiđ được dùng trong các trường hợp thấp khớp cấp, mãn và viêm khớp Dùns để hạ sốt giảm đau với liều bằng nửa liều chữa thấp khớp [2] 2.3 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 2.3.1 Phương pháp chung để tổng hợp amid [18] 2 3 1 1 Nung nóng muối amoni của acid carboxylic R - COOH + NH4OH... cao và phù hợp với điều kiện nghiên cứu của phòns thí nghiệm Sau khi nghiên cứu các tài liệu đã công bố [2] cân nhắc các khó khăn thuận lợi của tìmg phương pháp và thực tế hoá chất cho phép có được chúng tòi dự kiến phương pháp tổn 2 họp salicỵlamid theo sơ đồ phản ứng sau: Mục tiêu thực nghiệm của khoá luận này là* khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến các phản ứng nói trên để thu được Salicylamid. .. và độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp được 3.4.1 Tính chất vật lý: 3.4.1.ỉ Trạng thái, màu sắc: Salicylamid tống hợp được ở trạng thái kết tinh trắng hoặc hơi hổng Điều này hoàn toàn phù hợp với một số tài liệu đã mô tả 32 3.4.1.2 Nhiệt độ nóng chảy: Chúng tổi tiến hành đo nhiệt độ nóng chảv trèn máy BOETUS HMK Kết quả thu được nhiệt độ nóng chảy từ 139-140°c Nhiệt độ này phù hợp với nhiệt độ nóns chảy... tôi nhận thấy: - Phổ hấp thụ IR của Salicvlamid tổng hợp được hoàn toàn khác so với phổ hấp thụ IR của Acid Salicylic - Các dải hấp thụ đặc tiirns tại các vùns tươns ứne với những nhóm chức của cấu trúc dự kiến tống hợp Kết quả phân tích quang phổ hồng nsoại được ghi chi tiết tron 2 bảng 13 Bảng 13 Phân tích quang phổ hồng ngoại của Salicylamid tổng hợp được Nhóm chức x) V KBr max (cm-1 ) 3397 3189... Buchner,nhiệt kế Bố trí thí nghiệm như hình 1 1 I N h iê t k ế 1 2 Bình cầu nút mài c ' "I chứa hổn hợp phản ứns 3 Bát chứa nước đá làm 3 lạnh 5 4 Máy khuấy từ 5 Con khuấv 4 hình 1 24 3.3.2.3 Thực nghiệm Theo một số tài liệu [11,20] trons việc tổng hợp một số amid khác, chúng tôi áp dụng vào tổng hợp salicyiamid như sau Trong một bình cầu nút mài dung tích 100ml, cho vào bình 5g Methylsalicylat («... hiệu suất tống hợp amid Để khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất tổng hợp amid, chúns tôi lần lượt tiến hành tổng hợp amid với thời gian 6h, 8h, lOh Nhiệt độ tiến hành phản ứng vẫn giữ ở 10 - 15°c Kết quả khảo sát được trình bày chi tiết ở bans 5 Bảng 5 K hảo sát anh hưởng cua thời gian đến hiệu suất-sản phẩm phản ứng tổng họp am id Ị I Ng liệu Methyl salicylat 1 TG V ; (h) ị ĐV g mol D NH325%... tổne hợp salicylamid được tiến hàng 2 lần, kết quả thu được sản phẩm với hiệu suất khoảng 18% - Salicylamid thu được + Là chất kết tinh mầu trắng hoặc hơi hồng 25 + Tan trong alcol clorofrm và các dling môi hữu cơ khác + Sắc ký trên bán mỏng Kieselgel 60 F 254 - MERK cùng với methyl salicylat, cho các vết rõ ràng và có Rf khác nhau 3.3.23.1 Khảo sát ánh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất tống hợp. .. Cyclooxveenase, ỉàm giảm tổns hợp PG nên có thể làm tăng thoái hoá AA theo con đường lipooxysenase làm tăng leucotrien gâv ra hen và dị ứns 2 2.2.4.4 Độc với ỉuỷ xươnÍỊ Có thẻ oây thiếu máu bất sản thiếu máu tan huyết, mất bạch cầu hạt 2.2.2.4.5 Kéo dài thời gian mang thai và gây khó đẻ Trước khi đẻ, tử cung tăng sinh tổns hợp các PG, các chất này ơây co tử cuns siúp đẻ NSAID ức chế sinh tổng hợp PG nên sây đẻ... salicylat với amoniac bị hạn chế, vì thế phản ứng khó xảy ra hơn Với mục đích tăns hiệu suất tổng hợp amid chúng tôi nâng nhiệt độ của phán ứn.2 ỉèn nhiệt độ phònơ 20 - 25 c và nhiệt độ 30 - 35:'C Đế khảo sát ảnh hướnơ của nhiệt độ đến hiệu suất sán phẩm phán ứng, chúng tôi cũng lần lượt tiến hành phản ứng tổng hợp amid với các thời gian là 4h, 6 h, 8 h, iOh, ớ các nhiệt độ trên Kết quả được trình bàv... pháp chuns, để tons hợp amid Cụ thể có các phươns pháp sau: 23.2.1 Phương pháp 1 .0 •COOH C1 PC I OH o ^N H i NH, OH OH 2.3.2.2 Phươnạ pháp 2 o COOCH, /" " V COOH c h 3oh 0H (Họ S04) NH4 OH . một sỏ dẩn chất dùng làm thuốc. 8 2.3. Phương pháp tổng hợp. 14 2.3.1. Phương pháp chung đê tổng họp amid 14 2. 3.2. Các phương pháp tổng hợp Salicylamid. 17 Phần III: Thực nghiệm và kết quả 18 3.1 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược H À NỘI csêQIbo sv. Trần Thanh Hải NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP * SALICYLAMID (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIÈP Dược sĩ KHOÁ 1996 - 2001) Người hướng dẫn : GS.TS tiến hành nghiên cứu và khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm của phản ứng và từ đó đi đến dự kiến một quy trình ở phạm vi phòng thí nghiệm cho quá trình tổng hợp Salicylamid. 2 PHẦN