Đang tải... (xem toàn văn)
1ĐẶT VẤN ĐỀNgày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng. Các bệnh lýtim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn Thế giới mỗinăm, để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xãhội.Trong bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệdân số mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam tăng rất nhanh, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng 1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 con số này lên 25,5% vàhiện ở mức khoảng 30% ở người trưởng thành. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tănghuyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũngngày càng gia tăng. Tại các bệnh viện trong cả nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh về tim mạch và chiếm 90% các nguyên nhân vào điều trị. Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc chữa cao huyết áp là rất lớn 10. Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao trên mạch, thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định, hiện đang được sử dụng rất phổ biến trong và ngoài nước. Mặc dù hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, thời gian bán thải dài (11 25 giờ) và tính thấm tốt, nhưng felodipin có độ tan trong nước rất thấp, và bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên các dạng viên quy ước thường có sinh khả dụng không cao (1520%). Dạng thuốc giải phóng kéo dài có một số ưu điểm nhưđiều chỉnh hàm lượng thuốc trong máu trong khoảng điều trị, tránh nồng độ cao vượt quá nồng độ tối thiểu gây độc hoặc thấp hơn nồng độ tối thiểu có hiệu quả điều trị. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng giải phóng kéo dài (GPKD) của felodipin. Tuy nhiên, ở Việt Nam dạng bào chế này vẫn chưa được nghiên cứu và đưa vào sản xuất. Trên thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm GPKD của felodipin ví dụ như Plendil ER của Astrazeneca, Renedil ER của Sanofiaventis, Felodipin
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ QUỐC HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI – 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ QUỐC HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ` LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ MÃ SỐ : 60 72 04 02 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Hoàng Văn Đức HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Tơi xin trân trọng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến : TS Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS Hoàng Văn Đức Là người thầy tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tơi suốt q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn tới: - Tồn thể thầy anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt q trình thực nghiên cứu để hồn thành đề tài - Ban giám hiệu, phòng đào tạo, thầy giáo trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt tơi suốt q trình học tập rèn luyện ghế nhà trường Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè bên cạnh ủng hộ động viên Hà Nội, ngày 14 tháng 10 năm 2014 Ds Lê Quốc Huy BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN : Mạng thần kinh nhân tạo CT : Công thức DC : Dược chất DSC : Phân tích nhiệt vi sai FDP : Felodipin GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HHVL : Hỗn hợp vật lý HPLC : Sắc kí lỏng hiệu cao HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn KLPT : Khối lượng phân tử KQDĐ : Kết dự đoán NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinyl pyrolidon SEM : Kính hiển vi điện tử quét STT : Số thứ tự TDT : Tá dược trơn USP : Dược điển Mỹ VĐC : Viên đối chiếu v/p/p : Vòng/phút/phút MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Felodipin 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lí hố 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lí 1.1.5 Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trường 1.1.6 Định tính, định lượng 1.2 Hệ phân tán rắn 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ hòa tan dược chất hệ phân tán rắn 1.2.4 Chất mang hệ phân tán rắn 1.2.5 Các cách bào chế hệ phân tán rắn 1.2.6 Độ ổn định HPTR 1.2.7 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin 1.3 Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 12 1.3.1 Khái niệm 12 1.3.2 Ưu nhược điểm dạng thuốc GPKD 12 1.3.3 Cấu tạo hệ GPKD chế giải phóng dược chất 13 1.3.4 Hệ cốt thân nước 13 1.3.5 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 15 1.3.6 Một số nghiên cứu viên nén felodipin giải phóng kéo dài 17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Nguyên liệu thiết bị 23 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 23 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 23 2.1.3 Felodipin chuẩn viên đối chiếu: 24 2.2 Phương pháp thực nghiệm 24 2.2.1 Các phương pháp bào chế 24 2.2.2 Các phương pháp đánh giá tiêu chất lượng 26 2.2.3 Các phương pháp khác 31 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 33 3.1 Khảo sát lại số tiêu chí đánh giá chất lượng 33 3.1.1 Định lượng dược chất phương pháp đo độ hấp thụ UV 33 3.1.2 Định lượng dược chất phương pháp HPLC 34 3.2 Khảo sát lựa chọn hệ phân tán rắn làm tăng độ tan, độ hòa tan felodipin 37 3.2.1 Hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi 37 3.2.2 Hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp nóng chảy 40 3.2.3 Bước đầu đề xuất tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định hệ phân tán rắn 45 3.3 Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn 49 3.3.1 Đánh giá viên đối chiếu Plendil® 49 3.3.2 Xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài 50 3.3.3 Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài 58 3.3.4 Khảo sát ảnh hưởng màng bao đến khả giải phóng felodipin 62 3.3.5 Bước đầu đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 64 CHƢƠNG : BÀN LUẬN 67 4.1 Về nghiên cứu hệ phân tán rắn felodipin 67 4.2 Về nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài 69 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 71 5.1 Kết luận 71 5.1.1 Đã bào chế hệ phân tán rắn làm tăng độ tan độ hòa tan cho felodipin 71 5.1.2 Đã bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn 71 5.2 Đề xuất 72 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Mơ hình hệ cốt hòa tan ăn mòn 13 Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo HPMC 15 Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin ban đầu dung dịch NaLS 1% pH 6,5 độ hấp thụ UV 33 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan nồng độ felodipin dung dịch PLX 1% độ hấp thụ UV 34 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch felodipin 35 Hình 3.4 % felodipin hịa tan theo thời gian từ HPTR với tỉ lệ PVP K30 thay đổi FDP/PLX = 1/1,5 38 Hình 3.5 % felodipin hịa tan theo thời gian từ HPTR với tỉ lệ PVP K30 thay đổi FDP/PLX = 1/3 39 Hình 3.6 % felodipin hòa tan theo thời gian từ HPTR với tỉ lệ PVP K30 thay đổi FDP/PLX = 1/4,5 39 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn % felodipin hòa tan theo thời gian từ HPTR (chất mang PEG PLX) 41 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan felodipin HPTR (chất mang PEG 4000, PVP K30 PLX) 42 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan felodipin HPTR (chất mang PEG 6000, PVP K30 PLX) 44 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan FDP HHVL, HPTR ban đầu sau thời gian bảo quản CT23 47 Hình 3.11 : Phổ nhiễu xạ tia X FDP HPTR ban đầu sau bảo quản 48 Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên đối chiếu 49 Hình 3.13: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên (sử dụng HPMC E4M) 51 Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 5% HPMC E15LV tỉ lệ HPMC E4M thay đổi 53 Hình 3.15: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 30% HPMC E4M tỉ lệ HPMC E15LV thay đổi 54 Hình 3.16: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 38% cốt, tỉ lệ HPMC E15LV HPMC E4M thay đổi 55 Hình 3.17: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thay đổi tỉ lệ cốt thay đổi tỉ lệ HPMC E4M HPMC E15LV 56 Hình 3.18: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên chứa 36% cốt, tỉ lệ HPMC E15LV HPMC E4M thay đổi 57 Hình 3.19: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng HPMC E4M HPMC E15LV đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm thời điểm 2h, 6h, 10h 60 Hình 3.20 Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên trần viên bao 63 Hình 3.21 : Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên nén ban đầu sau tháng bảo quản 66 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trường Bảng 1.2 Một số nghiên cứu HPTR felodipin 11 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu viên nén felodipin GPKD 22 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất 23 Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu 23 Bảng 2.3: Yêu cầu giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài 30 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng λ= 363,2 nm 33 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bước sóng λ= 361,4 nm 34 Bảng 3.3: Diện tích pic thời gian lưu mẫu xác định độ đặc hiệu 35 Bảng 3.4: Diện tích pic thời gian lưu mẫu xác định khoảng tuyến tính 35 Bảng 3.5: Diện tích pic thời gian lưu mẫu xác định độ xác 36 Bảng 3.6: Diện tích pic độ thu hồi dung dịch felodipin 10µg/ml 36 Bảng 3.7 % felodipin hòa tan từ HPTR có tỉ lệ PVP khác 37 Bảng 3.8 % felodipin hòa tan từ HPTR (chất mang PEG 4000, PEG 6000 kết hợp với PLX) 41 Bảng 3.9 Cơng thức % felodipin hịa tan từ HPTR (chất mang PEG 4000, PVP K30 PLX) 42 Bảng 3.10 Cơng thức % felodipin hịa tan từ HPTR (chất mang PEG 6000, PVP K30 PLX) 43 Bảng 3.11 Kết khảo sát đề xuất yêu cầu đánh giá chất lượng HPTR bào chế (n=6, ̅ ) 45 Bảng 3.12 Hàm lượng, độ tan FDP HPTR ban đầu sau bảo quản 46 Bảng 3.13 % FDP giải phóng từ HHVL, HPTR ban đầu sau bảo quản 47 Bảng 3.14: % Giải phóng felodipin viên đối chiếu (n=12, ̅ ) 49 Bảng 3.15: Tóm tắt động học giải phóng viên đối chiếu 50 Bảng 3.16: Công thức viên nén felodipin với tỉ lệ HPMC E4M khác 51 Bảng 3.17: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, ̅ ) 51 Bảng 3.18: Công thức viên nén felodipin với tỉ lệ HPMC E4M kết hợp với HPMC E15LV 52 Bảng 3.19: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV (n=3, ̅ ) 52 Bảng 3.20: Công thức viên nén felodipin kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV có tỉ lệ thay đổi 53 Bảng 3.21: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm kết hợp thay đổi tỉ lệ HPMC E15LV với HPMC E4M (n=3, ̅ )) 54 Bảng 3.22: Công thức viên nén felodipin với tỉ lệ khác HPMC E4M HPMC E15LV giữ nguyên tổng cốt 55 Bảng 3.23: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, ̅ ) 55 Bảng 3.24: Công thức viên nén felodipin với tỉ lệ khác HPMC E4M HPMC E15LV giữ nguyên tổng cốt 56 Bảng 3.25: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, ̅ ) 56 Bảng 3.26: Công thức viên nén felodipin với tỉ lệ khác HPMC E4M HPMC E15LV 57 Bảng 3.27: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, ̅ ) 57 Bảng 3.28: Kí hiệu mức biến đầu vào 58 Bảng 3.29: Kí hiệu yêu cầu biến đầu 58 Bảng 3.30: % giải phóng dược chất khỏi viên nén bào chế theo công thức thiết kế 58 Bảng 3.31: Bảng hệ số phương trình hồi quy 59 Bảng 3.32: Kết kiểm soát số tiêu chất lượng trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài đề xuất yêu cầu chất lượng 61 Bảng 3.33: % giải phóng FDP từ viên bào chế theo công thức tối ưu (n=12, ̅ ) 61 Bảng 3.34: Lực gây vỡ viên % felodipin giải phóng từ viên trần viên bao 63 Bảng 3.35: Tóm tắt động học giải phóng viên tối ưu mẻ 64 Bảng 3.36: Một số tiêu viên nén FDP thời điểm ban đầu sau bảo quản 65 Bảng 3.37: Hàm lượng % FDP giải phóng từ viên nén ban đầu sau tháng bảo quản 66 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, gánh nặng bệnh lý tim mạch ngày gia tăng Các bệnh lý tim mạch cướp mạng sống khoảng 17,5 triệu người toàn Thế giới năm, để lại hậu nặng nề cho cá nhân, cho gia đình cho tồn xã hội Trong bệnh tim mạch tăng huyết áp loại bệnh phổ biến tỷ lệ dân số mắc bệnh gia tăng rõ Theo thống kê Viện Tim mạch quốc gia, số ca mắc bệnh tăng huyết áp Việt Nam tăng nhanh, năm 1960 tồn dân có khoảng 1% dân số tăng huyết áp, đến năm 2008 số lên 25,5% mức khoảng 30% người trưởng thành Do đó, tỷ lệ biến chứng tăng huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu tim… ngày gia tăng Tại bệnh viện nước, tăng huyết áp chiếm tỉ lệ tử vong cao bệnh tim mạch chiếm 90% nguyên nhân vào điều trị Điều cho thấy nhu cầu thuốc chữa cao huyết áp lớn [10] Felodipin thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, thuốc ưu tiên lựa chọn ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao mạch, thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, dùng điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực ổn định, sử dụng phổ biến nước Mặc dù hấp thu gần hồn tồn qua đường tiêu hố, thời gian bán thải dài (11 - 25 giờ) tính thấm tốt, felodipin có độ tan nước thấp, bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên dạng viên quy ước thường có sinh khả dụng khơng cao (15-20%) Dạng thuốc giải phóng kéo dài có số ưu điểm điều chỉnh hàm lượng thuốc máu khoảng điều trị, tránh nồng độ cao vượt nồng độ tối thiểu gây độc thấp nồng độ tối thiểu có hiệu điều trị Trên giới có nhiều nghiên cứu dạng giải phóng kéo dài (GPKD) felodipin Tuy nhiên, Việt Nam dạng bào chế chưa nghiên cứu đưa vào sản xuất Trên thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm GPKD felodipin ví dụ Plendil ER Astrazeneca, Renedil ER Sanofi-aventis, Felodipin PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml mơi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS Phụ lục 2: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1% Phụ lục 3: Kết xác định hàm ẩm hàm lượng dược chất HPTR Phụ lục 4: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn chọn felodipin Phụ lục 5: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài phương pháp dập thẳng Phụ lục 6: Cách pha dung dịch Phụ lục 7: Sắc kí đồ mẫu dung dịch felodipin 10 μg/ml, mẫu trắng acetonitril : H2O = 80:20, mẫu định lượng felodipin hệ phân tán rắn ban đầu sau bảo quản Phụ lục 8: Phổ nhiễu xạ tia X felodipin nguyên liệu, hỗn hợp chất mang, hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn ban đầu sau bảo quản công thức FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3 PHỤ LỤC : Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 10 µg/ml mơi trƣờng đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS Hình phụ lục Phổ UV bước sóng hấp thụ cực đại dung dịch felodipin 10 µg/ml mơi trường đệm phosphat pH = 6,5 chứa 1% NaLS PHỤ LỤC 2: Hình ảnh quét phổ UV dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1% Hình phụ lục Phổ UV bước sóng hấp thụ cực đại dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1% PHỤ LỤC 3: Kết xác định hàm ẩm hàm lƣợng dƣợc chất HPTR Bảng phụ lục 1: Kết xác định hàm ẩm hàm lượng dược chất HPTR HPTR Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) HPTR Hàm ẩm (%) Hàm lượng (%) CT1 2,98 21,11 CT16 - 12,51 CT2 2,75 17,09 CT17 - 10,12 CT3 3,87 14,77 CT18 - 9,31 CT4 7,32 8,35 CT19 - 8,42 CT5 3,01 15,67 CT20 - 7,27 CT6 2,67 13,29 CT21 - 6,52 CT7 3,84 11,96 CT22 - 11,26 CT8 7,09 7,01 CT23 - 9,65 CT9 3,04 12,76 CT24 - 8,27 CT10 3,98 11,17 CT25 - 8,39 CT11 2,65 10,01 CT26 - 7,01 CT12 8,01 6,21 CT27 - 6,43 CT13 - 12,74 CT28 - 11,09 CT14 - 10,42 CT29 - 9,59 CT15 - 9,21 CT30 - 8,27 PHỤ LỤC 4: Quy trình bào chế hệ phân tán rắn chọn felodipin Cân thành phần PEG 4000 Poloxamer Đun chảy thành dịch đồng Felodipin Khuấy thành dung dịch suốt PVP K30 Khuấy cho đồng Đun cách thủy Làm lạnh nhanh Làm lạnh nước đá Để ổn định Đặt bình hút ẩm 24h Nghiền thành bột Dùng chày cối Rây 250 Đóng gói Bảo quản Bảo quản túi nhơm hàn kín Hình phụ lục Sơ đồ bào chế HPTR chọn felodipin PHỤ LỤC 5: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài phƣơng pháp dập thẳng Hệ phân tán rắn HPMC Lactose monohydrat Nghiền, rây, cân Trộn bột kép Hàm ẩm ≤ 5% Định lượng Trộn tá dược trơn Kiểm nghiệm bán thành phẩm Dập viên Kiểm nghiệm viên Đóng gói, bảo quản Hình phụ lục 4: Sơ đồ bào chế viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài phương pháp dập thẳng PHỤ LỤC 6: Cách pha dung dịch - Dung dịch 1% NaLS đệm phosphat pH 6,5: Cân 6,42 g natri dihydrophosphat dihydrat 7,01 g dinatri hydrophosphat dodecahydrat hòa tan khoảng 900ml nước cất, thêm 10,0 g NaLS, siêu âm cho tan hoàn toàn, điều chỉnh pH đến 6,5, chuyển vào bình định mức 1000 ml, bổ sung thể tích vừa đủ đến vạch nước cất - Dung dịch chuẩn gốc Cg: Cân xác khoảng 125,0 mg FDP chuẩn vào bình định mức 50 ml, hịa tan với khoảng 30 ml methanol, siêu âm phút cho tan hoàn tồn bổ sung thể tích vừa đủ đến vạch methanol (Cg= 2,5 mg/ml) - Dung dịch chuẩn thêm Ct: Hút xác 1,0 ml dd chuẩn gốc vào bình định mức 25 ml, bổ sung thể tích vừa đủ đến vạch dd 1% NaLS đệm phosphat pH 6,5 (Ct= 100 µg/ml) - Dung dịch chuẩn 20 µg/ml: Hút xác 20,0 ml dd chuẩn thêm Ct vào bình định mức 100 ml, bổ sung thể tích vừa đủ đến vạch dd 1% NaLS đệm phosphat pH 6,5 (Cc= 20 µg/ml) - Dung dịch chuẩn 10 µg/ml: Hút xác 10,0 ml dd chuẩn thêm Ct vào bình định mức 100 ml, bổ sung thể tích vừa đủ đến vạch dd 1% NaLS đệm phosphat pH 6,5 (Cc= 10 µg/ml) PHỤ LỤC 7: Hình ảnh phổ HPLC định lƣợng felodipin PDA-234 nm arte mautrang.dat Area Retention Time Pk # 15 mAU 10 -5 Minutes Hình phụ lục Sắc kí đồ mẫu trắng acetonitril :H2O = 80:20 PDA -234 nm felodipin 10µg.ml^-1l1 dat 593584 5.547 Area Retention Time Pk # 150 mAU 100 50 0 Minutes Hình phụ lục Sắc kí đồ mẫu dung dịch felodipin 10 µg/ml PDA-234 nm felodipin thut0.dat 589298 5.483 Area Retention Time Pk # 150 mAU 100 - 2299 5.120 50 -50 Minutes Hình phụ lục Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin hệ phân tán rắn ban đầu PDA-234 nm felodipin thubtt1.dat Area Retention Time Pk # 5.440 150 587619 150 100 100 50 50 0 -50 -50 Minutes Hình phụ lục Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin HPTR bảo quản điều kiện thực sau tháng PDA-234 nm felodipin thulht1.dat 150 150 5.440 Area Retention Time Pk # 100 558837 100 50 50 0 Minutes Hình phụ lục Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin HPTR bảo quản điều kiện lão hóa sau tháng PDA-234 nm felodipin btt3.dat Area Retention Time Pk # 5.547 150 594897 150 100 100 50 50 0 Minutes Hình phụ lục 10 Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin HPTR bảo quản điều kiện thực sau tháng PDA-234 nm felodipin lht3.dat 150 150 5.515 Area Retention Time Pk # 100 581706 100 50 50 0 Minutes Hình phụ lục 11 Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin HPTR bảo quản điều kiện lão hóa sau tháng Hình phụ lục 12 Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin HPTR bảo quản điều kiện lão hóa sau tháng Hình phụ lục 13 Sắc kí đồ mẫu thử định lượng felodipin HPTR bảo quản điều kiện lão hóa sau tháng PHỤ LỤC 8: Phổ nhiễu xạ tia X felodipin nguyên liệu, hỗn hợp chất mang, hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn ban đầu sau bảo quản công thức FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample felodipin 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 Hình phụ lục 14 Phổ nhiễu xạ tia X felodipin 2-Theta - Scale File: Hue DH Duoc mau felodipin.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - C Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop chat mang 1000 900 800 700 Lin (Cps) 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình phụ lục 15 Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp chất mang File: Hue DH Duoc mau hon hop chat mang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: PEG 4000: PVP K30: PLX = 2:4:3 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop vat ly 1000 900 800 700 Lin (Cps) 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 Hình phụ lục 16 Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp vật lý 2-Theta - Scale File: Hue DH Duoc mau hon hop vat ly.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.00 FDP: PEG 4000: PVP K30: PLX = 1:2:4:3 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample he phan tan ran 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 Hình phụ lục 17 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR ban đầu 2-Theta - Scale File: Hue DH Duoc mau he phan tan ran-2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample thuong thang 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 Hình phụ lục 18 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR bảo quản điều kiện thực tháng 2-Theta - Scale File: Hue DH Duoc mau thuong thang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.0 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample lahoa thang 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 Hình phụ lục 19 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR bảo quản điều kiện lão hóa 2-Theta - Scale File: Hue DH Duoc mau lao hoa thang-2.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 18 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: tháng Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin lao hoa cap toc 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình phụ lục 20 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR bảo quản điều kiện lão hóa File: Huy DH Duoc mau Felodipin lao hoa cap toc.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 10.000 ° - T tháng Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin dieu kien thuong 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình phụ lục 21 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR bảo quản điều kiện thực tháng File: Huy DH Duoc mau Felodipin dieu kien thuong.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - ... Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn 49 3.3.1 Đánh giá viên đối chiếu Plendil® 49 3.3.2 Xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài. .. oxyd Bào chế viên: Trải qua giai đoạn sau: Bào chế viên nhân lớp, bao màng bán thấm, khoan miệng giải phóng Kết nghiên cứu bàn luận: Thành phần viên nén felodipin mg giải phóng kéo dài theo chế. .. chậm kéo dài 24 giờ, dược chất giải phóng tuân theo động học bậc 100% dược chất giải phóng 24 Tỷ lệ khối lượng PVP/HPMC 64/36 kéo dài giải phóng 6h, 43/57 kéo dài giải phóng 12h, 25/75 kéo dài giải