BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VIỄN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƢỚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. DS. Lê Quốc Huy Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và Ds. Lê Quốc Huy, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh ủng hộ động viên tôi. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Viễn BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN : Mạng thần kinh nhân tạo CT : Công thức DC : Dược chất FDP : Felodipin GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPLC : Sắc kí lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn KLPT : Khối lượng phân tử KQDĐ : Kết quả dự đoán NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Polyethylenglycol PVP : Polyvinyl pyrolidon STT : Số thứ tự TDKD : Tác dụng kéo dài TDT : Tá dược trơn USP : Dược điển Mỹ VDC : Viên đối chiếu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài 2 1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài 3 1.1.5. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm 5 1.2. Felodipin 6 1.2.1. Công thức hoá học 6 1.2.2. Tính chất lí hoá 6 1.2.3. Dược động học 6 1.2.4. Tác dụng dược lí 7 1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều lượng và cách dùng, bảo quản 7 1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 8 1.2.7. Định tính, định lượng 8 1.3. Hệ phân tán rắn 9 1.3.1. Khái niệm 9 1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn 9 1.3.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 9 1.3.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 9 1.3.5. Một số chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn 10 1.4. Khái quát về tối ƣu hóa và sử dụng tối ƣu hóa để thiết kế công thức 11 1.4.1. Khái niệm tối ưu hóa 11 1.4.2. Phương pháp tối ưu hóa dựa trên hàm mục tiêu bậc hai 11 1.4.3. Phương pháp tối ưu hóa dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (ANN) 12 1.5. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài 12 1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới 12 1.5.2. Các nghiên cứu trong nước 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 17 2.1.1. Nguyên liệu hóa chất 17 2.1.2.Thiết bị nghiên cứu 17 2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm 18 2.2.1. Bào chế hệ phân tán rắn 18 2.2.2. Bào chế viên nén 18 2.2.3. Phương pháp đánh giá chất lượng 19 2.2.4. Định lượng felodipin 19 2.2.5. Phương pháp đánh giá dộ hòa tan felodipin từ viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 22 2.2.6. Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên 23 2.2.7. Các phương pháp khác 24 2.2.8. Xây dựng đường chuẩn sự phụ thuộc của nồng độ dung dịch felodipin vào độ hấp thụ UV 24 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 26 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lƣợng 26 3.1.1. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV 26 3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng felodipin bằng HPLC 27 3.2. Đánh giá viên đối chiếu Plendil ® 29 3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức bào chế ảnh hƣởng đến sự giải phóng felodipin từ viên nén 30 3.3.1. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán rắn 30 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực nghiệm 31 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm 33 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E15LV đến giải phóng dược chất khi kết hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm 34 3.4. Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm trong tối ƣu hóa công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài 37 3.4.1. Thiết kế thí nghiệm 38 3.4.2. Công thức tối ưu của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 40 3.5. Bàn luận 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn 4 Hình 1.2: Công thức cấu tạo của HPMC 5 Hình 1.3: Công thức cấu tạo của felodipin 6 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ dung dịch felodipin theo phương pháp đường chuẩn 26 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ dung dịch felodipin theo phương pháp thêm chuẩn 27 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch felodipin 28 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên đối chiếu 30 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn 31 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ HPMC E4M 32 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M 33 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV 35 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp thay đổi tỉ lệ của HPMC E15LV với HPMC E4M 36 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ nguyên tổng cốt nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV 37 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm tại các thời điểm 2h, 6h, 10h. 39 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 8 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất 17 Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 2.3: Bảng đối chiếu phần trăm giải phóng dược chất 23 Bảng 3.1: Độ hấp thụ UV của dung dịch felodipin chuẩn từ 10-50 µg/ml 26 Bảng 3.2: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin từ 0,5-12 µg/ml đã được thêm chuẩn 27 Bảng 3.3: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 27 Bảng 3.4: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính 28 Bảng 3.5: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác 28 Bảng 3.6: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10µg/ml 29 Bảng 3.7: % Giải phóng felodipin của viên đối chiếu (n=3, X ) 29 Bảng 3.8: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu 30 Bảng 3.9: Chỉ tiêu chất lượng cùa hệ phân tán rắn 30 Bảng 3.10: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M 31 Bảng 3.11: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ HPMC E4M (n=3, X ) 32 Bảng 3.12: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M33 Bảng 3.13: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M (n=3, X ) 33 Bảng 3.14: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M khi kết hợp với HPMC E15LV 34 Bảng 3.15: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV (n=3, X ) 34 Bảng 3.16: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp thay đổi tỉ lệ HPMC K15LV với HPMC E4M 35 Bảng 3.17: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp thay đổi tỉ lệ của HPMC E15LV với HPMC E4M (n=3, X ) 36 Bảng 3.18: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M và HPMC E15LV khi giữ nguyên tổng cốt 36 Bảng 3.19: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ nguyên tổng cốt nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV (n=3, X ) 37 Bảng 3.20: Bảng kí hiệu các biến đầu vào và yêu cầu 38 Bảng 3.21: Bảng kí hiệu các biến đầu ra và mục tiêu 38 Bảng 3.22: Bảng kết quả % giải phóng dược chất ra khỏi viên nén thực nghiệm theo công thức thiết kế 38 Bảng 3.23: Bảng hệ số của phương trình hồi quy 39 Bảng 3.24: Các chỉ tiêu chất lượng được kiểm soát trong quá trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 40 Bảng 3.25: % giải phóng dược chất từ viên bào chế theo công thức tối ưu (n=3, X ) 41 Bảng 3.26: Phương trình động học giải phóng viên tối ưu mẻ 2 41 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hằng năm, các bệnh lý tim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn Thế giới. Gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng, để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xã hội. Trong các bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Ở nước ta, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng 1% dân số tăng huyết áp thì hiện nay ở mức 30%. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũng ngày càng gia tăng, ảnh hưởng xấu đến sức khỏe và sức lao động của người dân trong cộng đồng một cách rất rõ rệt. Như vậy, điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp bách và lâu dài của toàn xã hội. Hiện nay, felodipin được ứng dụng khá rộng rãi và hiệu quả trong việc điều trị bệnh cao huyết áp. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng bào chế giải phóng kéo dài (GPKD) thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm của felodipin ví dụ như Plendil của Astrazeneca, Renedil của Sanofi-aventis, Felodipin của Stada nhưng hầu hết chúng đều là thuốc ngoại nhập với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. trị và giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài :” Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nƣớc” với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén. 2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD invitro 10h theo tiêu chuẩn USP ở quy mô phòng thí nghiệm. [...]... phụ thuộc - Tối ưu hóa đồng thời nhiều biến phụ thuộc [8] 1.5 Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài 1.5.1 Nghiên cứu trên thế giới Raress.iovanov và cộng sự (2009): Nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố trong công thức đến sự giải phóng của felodipin từ viên nén cốt thân nước giải phóng kéo dài Nguyên liệu gồm felodipin, Polyox va HPMC (Methocel E4MCR và Methocel K100M), lactose... chất - Giải phóng theo cơ chế khuếch tán - Giải phóng theo cơ chế hoà tan - Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion - Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt sơ nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán, cốt thân nước ), hệ màng bao Trong phạm vi khoá luận này tôi xin tập trung vào viên nén TDKD dùng qua đường tiêu hoá có hệ cốt thân nước hòa... chất giải phóng trong 24 giờ Công thức F8 , 100% dược chất giải phóng trong 24 giờ và F8 được coi là công thức phù hợp nhất Như vậy, viên nén felodipin giải phóng kéo dài đã được bào chế bằng sáp carnauba, một polymer kỵ nước với hàm lượng 25% cùng với cellulose đã tạo ra một công thức tối ưu có tác dụng kéo dài trong thời gian (24 giờ) [15] Ngoài ra còn nhiều nghiên cứu về felodipin giải phóng kéo dài. .. phóng kéo dài sử dụng hệ cốt không thân nước bằng việc sử dụng Glyceryl monostearat, Carnaubawax, là các polyme kỵ nước, đóng vai trò là hệ cốt duy trì giải phóng kéo dài của thuốc Nguyên liệu gồm felodipin, Glyceryl monostearat, Carnaubawax, Lactose, Microcrystalline cellulose, acid stearic Thiết kế công thức: Viên nén chứa 10 mg Felodipin được thiết kế như trong bảng 14 Tá dược (mg) F1 F2 F3 Felodipin. .. Thuốc giải phóng nhắc lại: Dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định Nồng độ dược chất duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định - Thuốc giải phóng tại đích: Giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, phát huy tác dụng điều trị tối đa [1] 1.1.4 Cơ chế giải phóng dƣợc chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài * Cơ chế giải phóng. .. thân nước hòa tan, ăn mòn [1] * Cấu tạo hệ cốt thân nước tác dụng kéo dài 4 Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn - Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hay trương nở trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1] - Nguyên liệu tạo cốt: Tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan,... thuốc giải phóng nhanh hơn và EC thì cho kết quả giải phóng chậm hơn Trong khi đó, polyme của tinh bột - urê -borat cho giải phóng chậm và kéo dài trên 24 giờ Khi sử dụng lactose làm tá dược độn cho giải phóng nhanh hơn so với khi dùng dicalcium phosphat Quá trình giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0 [24] Kiran Kumar S và cộng sự (2013): Xây dựng và đánh giá độ hòa tan của viên nén felodipin giải phóng. .. Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc 0 [6] Lê Huy Nghị (2013): Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài Nguyên liệu gồm Felodipin, PVP 30, HPMC K4M, HPMC E4M, 16 Na2HPO4.2H2O, NaH2PO4.12H2O, Lactose monohydrat, Magnesi stearat, Aerosil, Ethanol, Poloxamer, Nước cất Bào chế viên: Theo phương pháp dập thẳng Dược chất được chế dưới dạng hệ phân tán... phần viên 15 nhân và màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất từ viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy Nguyên liệu: Felodipin, polyethylen oxyd - PEO, cellulose acetat, lactose monohydrat, Avicel, natri clorid, magnesi stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd Bào chế viên: Trải qua 3 giai đoạn sau: Bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán thấm, khoan miệng giải phóng. .. chứa felodipin có trên thị trƣờng Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng Biệt dược Felodipin STADA Plendil Hàm lượng, đóng gói 2,5; 5; 10 mg Hộp10 vỉ/10 viên 2,5; 5 mg Hộp 3 vỉ/10 viên Plendil plus 5mg/50mg: chai 30 viên Flodicar 5mg Felutam 5mg 1.2.7 Định tính, định lƣợng Dạng thuốc Viên nén GPKD Nhà sản xuất STADA- VN J.V Viên nén GPKD ASTRAZENECA Viên nén GPKD Viên nén GPKD Viên . :” Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nƣớc” với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng. 1.5. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài 12 1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới 12 1.5.2. Các nghiên cứu trong nước 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 thuốc kéo dài 2 1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài 3 1.1.5. Tá dược kéo dài giải phóng