BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Duy Thư DS.Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành sâu sắc tới: Ths. Nguyễn Duy Thư DS. Trần Ngọc Bảo Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận này trong suốt thời gian qua. Tôi chân thành cảm ơn : TS. Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Nguyễn Hạnh Thuỷ Đã luôn bên cạnh hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và động viên tinh thần tôi trên con đường học tập và nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin tỏ lòng cảm lòng cảm ơn toàn thể các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên tại Bộ môn Công Nghiệp Dược, các thầy cô, anh chị tại Phòng thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khoá luận này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, các thầy cô trong trường và tất cả bạn bè đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Trần Văn Được MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2 1.1. Glipizid 2 1.1.1. Công thức cấu tạo 2 1.1.2. Tính chất lý hóa 2 1.1.3. Dược động học 2 1.1.4. Chỉ định, cách dùng và liều dùng 3 1.1.5. Quá liều và xử trí 3 1.1.6. Phương pháp định lượng 3 1.1.7. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường 4 1.2. Thuốc tác dụng kéo dài 4 1.2.1. Khái niệm: 4 1.2.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 5 1.2.4. Các hệ giải phóng kéo dài 6 1.2.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài 9 1.3. Tối ưu hoá 10 1.3.1. Khái niệm: 10 1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra: 11 1.3.3. Thiết kế thí nghiệm 11 1.3.4. Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá 11 1.4. Một số nghiên cứu về glipizid 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1. Nguyên liệu 14 2.1.2. Thiết bị 14 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3. Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng áp dụng cho thử hoà tan viên 15 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt thân nước. 17 2.3.3. Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn viên nén glipizid 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng 22 3.1.1. Tính đặc hiệu 22 3.1.2. Độ chính xác 22 3.1.3. Độ đúng 23 3.1.4. Độ tuyến tính 23 3.2. Khảo sát công thức viên 24 3.2.1. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất glipizid từ viên chuẩn Glipizide XL trong môi trường đệm phosphat 24 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính tới khả năng giải phóng dược chất 25 3.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất 27 3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược chất 29 3.3. Thiết kế nghiên cứu và tối ưu hoá công thức viên nén glipizid giải phóng kéo dài 30 3.3.1. Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm 30 3.3.2. Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm 32 3.3.3. Lựa chọn công thức tối ưu 36 3.3.4. Đánh giá công thức tối ưu 36 3.3.5. Đề xuất tiêu chuẩn viên…………………………………….………39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CMC Carboxymethyl cellulose CT Công thức DCP Dicalci phosphat EC Ethyl cellulose EtOH Ethanol GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose MC Methyl cellulose Na CMC Natri carboxymethyl cellulose PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinylpyrolidon SKD Sinh khả dụng PVC Polyvinyl clorid DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1: Các chế phẩm của glipizid trên thị trường 4 Bảng 1.2: Phân loại các hệ giải phóng kéo dài 6 Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan của ba lần thử 9 Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén glipizid GPKD 14 Bảng 3.1: Độ chính xác của phương pháp định lượng glipizid 22 Bảng 3.2: Độ đúng của phương pháp định lượng 23 Bảng 3.3: % giải phóng dược chất từ viên Glipizide XL 24 Bảng 3.4: Công thức viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá dược dính 26 Bảng 3.5: % giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá dược dính 5; 10; 15% 26 Bảng 3.6: Thành phần công thức có loại, tỷ lệ tá dược độn khác nhau 28 Bảng 3.7: Thành phần công thức khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn 29 Bảng 3.8: Biến độc lập và các khoảng biến thiên 31 Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc 32 Bảng 3.10: Giá trị R 2 32 Bảng 3.11: Công thức tối ưu 36 Bảng 3.12: Thành phần công thức tối ưu 36 Bảng 3.13: Hàm ẩm các lô tối ưu 37 Bảng 3.14: Độ đồng đều khối lượng viên 38 Bảng 3.15: % giải phóng glipizid từ các lô và viên đối chiếu theo thời gian 38 Bảng 3.16: Đề xuất tiêu chuẩn hạt và viên nén glipizid GPKD 39 Bảng 3.17: Đề xuất tiêu chuẩn độ hoà tan dược chất theo thời gian viên nén glipizid GPKD 39 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Tên hình Trang Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc 4 Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD 18 Hình 3.1: Đỉnh hấp thụ cực đại của glipizid trong đệm phosphat pH 6,8 22 Hình 3.2: Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch glipizid và mật độ quang 24 Hình 3.3: Đồ thị % giải phóng dược chất từ Glipizide XL 25 Hình 3.4: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD với tỷ lệ tá dược dính khác nhau theo thời gian 27 Hình 3.5: Ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất 28 Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược chất 30 Hình 3.7: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và tỉ lệ Avicel : lactose tới khả năng giải phóng dược chất 34 Hình 3.8: Ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel : lactose và tỉ lệ PVP tới khả năng giải phóng dược chất 35 Hình 3.9: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và nồng độ PVP tới khả năng giải phóng dược chất 36 Hình 3.10: Đồ thị % giải phóng glipizid theo thời gian của 3 lô tối ưu 39 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1985, đái tháo đường được Tổ chức Y tế thế giới định nghĩa như là một tình trạng tăng đường huyết mạn tính, đôi khi kèm theo các triệu chứng khát nhiều, đái nhiều, sút cân và đờ đẫn, có thể dẫn tới hôn mê và tử vong nếu không được điều trị. Đái tháo đường gây ra nhưng biến chứng cực kỳ nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, đục thuỷ tinh thể, hoại thư, suy thận, nhiễm toan máu, hôn mê…. [5], [7], [10]. Người mắc bệnh đái tháo đường phải dùng thuốc cả đời và tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị. Các biện pháp điều trị là dùng thuốc tiêm insulin, dùng các thuốc dạng uống có cơ chế kiểm soát đường huyết và phối hợp với điều chỉnh lối sống, sinh hoạt hợp lý đặc biệt là chế độ ăn uống và vận động [2], [5], [7]. Glipizid là sulfonylure dùng đường uống, có tác dụng làm giảm glucose huyết tới mức bình thường ở người đái tháo đường không phụ thuộc insulin thông qua cơ chế là kích thích tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tuỵ, thuốc làm tăng tác dụng của insulin ở tế bào đích ngoại biên [5]. Tính theo trọng lượng glipizid là một trong các thuốc có tác dụng mạnh nhất của nhóm sufonylure, có nửa đời ngắn hơn so với các sufonylure khác nên giảm nguy cơ gây hạ đường huyết trầm trọng. Hiện nay, glipizid đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới cũng như tại Việt Nam dưới nhiều dạng bào chế. Trong đó dạng bào chế giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm là tăng khả năng kiểm soát đường huyết, giảm tác dụng không mong muốn, thuận tiện trong sử dụng… Tiếp tục nghiên cứu của DS. Phạm Thị Giang chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước hydroxypropyl methyl cellulose” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức bào chế tối ưu viên nén glipizid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng cốt thân nước HPMC. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bào chế được. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Glipizid 1.1.1. Công thức cấu tạo + Công thức phân tử: C 21 H 27 N 5 O 4 S + Phân tử lượng: 445,536 g/mol + Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5- methylpyrazin-2 carboxamid [11], [25]. 1.1.2. Tính chất lý hóa + Lý tính: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, nóng chảy 208- 209 ° C , thực tế gần như không tan trong nước (37,2 mg/l), rất ít tan trong ethanol. Tan ít trong methylclorid, aceton, methanol…, hòa tan tốt trong dung dịch kiềm và dimethylformanid [11], [25]. + Hóa tính: pK a = 5,9; có tính acid yếu; chỉ số logP = 2,5 [11], [25]. 1.1.3. Dược động học Glipizid hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng cao gần 100% khi uống. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt sau khi uống khoảng 1-3 giờ, thời gian bán thải 2-4 giờ cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch, thức ăn làm chậm quá trình hấp thu khoảng 40 phút nhưng không phân hủy thuốc. Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (98-99%), nhưng không tích lũy khi dùng liều nhắc lại, thể tích phân bố V d =11lít (tiêm tĩnh mạch). Thuốc được chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính. Các chất chuyển hoá của glipizid thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu. Khoảng < 10% thuốc thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi [2], [5]. [...]... Viên GPKD Viên nén Viên nén Viên nén Viên nén Viên nén 1.2 Thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm: - Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gan điều trị, giảm số lần đưa thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không... thu được công thức có khả năng kiểm soát giải phóng gần với viên đối chiếu Dựa trên những kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Giang chúng tôi tiếp tục nghiên cứu với mục tiêu tối ưu hoá công thức bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước sử dụng 2 loại polyme là HPMC K4M và HPMC K100LV [8] 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 2.1.1 Nguyên... Nội dung nghiên cứu  Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng glipizid áp dụng cho thử hoà tan viên nén glipzid 10mg GPKD  Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến sự giải phóng glipizid từ viên nén GPKD  Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén glipizid 10mg GPKD 24 giờ dựa vào tiêu chuẩn viên đối chiếu Glipizide XL  Đề xuất một số tiêu chuẩn cơ sở viên nén glipizid giải phóng kéo dài 2.3 Phương... của glipizid Kết quả là xây dựng được công thức bào chế viên nén glipizid theo cơ chế bơm thẩm thấu với thành phần viên nhân gồm có glipizid (10 mg), PVP K30 (12 mg), Manitol (237 mg), Na3PO4 (15 mg) [6]  Phạm Thị Giang sử dụng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau để bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước Với các loại HPMC có độ nhớt khác nhau thì khả năng kiểm soát giải phóng. .. hưởng tới cấu trúc của hệ Khi sử dụng HPMC có độ nhớt thấp như HPMC K100LV thì tạo gel lỏng nên lớp gel bị ăn mòn nhanh giờ thứ 8 đã giải phóng 87,56% Khi dùng HPMC có độ nhớt cao như HPMC K100M tạo thành lớp gel có độ nhớt quá cao cản trở giải phóng dược chất, giờ thứ 10 chỉ giải phóng 5% Khi phối hợp sử dụng 2 loại polyme HPMC K4M và HPMC K100LV với tỷ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV bằng 50:50 thì thu... chỉ thuốc TDKD: Thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích…[1] 1.2.3 Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.1 Ưu điểm - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đáy - đỉnh), do đó giảm tác dụng không mong muốn... cellulose (HPMC) là những polyme tan trong nước, có nguồn gốc từ cellulose HPMC được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm cũng như nhiều ngành công nghệ khác Nó là thành phần quan trọng trong nhiều công thức thuốc Việc sử dụng HPMC làm hệ cốt kiểm soát giải phóng dược chất, làm màng bao đang rất được ưa chuộng hiện nay vì: thuốc thường bào chế ở dạng đường uống nên dễ dàng sử dụng, mô hình giải phóng. .. nồng độ lý thuyết 17 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt thân nước - Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt gồm 2 giai đoạn:  Giai đoạn khảo sát công thức: dập 100 viên/ 1 CT bằng máy dập viên Pye Unicam  Giai đoạn tối ưu hoá công thức: dập 1000 viên/ 1 CT bằng máy dập viên quay tròn ZPW21A Các bước tiến hành:  Nghiền mịn glipizid nguyên liệu, tá dược, rây qua rây 0,25... [1] Tá dược Cấu tạo Hệ cốt Polyme thân Carbopol, MC, Cốt thấm Kỹ thuật -Hệ khó đạt hoà tan nước đóng HPMC, nước hoà tan bào chế giải phóng vai trò cốt alginat, gôm dược chất đơn giản bậc 0 mang dược xanthan … Polyme -Giải trương nở phóng phụ tạo hàng rào thuộc nhiều gel kiểm soát yếu tố môi giải phóng trường chất Cơ chế Cốt bị hệ Ưu điểm Nhược Tên hệ Tá dược điểm Hệ cốt Dược chất Sáp, alcol béo, -Hệ... % glipizid giải phóng: Trong đó: - Cn, Cn’, Dn, Mn, Hn lần lượt là nồng độ glipizid trong mẫu thử, nồng độ glipizid hiệu chỉnh, độ hấp thụ Dn223, lượng glipizid giải phóng, % glipizid giải phóng của dung dịch rút tại thời điểm n - Cch, Dch: nồng độ glipizid, độ hấp thụ Dch223 của dung dịch chuẩn mv, mtb lần lượt là khối lượng viên và khối lượng trung bình viên So sánh hai đồ thị giải phóng dược chất . tác dụng không mong muốn, thuận tiện trong sử dụng Tiếp tục nghiên cứu của DS. Phạm Thị Giang chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước. bào chế tối ưu viên nén glipizid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng cốt thân nước HPMC. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bào chế được. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Glipizid 1.1.1 ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI -