L L ÀM T K TR Ư NG H T ĂN G K HÓA Ư ỜNG Đ CH U H IÊN G Đ Ộ CỦA LUẬN H BỘ Y Đ ẠI H Ọ U QUỲ N CỨU Ộ TA N FEL O N TỐT N H À NỘI – TẾ Ọ C DƯ Ợ N H A N BIỆ N N VÀ Đ O DI P N GHIỆ – 2013 Ợ C HÀ N H N PH Á Đ Ộ H P IN P DƯ Ợ N ỘI Á P H ÒA T Ợ C SĨ T AN BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ******** CHU QUỲNH ANH NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HÒA TAN CỦA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. ThS. Hoàng Văn Đức Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên ThS. Hoàng Văn Đức Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp, đặc biệt là DS. Nguyễn Văn Thắng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013 Chu Quỳnh Anh MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2 1.1. Vài nét về felodipin 2 1.1.1. Công thức 2 1.1.2. Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm 2 1.1.3. Dược động học, tác dụng và chỉ định 3 1.1.4. Một số biệt dược chứa felodipin trên thị trường 3 1.2. Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan 4 1.2.1. Làm giảm kích thước tiểu phân 4 1.2.2. Điều chỉnh pH 4 1.2.3. Sử dụng đồng dung môi 4 1.2.4. Tạo phức dễ tan 5 1.2.5. Sử dụng hệ phân tán rắn 5 1.2.6. Các phương pháp khác 5 1.3. Hệ phân tán rắn 5 1.3.1. Khái niệm 5 1.3.2. Phân loại 5 1.3.3. Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 7 1.3.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân tán rắn 9 1.3.5. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 9 1.3.6. Một số chất mang thường được dùng trong hệ phân tán rắn 10 1.3.7. Các phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 13 1.3.8. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin 14 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 17 1.1.1. Nguyên liệu 17 1.1.2. Thiết bị 17 2.2. Nội dung nghiên cứu 18 2.3. Phương pháp thực nghiệm 18 2.3.1. Các phương pháp bào chế 18 2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hệ phân tán rắn 19 2.3.3. Các phương pháp khác 23 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán rắn 25 3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang 25 3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin trong đánh giá độ tan của felodipin nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn 26 3.1.3. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC 27 3.2. Ả nh hưởng của một số chất mang tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân tán rắn 30 3.2.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 30 3.2.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 LV 32 3.2.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 33 3.3. Ảnh hưởng poloxamer tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân tán rắn 37 3.3.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với poloxamer 37 3.3.2. Hệ phân tán rắ n với chất mang là PEG 4000 kết hợp với poloxamer.39 3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 6000 kết hợp với poloxamer.41 3.4. Bàn luận chung 44 3.4.1. Về điều chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang là các polyme thân nước 44 3.4.2. Về điều chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang là các polyme thân nước kết hợp với chất diện hoạt 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (Bristish pharmacopoeia) CD : Cyclodextrin DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry) FDP : Felodipin HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng HPTR : Hệ phân tán rắn NaLS : Natri laurylsulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP : Polyvinylpyrolidon SCF : Chất lỏng siêu tới hạn (Supercritical Fluid) SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP : Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) v/p/p : Vòng/phút/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường 3 Bảng 1.2 Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn 11 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,5 nm 25 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm 26 Bảng 3.3 Th ời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đặc hiệu của phương pháp 27 Bảng 3.4 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính của phương pháp 28 Bảng 3.5 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ chính xác của phương pháp 29 Bảng 3.6 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đúng của phươ ng pháp 29 Bảng 3.7 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30 trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 30 Bảng 3.8 Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3) 31 Bảng 3.9 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với HPMC E5 LV trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 32 Bảng 3.10 Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với HPMC E5 LV (n=3) 33 Bảng 3.11 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 34 Bảng 3.12 Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 4000 (n=3) 35 Bảng 3.13 Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000 (n=3) 36 Bảng 3.14 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 37 Bảng 3.15 Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30, poloxamer (n=3) 38 Bảng 3.16 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG 4000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 40 Bảng 3.17 Tỉ lệ FDP giải phóng từ HPTR, HHVL với PEG 4000, poloxamer trong môi trường hòa tan trong 5 giờ (n=3) 40 Bả ng 3.18 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG 6000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước 42 Bảng 3.19 Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000, poloxamer (n=3) 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 2.1 Mô hình thiết bị thử độ hòa tan felodipin từ hệ phân tán rắn 21 Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin ban đầu trong dung dịch 1% natri laurylsulfat trong đệm phosphat pH 6,5 với độ hấp thụ quang 25 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong dung dịch poloxamer 1% với độ hấp thụ quang 26 Hình 3.3 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong dung dịch với diện tích pic đáp ứng 28 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PVP K30 31 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HHVLvà HPTR với chất mang HPMC E5 LV 33 Hình 3.6 Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 4000 35 Hình 3.7 Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 6000 36 Hình 3.8 Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PVP K30, poloxamer 39 Hình 3.9 Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 4000, poloxamer 41 Hình 3.10 Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 6000, poloxamer 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, số người trên toàn thế giới được chẩn đoán tăng huyết áp đang ngày càng tăng nhanh. Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất liên quan đến các bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Năm 2005, trong số 17,5 triệu người tử vong do các bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong của 7,1 triệu người. Do vậy, điều trị tăng huyết áp trở thành nhu cầu thường xuyên và lâu dài của người bệnh. Trong các thuốc điều trị tăng huyết áp hiện nay, felodipin là thuốc thuộc nhóm chẹn kênh calci được sử dụng khá phổ biến. Tuy nhiên, felodipin là dược chất thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học, có khả năng thấm tốt nhưng độ tan hạn chế làm cho quá trình hấp thu dược chất giảm, ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ tan và độ hòa tan của felodipin” với mục tiêu sau: - Nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất mang thân nước đến độ tan và độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn. [...]... 1-8, ở nhiệt độ 37ºC, thường có vấn đề về sinh khả dụng do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [5] Đưa dược chất ít tan vào HPTR là một trong các phương pháp vật lý làm tăng độ tan của dược chất, cải thiện sinh khả dụng của thuốc HPTR làm tăng cả độ tan và tốc độ tan của dược chất, mức độ tăng các tiêu chí này phụ thuộc vào loại chất... LV, PEG 4000, PEG 6000 đến độ tan và độ hòa tan của felodipin trong HPTR 1.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của poloxamer đến độ tan và độ hòa tan của felodipin trong HPTR với các chất mang PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 1.3 Phƣơng pháp thực nghiệm: 1.3.1 Các phương pháp bào chế: Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn: - Cân các thành phần theo tỉ lệ thiết kế trong công thức - Hòa tan FDP và poloxamer (PLX) (nếu có)... diện hoạt - Làm giảm năng lượng của sự hòa tan - Tạo phức dễ tan 1.3.5 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn: HPTR thường được sử dụng để cải thiện độ tan và độ hòa tan của các dược chất ít tan do sự giảm kích thước tiểu phân dược chất, tăng khả năng thấm ướt và cải 10 thiện độ xốp của dược chất, cũng như hạn chế dạng tinh thể, tăng dạng vô định hình của tiểu phân dược chất Ngoài ra, đưa dược chất vào HPTR... là 1:10 và 1:15, độ hòa tan tương đối như nhau và đạt khoảng 63% ngay trong 1 giờ đầu Đối với chất mang là HPMC 2910, độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 70% ở tỉ lệ 1:10 nhưng quá trình hòa tan xảy ra chậm hơn Còn đối với chất mang là poloxamer 407, độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 80% sau 1 giờ đầu ở tỉ lệ 1:10 giữa dược chất và chất mang [15] Won D và cộng sự nghiên cứu làm tăng đặc tính hóa lý của hạt... sinh khả dụng của chúng 1.2.1 Làm giảm kích thước tiểu phân: Theo phương trình Noey – Whitneys, diện tích bề mặt tiếp xúc của chất tan và dung môi ảnh hưởng tới độ tan của chất tan Khi kích thước tiểu phân chất tan giảm, tăng diện tích tiếp xúc và mức độ tương tác giữa dung môi và chất tan giúp tăng độ tan Các phương pháp có thể sử dụng để giảm kích thước tiểu phân dược chất như phương pháp xay, nghiền,... nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các PVP cao nên PVP thích hợp hơn khi điều chế bằng phương pháp dung môi Khả năng tan trong nước của PVP khá tốt nên có thể cải thiện khả năng hòa tan và tính thấm của dược chất Khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả năng tan trong nước của chúng giảm trong khi độ nhớt của dung dịch tăng lên Tỷ lệ giữa dược chất và PVP trong HPTR cũng ảnh hưởng tới khả năng hòa tan và. .. tiểu phân, đặc điểm hình thái bề mặt của dược chất và chất mang, cấu trúc đa hình của dược chất, sự phân tán đồng đều của các tiểu phân dược chất trong cốt [18] - Đánh giá độ tan và độ hòa tan: so sánh độ hòa tan của dược chất, hỗn hợp vật lý của dược chất–chất mang và HPTR dược chất- chất mang có thể cho biết cơ chế của việc cải thiện khả năng giải phóng dược chất (độ tan/ thấm ướt/ giảm kích thước hạt)... lƣợng felodipin 2,5 mg 5,0 mg 5,0 mg Nhà sản xuất AstraZeneca Stada - VN 5,0 mg felodipin / 47,5 mg AstraZeneca metoprolol succinat 5,0 mg Pymepharco 5,0 mg 5,0 mg Vellpharm VN Aegis., Ltd 4 1.2 Một số biện pháp làm tăng độ tan của dƣợc chất ít tan: Sinh khả dụng của một dạng thuốc thường liên quan tới khả năng tan trong nước của dược chất đó Tăng độ tan cho các dược chất ít tan trong nước là một biện pháp. .. điều chế bằng phương pháp thích hợp [5] Hệ phân tán rắn cải thiện độ tan của dược chất ít tan, làm tăng diện tích tiếp xúc giữa dược chất với môi trường hòa tan sau khi chất mang được hòa tan Chính vì vậy tốc độ giải phóng và hòa tan dược chất cũng tăng lên, điều này rất quan trọng trong vấn đề cải thiện sinh khả dụng của dược chất [5] 1.3.2 Phân loại: Dựa vào cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn, người... chất mang sử dụng, vào tỷ lệ giữa dược chất và chất mang, vào phương pháp tạo HPTR Sự tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR có thể theo một số cơ chế sau đây [5], [23]: - Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình có khả năng hòa tan tốt hơn (không đòi hỏi năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể) - Làm giảm kích thước của tiểu phân dược . các phương pháp vật lý làm tăng độ tan của dược chất, cải thiện sinh khả dụng của thuốc. HPTR làm tăng cả độ tan và tốc độ tan của dược chất, mức độ tăng các tiêu chí này phụ thuộc vào loại chất. Một số biện pháp làm tăng độ tan của dƣợc chất ít tan: Sinh khả dụng của một dạng thuốc thường liên quan tới khả năng tan trong nước của dược chất đó. Tăng độ tan cho các dược chất ít tan trong. môi thấm ướt và chiếu xạ vi sóng [19]. 1.3.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân tán rắn: Đối với các dược chất có độ tan dưới 1 mg/ml và tốc độ hòa tan dưới 0,1