BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HỒNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAO MÀNG ZEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HỒNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAO MÀNG ZEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thạch Tùng 2. ThS. Đinh Thị Hải Bình Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành và sâu sắc tới cô giáo PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ - Phó trưởng bộ môn Bào Chế, thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế và cô giáo ThS. Đinh Thị Hải Bình – NCS Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm hướng dẫn và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên ủng hộ em trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Hoàng Thị Thúy Hồng DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP CHD DBP DĐVN IV ĐLC EC EP GP GPKD HPC HPMC KLPT LOR PAR PEG PG PSE PSE.HCl PVP STT TB TCCS USP Dược điển Anh Chất hóa dẻo Dibutyl phthalat Dược điển Việt Nam IV Độ lệch chuẩn Ethyl cellulose Dược điển châu Âu Giải phóng Giải phóng kéo dài Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl methyl cellulose Khối lượng phân tử Loratadin Paracetamol Polyethylen glycol Propylen glycol Pseudoephedrin Pseudoephedrin hydroclorid Polyvinyl pyrolidon Số thứ tự Trung bình Tiêu chuẩn cơ sở Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid ………… Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein. Bảng 1.3. Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về zein Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng dụng zein Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng …………………………………………. Bảng 3.1. Độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng trung bình viên F1 .…… Bảng 3.2. Độ đồng đều khối lượng viên F1 …………………………… Bảng 3.3. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch ………… Bảng 3.4. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao .……. Bảng 3.5. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào ……. Bảng 3.6. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào … Bảng 3.7. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên F2 …………………… Bảng 3.8. Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein và chất hóa dẻo ………………………………………………………………… Bảng 3.9. Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo ……………………. Bảng 3.10. Thiết kế thí nghiệm ……………………………………… Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan cho các công thức thiết kế …………… Bảng 3.12. Bảng kết quả thử hòa tan viên F3 …………………………… Bảng 3.13. Độ cứng và hàm lượng trung bình viên F3 …………………. Bảng 3.14. Độ đồng đều khối lượng viên F3 …………………………… 3 7 9 10 12 14 23 23 24 26 26 27 28 29 30 31 32 38 39 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang Hình 3.1. Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính của phép đo quang PSE.HCl … Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao ………………………………………………………………………………… Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE.HCl của phần lõi viên Clarinase ở pH 6,8 … Hình 3.4. Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b và F2c ……………… Hình 3.5. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ PEG 400 với sự giải phóng dược chất tại thời điểm 1h ……………………………………… Hình 3.6. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ DBP với sự giải phóng dược chất tại thời điểm 3h ………………………………………… Hình 3.7. Đồ thị kết quả của phép đo nhiệt vi sai …………………………… Hình 3.8. Đồ thị giải phóng viên F2 có công thức 4 và công thức 12 ……… Hình 3.9. Đồ thị thử hòa tan viên dự kiến F3 …………………………………. 22 25 28 29 33 34 36 37 39 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Pseudoephedrin 2 1.1.1. Tính chất hóa lý 2 1.1.2. Tính chất dược lý 2 1.1.3. Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin 3 1.2. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài 3 1.2.1. Khái niệm 3 1.2.2. Ưu nhược điểm 4 1.2.2.1. Ưu điểm 4 1.2.2.2. Nhược điểm 4 1.2.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 4 1.2.3.1. Cơ chế khuếch tán 4 1.2.3.2. Cơ chế hòa tan 6 1.2.3.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu 7 1.2.3.4. Cơ chế trao đổi ion 7 1.3. Zein 7 1.3.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại 7 1.3.2. Tính chất vật lý 8 1.3.3. Tính chất hóa học 8 1.3.4. Ứng dụng 8 1.4. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin và các dạng bào chế sử dụng zein 9 1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin 9 1.4.2. Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein 10 1.4.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin có ứng dụng zein 12 1.5. Lý do phát triển đề tài 13 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.1.1. Nguyên vật liệu 14 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 14 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm 15 2.3.1. Phương pháp bào chế 15 2.3.1.1. Phương pháp dập viên 15 2.3.1.2. Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 16 2.3.2. Phương pháp đánh giá 17 2.3.2.1. Đánh giá viên nhân 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 17 2.3.2.2. Đánh giá ảnh hưởng của các thông số bao phim lên quá trình bao 18 2.3.2.3. Đánh giá chất lượng viên bao pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 19 2.3.2.4. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng bao 20 2.3.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 21 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1. Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 22 3.1.1. Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid 22 3.1.2. Kết quả đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid 22 3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số bao phim 23 3.2.1. Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao 24 3.2.2. Ảnh hưởng của tốc độ quay nồi bao 26 3.2.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ khí thổi vào 26 3.2.4. Ảnh hưởng của lưu lượng khí thổi vào 27 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao 27 3.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn thử hòa tan cho viên bao 27 3.3.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo trong công thức bao 28 3.3.2.1. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein 28 3.3.2.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ chất hóa dẻo 30 3.3.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa 31 3.3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 31 3.3.3.2. Kết quả thử hòa tan các công thức thiết kế 32 3.3.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên sự giải phóng dược chất 33 3.3.3.4. Tối ưu hóa 37 3.4. Đánh giá chất lƣợng viên bao tối ƣu chứa pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 38 3.4.1. Đánh giá chỉ tiêu thử hòa tan 38 3.4.2. Đánh giá một số chỉ tiêu khác 39 3.5. Bàn luận 40 3.5.1. Bàn luận ảnh hưởng của các thông số bao lên hiệu suất bao 40 3.5.2. Bàn luận ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên tốc độ giải phóng dược chất 41 3.5.1. Bàn luận về phương pháp bào chế 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ở một đất nước đang phát triển và có nền khí hậu nhiệt đới như Việt Nam, vấn đề ô nhiễm môi trường cùng với tình hình khí hậu hay thay đổi là những nguyên nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng và chứng cảm lạnh thông thường trở thành những bệnh lý phổ biến. Bệnh có những triệu chứng như nghẹt mũi, hắt hơi, chảy nước mũi, ngứa và chảy nước mắt, gây ra sự phiền toái cho đời sống sinh hoạt và học tập của bệnh nhân. Để điều trị các triệu chứng trên, có nhiều hoạt chất nhóm cường giao cảm cho hiệu quả cao, an toàn đã được sử dụng. Tuy nhiên, nhược điểm của chúng là có thời gian bán thải ngắn, phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày khiến cho sự tuân thủ điều trị của người bệnh khó đạt được. Vì vậy, trên thị trường ngày càng xuất hiện nhiều chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài, giảm liều dùng và độc tính, đã mang lại hiệu quả điều trị cao và sự tiện lợi rõ rệt cho người sử dụng. Một trong những dạng bào chế giải phóng kéo dài đang được y học quan tâm là viên nén bao phim với xu hướng ưu tiên sử dụng các polyme có nguồn gốc tự nhiên, an toàn và thân thiện với môi trường. Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein” được tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h. [...]... phim và bao khô Như vậy, zein là một polyme tự nhiên tiềm năng trong công nghiệp dược phẩm 1.4.3 Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin có ứng dụng zein Một số nghiên cứu đã được thực hiện tại nước ta về viên nén chứa PSE giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein Bảng 1.5 tóm tắt lại nội dung các nghiên cứu này Bảng 1.5 Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin. .. thuốc giải phóng kéo dài điển hình Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán - Cơ chế hoà tan - Cơ chế áp suất thẩm thấu - Cơ chế trao đổi ion Trong khóa luận này, chúng tôi nghiên cứu hệ màng bao giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán dùng kỹ thuật bao màng mỏng (bao phim) 1.2.3.1 Cơ chế khuếch... Nội dung nghiên cứu - Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid - Khảo sát ảnh hưởng của các thông số bao phim - Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao phim - Đánh giá chất lượng viên bao tối ưu chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 2.3 Phƣơng pháp thực nghiệm 2.3.1 Phương pháp bào chế 2.3.1.1 Phương pháp dập viên Công thức viên nhân chứa PSE.HCl (ký hiệu viên F1):... µm, trộn với hạt - Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối có đường kính 9 mm, khối lượng viên trung bình 300 mg, độ cứng 8 – 12 Kp 2.3.1.2 Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài Viên F1 được bao màng kiểm soát giải phóng với thành phần chính (polyme) là zein, trong thiết bị nồi bao đục lỗ  Chuẩn bị dịch bao:  Thành phần dịch bao gồm: Zein Thay đổi PEG 400 hoặc... ứng dụng zein Dƣợc chất Phƣơng Polyme pháp bào chế - Bào chế viên nén: PSE zein dập thẳng - Bao phim kiểm soát GP PSE LOR Tóm tắt kết quả Zein; HPMC E6 Tài liệu - Lựa chọn được phương pháp chiết xuất zein từ ngô bằng dung môi ethanol, zein đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ - Xác định được viên bao màng zein với tỷ lệ [8] zein 9,6% so với nhân và tỷ lệ PG 20% so với zein có đặc tính hòa tan tương tự viên đối... vậy, màng bao zein dẻo dai hơn Màng bao zein còn có tính thấm kém đối với oxy và carbon dioxyd [10] Tính thấm oxy của màng zein thấp hơn so với polyethylene và polyvinyl clorua [17] Sau khi lựa chọn được dạng bào chế, mô hình mẫu đối chiếu và nguyên liệu để nghiên cứu, chúng tôi xác định mục tiêu cho đề tài là: xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài. .. PSE phóng HPMC trong pellet bao GPKD đến 12h theo động học bậc 0 Các dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài ở trên ứng dụng bao phim bằng các loại polyme tổng hợp Tuy nhiên, để đạt tốc độ giải phóng mong muốn, phải phối hợp ít nhất 2 loại polyme khác nhau trong một hay nhiều lớp bao, quá trình bao tốn kém và phức tạp 1.4.2 Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein Các nghiên cứu về... pseudoephedrin Một số nghiên cứu trên thế giới về các dạng bào chế có chứa PSE được tóm tắt trong bảng 1.3 sau đây Bảng 1.3 Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin Dƣợc chất Polyme Phƣơng pháp bào chế - Bào chế viên nén: tạo hạt ướt PSE HPMC; EC - Bao phim kiểm soát giải phóng - Đóng nang HPMC Một số kết quả - Viên GP nhanh có chứa PSE và HPC (tỷ lệ thay đổi) được bao HPMC Viên GP chậm chỉ chứa PSE được bao phối... ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng PSE HPMC cản trở giải phóng PSE kém Viên GP chậm có tốc độ GP dược chất phụ thuộc vào bề dày màng bao, đồ thị hòa tan có lag time [16] Đặc biệt, lag time tăng khi tăng tỷ lệ EC - Bào chế được hệ viên nang chứa 2 viên mini GP nhanh (giải phóng PSE hoàn toàn trong 1h) và 3 viên mini GPKD (giải phóng PSE trong 8 - 10h) đạt yêu cầu đặt ra - Bào chế - Lớp bao nền nóng chảy có... cũng như trong y học của zein từ - Zein một số nghiên cứu trên thế giới về zein - Tóm lược về dung môi bao, chất hóa dẻo cho zein [17] - Trình bày một số điều kiện bao và tính chất màng bao khi sử dụng zein làm nguyên liệu bao - Bào chế và so sánh hệ màng phim zein đơn và đa lớp, chứa 35% (kl/kl) thymol và tinh bột mì - Tốc độ GP thymol giảm khi tăng độ dày màng bao Thymol Zein hoặc giảm lượng tinh . viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein được tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo. Phương pháp bào chế 15 2.3.1.1. Phương pháp dập viên 15 2.3.1.2. Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 16 2.3.2. Phương pháp đánh giá 17 2.3.2.1. Đánh giá viên nhân. HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HỒNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG PHÁP BAO MÀNG ZEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ