BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET METFORMIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013 HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET METFORMIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008-2013 Ngƣời hƣớng dẫn: Th.S Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia 2. Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN HÀ NỘI – 2013 LỜI CÁM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy giáo, cô giáo: TS. Nguyễn Ngọc Chiến Th.S Nguyễn Hạnh Thủy Là người đã chỉ bảo tận tình và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian qua, giúp tôi từng bước nâng cao nhân thức và phương pháp luận để có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành tới các thầy cô giáo bộ môn Công nghiệp dược và các anh chị kỹ thuật viên đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm khoa học. Nhân dịp này tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội lời cám ơn chân thành vì sự dạy bảo, dìu dắt tôi trong những năm học tập tại trường. Và cuối cùng cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới cha mẹ, người thân, bạn bè – những người luôn dành cho tôi sự chia sẻ, quan tâm, giúp đỡ tận tình. Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Trịnh Phương Thảo MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ lược về pellet 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của pellet 2 1.1.3. Thành phần của pellet 3 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 4 1.2. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại 5 1.2.2. Ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao 6 1.2.3. Vài nét về Eudragit 8 1.3. Vài nét về metformin hydroclorid. 11 1.3.1. Công thức hóa học 11 1.3.2. Tính chất lý hóa 11 1.3.3. Dược động học 12 1.3.4. Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn 12 1.3.5. Chỉ định, chống chỉ định 12 1.3.6. Liều dùng 13 1.4. Một số công trình nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài 14 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. 16 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng. 16 2.1.1. Nguyên vật liệu. 16 2.1.2. Thiết bị 16 2.2. Nội dung nghiên cứu. 17 2.3. Phương pháp thực nghiệm. 17 2.3.1. Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid. 17 2.3.2. Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. 17 2.3.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet. 18 2.3.4. So sánh sự giống nhau giữa 2 đồ thị biểu diễn giải phóng dược chất theo thời gian của mẫu thử và viên đối chiếu Glucophage XR 500mg 22 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. 23 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ metformin hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm. 23 3.1.1. Phổ UV của dung dịch metformin hydroclorid trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. 23 3.1.2. Xây dựng đường chuẩn của metformin hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm. 23 3.2. Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid 24 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức của pellet. 24 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật đến hiệu suất tạo pellet. 30 3.3. Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. 32 3.3.1. Khảo sát thông số quy trình kỹ thuật 32 3.3.2. Xây dựng công thức màng bao 35 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện sấy sau khi bao tới sự hoàn thiện màng bao 40 3.3.4. So sánh 2 đồ thị giải phóng dược chất giữa CTB13 và viên đối chiếu Glucophage XR 500mg. 41 3.4. Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 BẢNG CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (The Bristish Pharmacopoeia) DĐVN : Dược điển Việt Nam EC : Ethylcellulose GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng MCC : Cellulose vi tinh thể NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD : Tác dụng kéo dài TEC : Triethyl citrate Tg : Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass transition temperature) TKHH : Tinh khiết hóa học USP : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tiêu đề Trang 1 Một số tá dược dùng trong công thức bào chế pellet 3 2 Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu. 16 3 Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng 18 4 Mật độ quang của dung dịch metformin hydroclorid tại các nồng độ khác nhau 23 5 Ảnh hưởng của tá dược dính khác nhau tới khả năng tạo cầu của pellet 24 6 Thành phần các mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ Avicel PH 101 khác nhau. 25 7 Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet. 25 8 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ HPMC E6 khác nhau 26 9 Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid của các công thức có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau 26 10 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101 và lactose khác nhau: 27 11 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101: lactose khác nhau 27 12 Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 28 13 Hiệu suất tạo pellet các công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 28 14 Công thức bào chế pellet với tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat khác nhau 29 15 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat khác nhau 29 16 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian ủ khác nhau 30 17 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian vo khác nhau 30 18 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tốc độ vo khác nhau 31 19 Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet metformin hydroclorid nhân. 32 20 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thông số bao tới quá trình bao 32 21 Đánh giá độ ổn định và tính chất của màng bao GPKD trong những điều kiện ủ khác nhau. 34 22 Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo 35 23 Các công thức khảo sát tỷ lệ talc trong dịch bao 36 24 Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 37 25 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thay đổi độ dày màng bao 39 26 So sánh % giải phóng dược chất giữa CTB 13 và viên đối chiếu 41 27 Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1 Sơ đồ bào chế pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu 4 Hinh 2 Công thức cấu tạo monome của các Eudragit 8 Hình 3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung dịch metformin hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 23 Hình 4 Đồ thị giải phóng metformin hydroclorid từ pellet CT24 31 Hình 5 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo 35 Hình 6 % giải phóng dược chất các công thức thay đổi tỷ lệ talc 37 Hình 7 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát tỷ lệ phối hợp 2 polyme 38 Hình 8 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát độ dày màng bao 39 Hình 9 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát ảnh hưởng của thời gian sấy 40 Hình 10 Đồ thị giải phóng của CTB13 và viên nén Glucophage XR 500mg 41 [...]... dạng bào chế đa dạng điều trị đái tháo đường typ 2, trong đó có metformin Hiện nay, ngoài dạng bào chế giải phóng nhanh, metformin đang được nghiên cứu để phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài với các mục tiêu sau: 1 Xây dựng được công thức bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. .. hành nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid dạng cốt giải phóng kéo dài, sử dụng EC là polyme kiểm soát giải phóng và đưa ra công thức bào chế có khả năng giải phóng dược chất khá đều đặn, kiểm soát giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu Glucophage XR như sau: metformin hydroclorid 12,92%; EC 51,70%; Avicel PH 101 19,39%; TEC 15,50%; Tween 80 0,49% [9] Như vậy, các nghiên cứu bào chế pellet. .. Nội dung nghiên cứu - Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình bào chế đến chất lượng pellet metformin hydroclorid nhân - Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình bào chế đến chất lượng pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài - Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho pellet metformin hydroclorid và pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 2.3 Phƣơng... nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài, chủ yếu ở dạng bào chế viên nén dạng cốt thân nước với hàm lượng metformin là 500mg Một số nghiên cứu trên thế giới như:  Khi nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt metformin hydroclorid giải phóng kéo dài bằng phương pháp sử dụng Methocel K100M CR hoặc Methocel K4M CR với các tỷ lệ khác nhau, Fiona Palmer và cộng sự đã lựa chọn công thức bào chế viên bao gồm... 0,49% [9] Như vậy, các nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài còn khá hạn chế Trong khi đó, hướng nghiên cứu sử dụng pellet chứa dược chất làm nhân, sử dụng hệ màng bao là yếu tố kiểm soát giải phóng dược chất đang ngày càng trở nên thông dụng nhờ những ưu điểm của nó Vì vậy, việc bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài theo hướng này là một lựa chọn phù hợp và... tạo pellet - Sấy pellet ở 60oC trong 12h đến độ ẩm < 4%, sau đó rây lấy phân đoạn có kích thước từ 0,8 mm đến 1,20 mm * Thông số thiết bị: - Tốc độ đùn: 30 vòng/phút - Cỡ mắt đùn: 1 mm - Tốc độ vo tạo cầu: 200 - 400 vòng/phút - Thời gian vo tạo cầu: 2- 4 phút 18 2.3.2 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài Tiến hành bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. .. sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ hóa kính của polyme * Một số nghiên cứu về màng bao tác dụng kéo dài sử dụng Eudragit: Trong nhiều nghiên cứu, Eudrafit RL và RS được sử dụng trong các hệ màng bao kéo dài giải phóng, một số nghiên cứu đã được công bố như: R Chang và công sự 11 đã tiến hành nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài (GPKD) có chứa dược chất là theophilin, sử dụng hệ màng bao Eudragit... kết luận ban đầu cho nghiên cứu của mình như sau:  Tác giả Lê Duy Hƣng đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin hydroclorid giải phóng kéo dài sử dụng hệ kiểm soát là hỗn hợp NaCMC- HPMC Tác giải đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hát ướt, lực dập ít ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ viên Khi tăng lượng polyme, mức độ giải phóng dược chất giảm Tác... hiện bào chế pellet với các thông số của máy đùn-tạo cầu như trong phần phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid trong mục 2.3.1 thu được kết quả như sau: Bảng 7: Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet Công thức CT4 CT5 Hình dạng Pellet không cầu, nhiều pellet hình gậy, bề mặt pellet thô Pellet không cầu, nhiều pellet hình gậy và hình dùi trống, bề mặt pellet thô Pellet cầu, ít pellet. .. thuốc hoặc hạt thuốc - Điều khiển được quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo ra các chế phẩm thuốc có tác dụng kéo dài [2], [5] Nhược điểm: - Quy trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao - Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian Muốn trở thành chế phẩm thuốc phải đưa các pellet vào nang cứng hoặc dập viên 3 - Khi xây dựng công thức bào chế pellet với dược chất có hoạt tính mạnh cần phải . kéo dài. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet metformin hydroclorid. dạng bào chế đa dạng điều trị đái tháo đường typ 2, trong đó có metformin. Hiện nay, ngoài dạng bào chế giải phóng nhanh, metformin đang được nghiên cứu để phát triển dạng bào chế giải phóng kéo. pháp bào chế pellet metformin hydroclorid. 17 2.3.2. Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. 17 2.3.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet.