Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀTrong những năm gần đây, sự phát triển của ngành tổng hợp hoá dƣợc đã kéo theo sự xuất hiện của ngày càng nhiều các thuốc mới. Trong số đó, có nhiều thuốccó độ tan và sinh khả dụng thấp. Theo thống kê, các nguyên nhân trên chiếm tới hơn 40% các thất bại trong quá trình phát triển các thuốc mới.Azithromycin là kháng sinh nhóm macrolid có cấu trúc giống erythromycin. So với erythromycin, azithromycin có phổ rộng hơn và hoạt tính mạnh hơn trên vi khuẩn Gram âm, sinh khả dụng, khả năng thâm nhập nội bào cao hơn và thời gian bán thải dài hơn. Độ tan thấp, khả năng thấm kém và tác dụng phụ chủ yếu phụ thuộc vào liều (tiêu chảy) làm giảm khả năng ứng dụng rộng rãi của azithromycin trên lâm sàng.Tới nay, đã có nhiều nghiên cứu thành công trong việc ứng dụng công nghệ nano để bào chế các tiểu phân nano polyme có khả năng khắc phục đƣợc những hạn chế kể trên. Các tiểu phân nano polyme có thể đƣợc điều chế bằng nhiều phƣơng pháp khác nhau. Trong số đó phƣơng pháp nhũ hoá khuếch tán dung môi có nhiều ƣu điểm (dễ kiểm soát kích thƣớc tiểu phân, độ lặp lại giữa các lô mẻ cao) nhƣng chƣa đƣợc sử dụng trong nghiên cứu nào về nano polyme tại Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội. Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “N ên cứu b o c ế nano azithromycin bằn p ươn p p n ũ o k uếc t n dun mô ” với những mục tiêu sau:1. Xây dựn côn t ức v quy trìn b o c ế t ểu p ân nano polyme azit romyc n bằn p ươn p p n ũ o k uếc t n dun mô .2. Đ n được m t số đặc tín của t ểu p ân nano azithromycin.
BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN CẢNH HƢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO AZITHROMYCIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP NHŨ HỐ KHUẾCH TÁN DUNG MƠI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN CẢNH HƢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO AZITHROMYCIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP NHŨ HOÁ KHUẾCH TÁN DUNG MƠI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế Bộ môn công nghiệp dƣợc HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN SN h h h h h h ả h h h ợ h h h h h ợ h h h ả C ù h h ợ h h h h h hẩ h h h h ề h h h h h uý V h h h ũ C hạ h ù h h h h ễ h h h h h ả h H n t ề h h h h ề è h n n m 2014 Sinh viên N uyễn Cản Hưn MỤC LỤC Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị Tài liệu tham khảo ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I TỔNG QUAN .2 1.1 Vài nét tiểu phân nano polyme 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ƣu điểm ứng dụng tiểu phân nano polyme dƣợc phẩm 1.1.3 Một số nhƣợc điểm hạn chế tiểu phân nano polyme 1.1.4 Một số phƣơng pháp bào chế tiểu phân nano polyme .3 1.1.5 Một số phƣơng pháp tinh chế hệ nano polyme 1.1.6 Thu hồi sản phẩm .9 1.1.7 Một số biện pháp để tăng độ ổn định cho tiểu phân nano polyme .9 1.1.8 Một số nghiên cứu bào chế nano polyme sử dụng phƣơng pháp nhũ hố khuếch tán dung mơi .11 1.2 Thông tin dƣợc chất azithromycin 12 1.2.1 Cơng thức hố học 12 1.2.2 Tính chất lý hoá 12 1.2.3 Đặc điểm dƣợc động học 13 1.2.4 Chỉ định 13 1.2.5 Tác dụng không mong muốn 13 1.2.6 Một số chế phẩm thị trƣờng 14 1.2.7 Một số nghiên cứu nano azithromycin 14 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu .16 2.1.2 Thiết bị .16 2.2 Nội dung nghiên cứu .17 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Các phƣơng pháp bào chế 17 2.3.2 Các phƣơng pháp đánh giá 19 CHƢƠNG 3.THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Khảo sát phƣơng pháp định lƣợng azithromycin .26 3.2 Xây dựng quy trình bào chế tiểu phân nano polyme phƣơng pháp nhũ hoá khuếch tán dung môi .26 3.2.1 Khảo sát ảnh hƣởng thiết bị gây phân tán 27 3.2.2 Khảo sát ảnh hƣởng thành phần công thức .29 3.3 Nghiên cứu bào chế đánh giá số đặc tính tiểu phân nano polyme azithromycin 33 3.3.1 Ảnh hƣởng yếu tố lên KTTP .34 3.3.2 Ảnh hƣởng yếu tố lên hiệu suất mang thuốc .34 3.3.3 Tốc độ hoà tan azitromycin từ tiểu phân nano 36 3.3.4 Thế Zeta hệ nano môi trƣờng nƣớc cất 37 3.3.5 Độ ổn định hệ tiểu phân nano polyme azithromycin 37 3.3.6 Hình thái tiểu phân nano polyme azithromycin 38 3.4 Hiệu suất thu hồi sản phẩm sau trình ly tâm-rửa 39 3.5 Bào chế đánh giá số đặc tính bột phun sấy .40 3.5.1 Kích thƣớc tiểu phân sau phun sấy 40 3.5.2 Hình thái bột phun sấy .41 3.5.3 Hiệu suất trình phun sấy 41 3.6 Phân tích nhiễu xạ tia X .42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Azi Azithromycin DC Dƣợc chất DĐVN4 Dƣợc điển Việt Nam DMAB Didodecyldimethylammonium bromide DMHC Dung môi hữu DSC Phân tích nhiệt vi sai KTBD Kích thƣớc ban đầu KTTP Kích thƣớc tiểu phân NHKTDM Nhũ hố khếch tán dung mơi PDI Chỉ số đa phân tán PLA Polylactic acid PLGA Poly-(lactide-co-glycolide) PMMA Poly(methyl methacrylate) PVA Polyvinyl alcol RCF Lực ly tâm tƣơng đối SEM Kính hiển vi điện tử quét TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Sơ đồ quy trình bào chế nano polyme từ polyme có sẵn số phƣơng pháp thông dụng Bảng 1.2 So sánh phƣơng pháp bào chế nano polyme số tiêu chí Bảng 1.3 Một số nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp nhũ hố khuếch tán dung mơi để bào chế tiểu phân nano 11 Bảng 1.4 Một số nghiên cứu nano azithromycin 14 Bảng 2.1 Nguyên liệu đƣợc sử dụng q trình thực nghiệm 16 Bảng 2.2 Cơng thức mẫu trắng để bào chế tiểu phân nano polyme 18 Bảng 2.3 Các thơng số q trình phun sấy 18 Bảng 3.1 Mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ azithromycin 26 Bảng 3.2 Công thức mẫu trắng để bào chế tiểu phân nano polyme 27 Bảng 3.3 Mối quan hệ tốc độ đồng với KTTP PDI 27 Bảng 3.4 Mối quan hệ cƣờng độ siêu âm với KTTP PDI 27 Bảng 3.5 Ảnh hƣởng thời gian siêu âm lên KTTP 28 Bảng 3.6 Độ tan Eudragit EPO azi ethyl acetat 29 Bảng 3.7 Giá trị zeta theo thời gian khuếch tán bốc dung môi 31 Bảng 3.8 Thành phần công thức tiểu phân nano polyme chứa dƣợc chất với tỷ lệ dƣợc chất : polyme thể tích pha pha lỗng khác 33 Bảng 3.9 Hiệu suất mang dƣợc chất tiểu phân nano 35 Bảng 3.10 Phần trăm giải phóng tích luỹ Azi theo thời gian 36 Bảng 3.11 Giá trị Zeta số mẫu trắng mẫu chứa dƣợc chất 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1 Cấu trúc tiểu phân nano polyme Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano polyme azithromycin 19 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ 26 azithromycin Hình 3.2 Đồ thị thể tƣơng quan lƣợng ethyl acetat sử dụng 30 với KTTP PDI Hình 3.3 Đồ thị thể thay đổi KTTP PDI theo thời gian 30 khuếch tán bốc dung mơi Hình 3.4 Đồ thị thể ảnh hƣởng nồng độ PVA lên KTTP 32 PDI Hình 3.5 KTTP mẫu chứa dƣợc chất với tỷ lệ dƣợc chất thể 34 tích pha pha lỗng khác Hình 3.6 Đồ thị thể phần trăm giải phóng tích luỹ Azi theo 36 thời gian với mẫu hỗn dịch nano hỗn dịch thô Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn KTTP mẫu trắng công thức tối ƣu 38 (CT4) thời điểm ban đầu (KTBD), điều kiện bảo quản 40oC tháng (40) Hình 3.8 Hình ảnh chụp TEM tiểu phân nano polyme điều chế 38 phƣơng pháp nhũ hố khuếch tán dung mơi Hình 3.9 Hình ảnh bột nano tạo thành màng phim sau sấy tủ 49 sấy tĩnh (a) thu đƣợc sau đông khơ (b) Hình 3.10 Sự khác biệt KTTP trƣớc sau phun sấy 40 Hình 3.11 Hình ảnh SEM bột phun sấy với mannitol chứa tiểu 41 phân nano azithromycin Hình 3.12 Hình ảnh chụp phổ nhiễu xạ tia X 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, phát triển ngành tổng hợp hoá dƣợc kéo theo xuất ngày nhiều thuốc Trong số đó, có nhiều thuốc có độ tan sinh khả dụng thấp Theo thống kê, nguyên nhân chiếm tới 40% thất bại trình phát triển thuốc Azithromycin kháng sinh nhóm macrolid có cấu trúc giống erythromycin So với erythromycin, azithromycin có phổ rộng hoạt tính mạnh vi khuẩn Gram âm, sinh khả dụng, khả thâm nhập nội bào cao thời gian bán thải dài Độ tan thấp, khả thấm tác dụng phụ chủ yếu phụ thuộc vào liều (tiêu chảy) làm giảm khả ứng dụng rộng rãi azithromycin lâm sàng Tới nay, có nhiều nghiên cứu thành cơng việc ứng dụng công nghệ nano để bào chế tiểu phân nano polyme có khả khắc phục đƣợc hạn chế kể Các tiểu phân nano polyme đƣợc điều chế nhiều phƣơng pháp khác Trong số phƣơng pháp nhũ hố khuếch tán dung mơi có nhiều ƣu điểm (dễ kiểm sốt kích thƣớc tiểu phân, độ lặp lại lô mẻ cao) nhƣng chƣa đƣợc sử dụng nghiên cứu nano polyme Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Do vậy, tiến hành đề tài “N azithromycin bằn p ươn p ên cứu b o c ế nano p n ũ o k uếc t n dun mô ” với mục tiêu sau: Xây dựn côn t ức v quy trìn azit romyc n bằn p ươn p Đ n b o c ế t ểu p ân nano polyme p n ũ o k uếc t n dun mô m t số đặc tín t ểu p ân nano azithromycin 36 mẫu CT4 đƣợc lựa chọn làm công thức để đánh giá tốc độ hoà tan theo dõi độ ổn định 3.3.3 Tốc đ o tan az tromyc n từ t ểu p ân nano Phép thử tốc độ hoà tan azithromycin từ tiểu phân nano đƣợc bào chế theo công thức CT4 đƣợc thực theo mục 2.3.2.2.e qua màng thẩm tích kích thƣớc 12000 đến 14000 dalton môi trƣờng pH 4,5 Phần trăm giải phóng tích luỹ Azi đƣợc thể qua bảng 3.11 hình 3.14: Bản 3.10 Ph ả h h ủ Az he h (n=2) Thời gian Phần trăm giải phóng hỗn dịch chứa tiểu phân nano (%) Phần trăm giải phóng hỗn dịch thơ (%) 15 phút 19,62 12,81 30 phút 31,93 19,0 60 phút 49,58 35,0 120 phút 78,87 77,75 180 phút 96,92 87,38 Phần trăm giải phóng tích luỹ (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Hệ nano hỗn dịch thô 30 60 90 120 150 180 Thời gian (phút) Hình 3.6 Đồ thị thể phần trăm giải phóng tích luỹ Azi theo thời gian từ hỗn dịch nano hỗn dịch thô Kết cho thấy tốc độ giải phóng dƣợc chất từ tiểu phân nano chứa dƣợc chất môi trƣờng pH 4,5 cao so với mẫu nguyên liệu KTTP nhỏ dẫn đến 37 tăng bề mặt tiếp xúc, tốc độ hoà tan dƣợc chất từ hệ nano đƣợc cải thiện Tuy vậy, tốc độ hồ tan từ hệ nano khơng cao nhiều so với mẫu nguyên liệu phƣơng pháp thí nghiệm chƣa phải phƣơng pháp tối ƣu Do kích thƣớc lỗ màng thẩm tích nhỏ, Eudragit EPO khơng đƣợc ngồi, gây cản trở phần khả giải phóng dƣợc chất từ hệ nano Để thể rõ ƣu điểm tốc độ hồ tan tiểu phân nano tiến hành so sánh tốc độ hoà tan với hỗn hợp vật lý Eudragit EPO với Azi sử dụng biện pháp đánh giá hồ tan khác khơng sử dụng túi thẩm tích, phƣơng pháp yêu cầu thiết bị phức tạp (màng lọc kích thƣớc 2-3 nm, máy siêu ly tâm… ), khó triển khai điều kiện môn 3.3.4 T ế Zeta c c ệ nano tron mô trườn nước cất Kết đo Zeta công thức chứa dƣợc chất đƣợc so sánh với số mẫu trắng đại diện đƣợc bào chế giai đoạn khảo sát trƣớc Nhìn chung, giá trị Zeta mẫu trắng (> +40 mV) cao so với mẫu chứa dƣợc chất (< +40mV) Tuỳ thuộc vào cơng thức, zeta giảm ảnh hƣởng đơn độc đồng thời Azi dạng tinh thể tự cấu trúc dạng matrix hệ, phần mang điện tích Eudragit EPO bề mặt tiểu phân đƣợc thay phần phân tử Azi Bản 3.11 Giá h Ze ủ Mẫu trắng (> +40 mV) ợ h Mẫu chứa dƣợc chất (< +40 mV) +44,2 CT1 + 35,9 CT4 + 38.1 +42,1 CT2 + 39,8 CT5 + 39,7 +41,4 CT3 + 37,7 CT6 + 39.4 3.3.5 Đ ổn địn ệ t ểu p ân nano polyme az t romyc n Để đánh giá độ ổn định KTTP hệ nano, theo dõi thay đổi KTTP công thức CT4 mẫu trắng điều kiện 40oC tháng 38 300 KTTP (nm) 250 200 150 KTBD 100 40 50 Mẫu trắng CT8 CT4 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn KTTP mẫu trắng công thức CT4 thời điểm ban đầu (KTBD), điều kiện bảo quản 40oC sau tháng (40) Kết cho thấy KTTP mẫu trắng tƣơng gần nhƣ không thay đổi điều kiện khắc nghiệt 40oC sau tháng Trong đó, KTTP mẫu chứa dƣợc chất có xu hƣớng tăng nhẹ (từ 220 đến 247 nm, tƣơng ứng với khoảng 10%) Độ ổn định tƣơng đối tốt kích thƣớc mẫu điều kiện khắc nghiệt phù hợp với giá trị Zeta đo đƣợc tƣơng đối cao môi trƣờng nƣớc cất (xấp xỉ +40 mV) 3.3.6 Hìn t t ểu p ân nano polyme azithromycin Phƣơng pháp phổ tƣơng quan photon giúp xác định đƣợc KTTP hệ nhƣng không giúp xác định hình dạng tiểu phân Hình thái tiểu phân nano đƣợc xác định kính hiển vi điện tử truyền qua Hình 3.8 Hình ảnh chụp TEM tiểu phân nano polyme azithromycin điều chế phƣơng pháp nhũ hố khuếch tán dung mơi 39 Dựa vào hình ảnh thu đƣợc kính hiển vi điện tử truyền qua, thấy đại đa số tiểu phân nano có hình cầu, KTTP nhỏ (dƣới 200nm), phân bố kích thƣớc khoảng hẹp, hồn tồn phù hợp với kết kích thƣớc tiểu phân trung bình PDI đo đƣợc cơng cụ phổ tƣơng quan photon 3.4 Hiệu suất thu hồi sản phẩm sau q trình ly tâm-rửa Khi tiến hành sấy khơ tủ hút chân không, chất rắn không thu đƣợc dƣới dạng bột mà thu đƣợc dƣới dạng lớp màng phim mỏng bám vào mặt kính đồng khồ Kết cho thấy muốn tăng độ ổn định thu đƣợc tiểu phân nano dạng khô sấy điều kiện thƣờng, cần sử dụng biện pháp đặc biệt nhƣ đông khô phun sấy a) b) Hình 3.9 Hình ảnh bột nano tạo thành màng phim sau sấy tủ sấy tĩnh (a) thu đƣợc sau đông khô (b) Để xác định sơ bô hiệu suất thu hồi sản phẩm sử dụng đến phƣơng pháp đông khô với điều kiện để thu đƣợc khối bột tơi xốp Hiệu suất sơ đƣợc tính tỷ số khối lƣợng bột đông khô khối lƣợng bột nano thu đƣợc lý thuyết khoảng 21,94 (%) Nhận xét: hiệu suất trình ly tâm thấp lực máy ly tâm (RCF tối đa đạt 13600 x g), gây khó khăn cho việc thu hồi tiểu phân nano Kết luận: qua thí nghiệm trên, thành công việc xây dựng đƣợc quy trình bào chế tiểu phân nano polyme phƣơng pháp nhũ hố khuếch tán dung mơi với KTTP nhỏ (khoảng 200 nm), phân bố kích thƣớc khoảng hẹp (PDI < 0,2) hiệu suất mang dƣợc chất cao đạt tới 75,9 % Tốc độ hoà tan Azi từ hỗn dịch chứa tiểu phân nano cao so với hỗn dịch chứa 40 nguyên liệu Azi thô So với phƣơng pháp phun sấy, phƣơng pháp đông khô thƣờng cho hiệu suất thu hồi sản phẩm cao ( đỡ hƣ hao bám dính thiết bị, theo đƣờng khí thải) nhƣng lại tốn nhiều thời gian, lƣợng chi phí tƣơng đối cao Do vậy, khn khổ khố luận, chúng tơi sử dụng phƣơng pháp đông khô để thu đƣợc mẫu để phân tích nhiễu xạ tia X xác định sơ đƣợc hiệu suất ly tâm làm để xác định tỷ lệ khối lƣợng bột nano tá dƣợc phun sấy, từ tiến hành nghiên cứu áp dụng phƣơng pháp phun sấy với mục tiêu làm tăng độ ổn định tiểu phân nano thu đƣợc sản phẩm dạng bột khô 3.5 Bào chế đánh giá số đặc tính bột phun sấy Sau khảo sát sơ số điều kiện phun sấy (tốc độ phun, nhiệt độ khí vào), tiến hành phối hợp 5ml dung dịch mannitol 20% với 15 ml hỗn dịch đặc chứa tiểu phân nano cho tỷ lệ khối lƣợng đƣờng : tiểu phân nano khoảng 5:1, sau tiến hành phun sấy với điều kiện mục 2.3.1.2 3.5.1 Kíc t ước t ểu p ân sau p un sấy Bột phun sấy đƣợc phân tán trở lại vào nƣớc máy lắc xoáy để tạo hỗn dịch đục nhẹ đo KTTP công cụ phổ tƣơng quan photon Kết hình 3.10 cho thấy: KTTP trung bình hệ tăng lên (từ 200 nm đến 400 nm) chứng tỏ có kết tụ tiểu phân nano Hình 3.10 Sự khác biệt KTTP trƣớc sau phun sấy Tỷ số KTTP sau phun sấy với KTTP ban đầu lớn (khoảng 200%) Nguyên nhân kết tụ nhiệt độ khí vào cịn tƣơng đối cao 41 (900C) gây chảy kết dính polyme nồng độ mannitol 20 ml dịch đem phun sấy cịn thấp (5%), khơng đủ để ngăn cản kết tập tiểu phân 3.5.2 Hìn t b t p un sấy Hình ảnh chụp SEM bột phun sấy cho thấy đặc tính bề mặt bột phun sấy với mannitol có hình dạng giống nhƣ đám kết tụ tiểu phân có hình cầu, tƣơng tự với với kết Tewa Tagne cộng phun sấy nanocapsule [18] Bột phun sấy có hình cầu bề mặt nhẵn, mịn, kích thƣớc micro tiêu chí phù hợp với dạng bào chế thuốc bột cần khả trơn chảy cao Tuy vậy, khối lƣợng mannitol sử dụng tƣơng đối lớn so với tiểu phân nano, tiểu phân bị bẫy cấu trúc dạng cốt bột phun sấy, khó phát hình ảnh chụp SEM Hình 3.11 Hình ảnh SEM bột phun sấy với mannitol chứa tiểu phân nano azithromycin 3.5.3 H ệu suất qu trìn p un sấy Hiệu suất trình phun sấy đƣợc xác định tỷ lệ tổng khối lƣợng bột phun sấy thu đƣợc cyclon phận thu hồi sản phẩm tổng khối lƣợng mannitol tiểu phân nano đầu vào Hiệu suất phun sấy thu đƣợc vào khoảng 50 đến 60% với thiết bị Buchi mini spray dryer B-191 Hiệu suất thu phun sấy đƣợc cải thiện cách tăng nồng độ chất rắn ban đầu phần hỗn hợp đƣợc đem phun sấy phối hợp với số tá dƣợc chống dính (chẳng hạn aerosil) 42 3.6 Phân tích nhiễu xạ tia X Các mẫu nguyên liệu Azi, Eudragit EPO, mannitol, tiểu phân nano bột phun sấy đƣợc đem phân tích nhiễu xạ tia X Kết đƣợc thể hình 3.12 Hình 3.12 Hình ảnh chụp phổ nhiễu xạ tia X Kết phân tích nhiễu xạ tia X cho thấy số nguyên liệu sử dụng, Eudragit EPO trạng thái vơ định hình cịn Azi mannitol trạng thái kết tinh Tuy hình ảnh mẫu bột nano thu đƣợc sau trình đông khô CT4 không cho thấy pic đặc trƣng Azi Ở mẫu bột phun sấy không phát thấy xuất Azi dạng tinh thể mà có pic đặc trƣng mannitol Từ kết luận sơ Azi đƣợc phân tán dạng cốt chuyển sang trạng thái vơ định hình giữ đƣợc trạng thái vơ định hình sau q trình phun sấy Để củng cố kết luận trên, kết hợp với phƣơng pháp phân tích cấu trúc khác chẳng hạn nhƣ DSC Việc bào chế đƣợc tiểu phân nano chứa Azi tồn dƣới dạng vơ định hình có ý nghĩa quan trọng Bên cạnh việc tăng diện tích tiếp xúc dƣợc chất với mơi trƣờng hồ tan, độ tan bão hoà cao dạng kết tinh góp phần cải thiện tốc độ hồ tan dƣợc chất tan, từ hƣớng tới việc giảm liều tác dụng không mong muốn 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu làm thực nghiệm, thành công việc xây dựng cơng thức quy trình bào chế tiểu phân nano polyme azithromycin theo phƣơng pháp nhũ hoá khuếch tán dung môi Hệ tiểu phân nano thu đƣợc có tính chất sau: - KTTP nhỏ (khoảng 200 nm), đồng (PDI < 0,2), tiểu phân có hình cầu - Hiệu suất mang dƣợc chất tối đa 75,9 %, tốc độ hoà tan Azi từ tiểu phân nano nhanh so với nguyên liệu - Khi phun sấy tiểu phân nano với mannitol (tỷ lệ khối lƣợng 1: 5), KTTP sau phun sấy vào khoảng 400 nm, hiệu suất sau trình phun sấy khoảng 50 đến 60% - Azithromycin tồn dƣới dạng vô định hình tiểu phân nano bột phun sấy ĐỀ XUẤT Do hạn chế thời gian lực thiết bị nên kết khoá luận bƣớc đầu để bào chế tiểu phân nano azithromycin Trên sở đó, đề tài đƣa số đề xuất sau: - Cải thiện hiệu suất thu hồi sản phẩm - Hồn thiện quy trình phun sấy để thu đƣợc tiểu phân nano có kích thƣớc gần với kích thƣớc ban đầu 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO T l ệu t ến V ệt Trịnh Minh Quyết (2008), Nghiên h h dụng in vitro viên nang azithromycin, Khoá luận tốt nghiệp dƣợc sĩ, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Hà Nội, tr - 18 Bộ Y tế (2002), D ợ h c gia Vi t Nam, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr 166 - 168 Tài liệu tiếng Anh Abdelwahed, W., et al (2006), "Freeze-drying of nanoparticles: Formulation, process and storage considerations", Advanced Drug Delivery Reviews 58(15), pp 1688-1713 Ahlin, P., et al (2002), "Investigation of polymeric nanoparticles as carriers of enalaprilat for oral administration", International Journal of Pharmaceutics 239(1–2), pp 113-120 DeMerlis, C C and Schoneker, D R (2003), "Review of the oral toxicity of polyvinyl alcohol (PVA)", Food and Chemical Toxicology 41(3), pp 319326 Dong, Y and Feng, S (2004), "Methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactide) (MPEG-PLA) nanoparticles for controlled delivery of anticancer drugs", Biomaterials 25(14), pp 2843-2849 Galindo-Rodríguez, S A., et al (2005), "Comparative scale-up of three methods for producing ibuprofen-loaded nanoparticles", European Journal of Pharmaceutical Sciences 25(4–5), pp 357-367 Hariharan, S., et al (2006), "Design of Estradiol Loaded PLGA Nanoparticulate Formulations: A Potential Oral Delivery System for Hormone Therapy", Pharmaceutical Research 23(1), pp 184-195 Limayem Blouza, I., et al (2006), "Preparation and characterization of spironolactone-loaded nanocapsules for paediatric use", International Journal of Pharmaceutics 325(1–2), pp 124-131 45 10 Mohammadi, G., et al (2010), "Development of azithromycin–PLGA nanoparticles: Physicochemical characterization and antibacterial effect against Salmonella typhi", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 80(1), pp 34-39 11 Mora-Huertas, C E., et al (2012), "Electrokinetic properties of poly-εcaprolactone-based nanoparticles prepared by nanoprecipitation and emulsification-diffusion methods: a comparative study", Journal of Nanoparticle Research 14(6), pp 1-15 12 Mora-Huertas, C E., Fessi, H., and Elaissari, A (2010), "Polymer-based nanocapsules for drug delivery", International Journal of Pharmaceutics 385(1–2), pp 113-142 13 Mora-Huertas, C E., Fessi, H., and Elaissari, A (2011), "Influence of process and formulation parameters on the formation of submicron particles by solvent displacement and emulsification–diffusion methods: Critical comparison", Advances in Colloid and Interface Science 163(2), pp 90-122 14 Murakami, H., et al (1999), "Preparation of poly(dl-lactide-co-glycolide) nanoparticles by modified spontaneous emulsification solvent diffusion method", International Journal of Pharmaceutics 187(2), pp 143-152 15 Pinto Reis, C., et al (2006), "Nanoencapsulation I Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles", Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 2(1), pp 8-21 16 Quintanar-Guerrero, D., et al (1998), "Preparation Techniques and Mechanisms of Formation of Biodegradable Nanoparticles from Preformed Polymers", Drug Development and Industrial Pharmacy 24(12), pp 11131128 17 Soppimath, K S., et al (2001), "Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices", Journal of Controlled Release 70(1–2), pp 1-20 18 Tewa-Tagne, P., Brianỗon, S., and Fessi, H (2007), "Preparation of redispersible dry nanocapsules by means of spray-drying: Development and 46 characterisation", European Journal of Pharmaceutical Sciences 30(2), pp 124-135 19 Vauthier, C and Bouchemal, K (2009), "Methods for the Preparation and Manufacture of Polymeric Nanoparticles", Pharmaceutical Research 26(5), pp 1025-1058 20 Venier-Julienne, M C and Bent, J P (1996), "Preparation, purification and morphology of polymeric nanoparticles as drug carriers", Pharmaceutica Acta Helvetiae 71(2), pp 121-128 21 Zhang, D., et al (2007), "Preparation of Azithromycin Nanosuspensions by High Pressure Homogenization and its Physicochemical Characteristics Studies", Drug Development and Industrial Pharmacy 33(5), pp 569-575 47 Phụ lục 1: Phân bố kích thƣớc tiểu phân Phụ lục 1.1 Kích thƣớc tiểu phân mẫu trắng đƣợc bào chế với quy trình tối ƣu Phụ lục 1.2 KTTP mẫu chứa dƣợc chất với tỷ lệ dƣợc chất : polyme : thể tích pha pha lỗng 400ml với quy trình tối ƣu 48 Phụ lục 1.3 KTTP mẫu trắng bào chế với nồng độ PVA 2% Phụ lục 1.4 KTTP mẫu có tỷ lệ dƣợc chất : polyme : với quy trình tối ƣu 49 Phụ lục 1.5 KTTP mẫu với tỷ lệ dƣợc chất/polyme 1/4 đƣợc bào chế với thời gian siêu âm 30 phút Phụ lục 2: Thế Zeta Phụ lục 2.1: Zeta mẫu trắng tiểu phân nano Eudragit EPO môi trƣờng nƣớc cất 50 Phụ lục 2.2 Thế Zeta mẫu tiểu phân nano polyme azithromycin môi trƣờng nƣớc cất ... tƣơng dung môi Khuếch tán dung môi Loại dung môi hữu Nhũ tƣơng khuếch tán Khuếch tán dung môi Loại dung mơi hữu Pha nƣớc bão hồ DMHC Pha dầu Hoá muối Dung dịch chất hoá muối 1.1.4.1 N ặ ể nano. .. lực học mạnh Pha nƣớc dung môi Loại dung môi hữu Tự nhũ hố bốc Loại dung mơi hữu Tự nhũ hố khuếch tán dung Pha dầu Pha nƣớc mơi Thay Khuấy trộn dung mơi Nhũ hố Loại dung môi hữu Pha nƣớc Pha dầu... tụ lại trình bốc dung môi làm tăng KTTP [15] [19] b Phƣơng pháp tự nhũ hố khuếch tán dung mơi Ngun tắc: Dung dịch dƣợc chất hỗn hợp dung môi đồng tan (chẳng hạn aceton) với dung môi không tan nƣớc