BỘYTỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRÀN THỊ QUẾ TỔNG QUAN VÈ PEROXISOME PROLIFERATOR- ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) VÀ MỘT SỐ THUỐC có ĐÍCH TÁC DỤNG LÀ RECEPTOR PPAR KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ • • • Người hướng dẫn; TS. Đào Thị Vui Noi thực hiện: Bộ môn Dược lý HÀ NỘI 2011 # t r u ờ n g đ h d ư ợ c ỉ ỉ à n ộ ỉ *náng ơ t . “năm 2_0/.w!. L Ờ I CẢM ƠN Trong suốt quả trĩnh làm khóa luận tốt nghiệp, tôi đã nhận được rât nhiều sự giúp đỡ từ các thầy cô, gia đình, bạn bè. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng bỉết ơn sâu sắc của mình tới: Tiến sĩ Đào Thị Vui là những thầy cô đã hết lòng tạo mọi điều kiện, tận tình chỉ bảo, hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên trong Bộ môn Dược lý, các phong ban khác trong nhà trường đã giúp đỡ, khích lệ tôi. Cho phép tôi cảm ơn gia đình, bạn bè đã động viên, ủng hộ tôi về mặt tinh thần để tôi có thêm sự nhiệt tỉnh và say mê trong nghiên cứu khoa học. Một lần nữa, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tất cả những sự giúp đỡ quý báu trênỉ Hà Nội, ngày 07 tháng 05 năm 2011 Sinh viên Trần Thị Quế Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ ABC A I ATP binding casette transporter AI ACC Acetyl-CoA carboxylase ACOXl Acyl-CoA oxidase 1 AD-1 Activation domain-1 ( Chuỗi hoạt hóa-1) AD-2 Activation domain-2 ( Chuỗi hoạt hóa- 2) ADA American Diabetes Association ( Hiệp hội đái tháo đưòng Mỹ) ADRP Adipocyte differentiation- related protein AF-1 Activation function-1 (Vùng hoạt hóa-1) AF-2 Activation function-2 (Vùng hoạt hóa -2) Akt Protein kinase B AMP Adenosine monophosphate AMPK AMP kinase AP-1 Activator protein 1 (Protein hoạt hóa) Apo A1 Apolipoprotein A1 AR Androgen receptor BCL-6 B-cell lymphoma 6 BIP Bezafibrate Infarction Prevention Study ( Nghiên cứu tác dụng chống nhồi máu cơ tim của bezafibrate) CBP CREB binding protein CD36 Scavenger receptor CETP Cholesterol ester transfer protein CHICAGO Carotid Intimal-Medial THICkness (CIMT) in Atherosclerosis using PioGlitazOne ChREBP Carbohydrate response-element binding protein CNS Central nervous system COX2 Cyclooxygenase-2 CPK Creatinine phosphokinase CPT-1 c amitine palmitoyltransferase-1 CREB cAMP response element-binding CRP C-reactive protein CTE Carboxy-terminal extension CYP4A Cytochrome P450, family 4, subfamily A DBD DNA binding domain DBD DNA binding domain D-box Distal- box DNA Deoxyribonucleic acid D-PBE/MFP2 D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase / D-3- hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase DR Derect repeat ĐTĐ Đái tháo đường EASD European Association for the Study of Diabetes ER Estrogen receptor ERK 5 Extracellular-signal-regulated kinase 5 FACS Fatty acyl-CoA synthetase FAS Fatty-acid synthase FATP Fatty acid transporter protein FIELD Fenofibrate Intervention and Event Lowering In Diabetes Study G6Pase Glucose-6-phosphatase GAB A yAminobutyric acid GR Glucocorticoid receptor HDL High-density lipoprotein HHS Helsinki heart study HRE Hormone response elements HSP Heat shock protein ILl Interleukin-1 ILK-1 Integrin-linked kinase-1 iNOS Inducible nitric oxide synthase LBD Ligand binding domain LDL Low- density lipoprotein L-PBE/MFP Enoyl-CoA hydratase / L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase LPL Lipoprotein lipase LPS Lipopolysaccharide LTB4 Leukotriene B4 MCP-1 Monocyte chemoattractant protein MIF Migration inhibitory factor MMP-9 Matrix metalloproteinase MR Mineralocorticoid receptor mRNA Messenger Ribonucleic acid NF- kB Nuclear factor-KB NMCT Nhồi máu cơ tim P/CAF p300/CBP associated factor P-box Proximal- box PDK-1 Phosphoinositide-dependent kinase-1 PEPCK Phosphoenolpyruvate carboxykinase PPAR Peroxisome proliferator- activated receptor PPRE Peroxisome proliferator hormone response elements PR Progesterone receptor PROACTIVE PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macro Vascular Events PTEN Phosphatase and tensin homologue gen RAR Retinoid acid receptor RECORD Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes RXR Retinoid X receptor SAA Serum amyloid A SCD Stearoyl- Co A desaturase Scd-1 Stearoyl CoA desaturase SCP Sterol carrier protein SRC Steroid receptor coactivator SREBP Sterol regulatory element-binding protein STAT-3 Signal transducer and activator of transcription-3 STAT-5 Signal transducer and activator of transcription -5 TF Tissue factor TNF-a Tumor necrosis factor - a TR Thyroid receptor UCP Uncouple protein VAT- HIT Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1 VDR Vitamin D receptor VLDL Very low- density lipoprotein DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1. Những gen được điều hòa sao chép bởi fibrate thông qua PPAR a 38 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Cấu trúc tổ chức của receptor nhân 3 Hình 1.2 Sự nhận biết đặc hiệu chuỗi đáp ứng của DNA bởi receptor nhân 4 Hình 1.3 Sự hoạt hóa receptor nhân phụ thuộc chât găn 6 Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của các receptor nhân typ I 7 Hình 1.5 Cơ chế tác dụng của receptor nhân tế bào typ II 8 Hình 2.1 Cấu trúc chuỗi và cơ chế hoạt động của PPAR 10 Hình 2.2 Câu trúc chuôi LBD của các PPAR 11 Hình 2.3 Đặc điểm của liên kết giữa DNA và phức hợp PPAR/RXR 13 Hình 2.4 Cơ chế hoạt hóa và ức chế sự bộc lộ gen của các PPAR 14 Hình 2.5 Vai trò điều hòa chuyển hóa acid béo ở gan của PPAR a 15 Hình 2.6 Cơ chế tác dụng của PPAR a 16 Hình 2.7 Bốn bước của quá trình (3- oxi hóa acid béo ở ty thể 17 Hình 2.8 Quá trình vận chuyển acyl CoA qua màng ty thế bởi camitin 18 Hình 2.9 Hai con đường p-oxi hóa ở vi thê peroxy 19 Hình 2.10 Cơ chế tác dụng của PPAR p/ô 23 Hình 2.11 Các chât hoạt hóa nội sinh lipoprotein của các PPAR 28 Hình 2.12 Chức năng nội tiêt của mô mỡ 29 Hình 2.13 Cơ chế phân tử của sự kháng insulin gây ra bởi béo phì 32 Hình 3.1 Cơ chê tác dụng của fibrat Hình 3.2 Cơ chế chống xơ vữa động mạch của fibrat 36 Hình 3.3 Cơ chê tác dụng của thiazolidinedion 39 Hình 3.4 Sự giảm các biên cô bệnh mạch vành bởi fibrat: ảnh hưởng của nồng độ triglycerid cơ bản 43 Hình 3.5 Sự khác biệt vê cơ chê phân tử giữa rosiglitazon và pioglitazon 48 Hình 3.6 Phác đô điêu trị ĐTĐ typ 2 49 [...]... tài ' 'Tổng quan về peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR) và các thuốc có đích tác dụng là receptor PPAR ^ với 2 mục tiêu chính: - Tổng quan về receptor PPAR - Tổng quan về một số thuốc có đích tác dụng là receptor PPAR PH ẦN 1 RECEPTOR NHÂN TẾ BÀO 1.1 ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI RECEPTOR Receptor còn gọi là thụ cảm thể, là một đại phân tử tồn tại với một lượng giới hạn trong một số tế bào đích, ... của peroxisome proliferator -activated receptor a Trang 1 '2 2 3 3 5 6 8 10 10 11 11 12 13 15 2.3.2 Vai trò của peroxisome proliferator- activated receptor p/0 23 2.3.3 Vai trò của peroxisome proliferator -activated receptor y 27 PHÀN3 MỘT SỐ THUỐC CÓ ĐÍCH TÁC DỤNG LÀ PPAR 33 3.1 cAC FIBRAT 33 3.1.1 Co' chế tác dụng 33 3.1.2 Tác dụng của các fibrat 34 3.2 CAC THIAZOLIDINEDION 38 3.2.1 Cơ chê tác dụng. .. trong việc tìm những đích tác dụng mới, thuốc mới để điều trị các bệnh rối loạn chuyển hoá PPAR có vai trò quan trọng trong điều hoà cân bằng lipid máu, cân bằng glucose máu, cân bằng năng lượng nội mô, là một đích tác dụng quan trọng của hai nhóm thuốc là fibrat là thuốc giảm lipid máu và thiazolidinedion là thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 Nhận thấy được tầm quan trọng của receptor PPAR nên tôi tiến... tế bào đích, có thể nhận biết và liên kết chọn lọc với thuốc hoặc chất nội sinh (hormon, chất dẫn truyền thần kinh) để gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu Các chất nội sinh hoặc thuốc liên kết với receptor gọi chung là các chất liên kết hoặc chất gắn (ligand) Dựa vào vị trí của receptor ở tê bào có thế chia thành hai loại: receptor màng tế bào và receptor nhân Receptor nhân là những receptor nằm... hiện ra trong gan thỏ có những chất tổng hợp gây tăng lên về kích cỡ và số lượng các peroxisome Những chất tổng hợp này được xác định là gắn với receptor nhân mới được phát hiện gần đây do đó thuật ngữ receptor được hoạt hoá bởi các chất gây tăng sinh peroxisome được sử dụng (peroxisome proliferator -activated receptors gọi tắt là PPAR) [6] 2.1 PHÂN LOẠI Có 3 loại PPAR đã được xác định do 3 loại gen... Acetylcholin, receptor của N-methyl-Daspartate, receptor GABA và receptor 5- hydroxytryptamine 3(5 -HT3) • Phân nhỏm 3: chất truyền tin thứ hai chưa rõ, điển hình cho nhóm này là insulin [2],[4] PPAR là một loại receptor nhân tế bào 1.2 RECEPTOR NHÂN Cho tới nay đã có hofn 300 receptor nhân đã được xác định nhưng chỉ có 48 trong số đó có trong cơ thể người 1.2.1 Cấu trúc Cấu trúc của một receptor nhân đều gồm có. .. liên quan đến hoạt tính chuyển hóa acid béo như gan, tim, thận, mô mỡ xám, cơ, một non và ruột già 47] Trong gan, PPAR a có vai trò quan trọng trong chuyển hóa acid béo và tổng hợp chất tạo xeton trong gan PPAR |3/ô cũng tham gia vào chuyển hóa lipid, nhưng tác dụng này của nó nổi trội hơn ở tim và cơ, mặc dù nó cũng điều hòa một số gen trong gan Ngược lại, PPAR Ỵ có nhiều trong mô mỡ trẳng liên quan. .. bởi hoạt động như một tác nhân sao chép được hoạt hóa bởi chất gắn hoặc thông qua những tương tác proteinprotein với các tác nhân sao chép khác như NF-kB PPAR a, PPAR Ị3/Ỗ và PPAR Y được mã hóa bởi những gen khác nhau và có kiểu phân bố ở mô khác nhau PPAR a và PPAR y như là những chất điều hòa quan trọng trong cân bàng glucose và lipid nội mô Mặc dù sự hiểu biết về vai trò sinh lý của PPAR p/ô vẫn còn... LBD và DBD là 2 phần quan trọng nhất trong toàn bộ cấu trúc của PPAR 2.2.1 Cấu trúc chuỗi gắn với chất gắn (Lỉngand binding domain-LBD) LBD gồm 12 chuỗi xoắn hình thành nên dạng bánh sandwich 3 lớp và một bản beta 4 cạnh (Sl, S2, S3, S4) (hình 2.2) Hình 2.2: cẩu trúc chuỗi LBD của các PPAR Túi liên kết có hình chữ Y kị nước, gồm có một lối vào và 2 cánh tay, cánh tay I và cánh tay II, cùng với một. .. sao các chất gắn của PPAR Y không thể gắn với PPAR a và PPAR a có thể gắn với các acid béo no ưa lipid hơn [74] Cuối cùng, chú ý quan trọng là sự khác nhau về một amino acid đơn lẻ trong túi liên kết có thể là yếu tố quyết định chính của độ đặc hiệu tiểu loại đối với chất gắn So sánh về cấu trúc của túi liên kết chỉ ra rằng amino acid Tyr314 trong PPAR a và Histidine 323 trong PPAR Ỵ quyết định độ . '&apos ;Tổng quan về peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR) và các thuốc có đích tác dụng là receptor PPAR ^ với 2 mục tiêu chính: - Tổng quan về receptor PPAR - Tổng quan về một số thuốc có. BỘYTỂ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRÀN THỊ QUẾ TỔNG QUAN VÈ PEROXISOME PROLIFERATOR- ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) VÀ MỘT SỐ THUỐC có ĐÍCH TÁC DỤNG LÀ RECEPTOR PPAR KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ • • • Người. p/0 23 2.3.3. Vai trò của peroxisome proliferator -activated receptor y 27 PHÀN3 MỘT SỐ THUỐC CÓ ĐÍCH TÁC DỤNG LÀ PPAR 33 3.1. cAC FIBRAT 33 3.1.1. Co' chế tác dụng 33 3.1.2. Tác dụng của các fibrat 34 3.2.