B Y T I HI  TRN TH THANH TNG H HOC MT S DN CHT N-HYDROXYPROPENAMID MANG KHUNG 3-METHOXYIMINO-2-OXOINDOLIN N TT NGHI I - 2015 B Y T I HI  TRN TH THANH TNG H HOC MT S DN CHT N-HYDROXYPROPENAMID MANG KHUNG 3-METHOXYIMINO-2-OXOINDOLIN N TT NGHI ng dn: 1. GS.TS. Nguyn Hi Nam 2.  c hin: 1. B c I - 2015  Nh gi li ci thn, nh em rt nhi n. c h c ti: - GS.TS. Nguyn Hi Nam: i thy  n cho em cm h u khoa hc tip ng dn, t, h tr  - TS.   : i th     em trong   - DS Th Mai Dung ch bo, h tr, ng dn tn  em thc hit. -   a b  di h- i hc Khoa hc t  Ni, Vin Khoa h    Vi   c - i hc Quc gia Chungbuk - uc  u ki em thc hi lun ti B  Cui li cc t ghibc bic nghim B  n lp M2K vui bu trong sut thi gian qua. i, 13    Trn Th Thanh MC LC Trang DANH M VIT TT DANH MNG DANH M DANH M T V C1. TNG QUAN 1.1. HISTON DEACETYLASE (HDAC) histon deacetylase (HDAC) 1.1.2. T C CH HDAC 1.2.1t c ch HDAC 1.2.1 1.2.1 1.2.1 1.2.2t c ch  nghi   1.2.3.2. Li 1.3. MT S U TNG HC CH  GI n din b mt PXD101 t c ch cu b mdc, tng i hi thit k u    1 2 2 2 3 4 4 4 5 6 7 8 8 10 10 10 13 14 14 15 C U, THIT B, NI   U T LIU, THIT B t 2.1.2. Thit b, dng c 2.2. NU 2.2.1. Tng hc 2.2.2. Th ng sinh hc ct tng hc U 2.3.1. Tng h hc 2.3.2. Th ng sinh hc  ging thuc ct tng hc 3. THC NGHIM, KT QU N C 3.1.1. Tng hc 3.1.2. Ki tinh khit nh c 3.2. TH HOHC 3.2.1. Th hoc  ging thuc N 3.3.1. Tng hc 3.3.2. Ho sinh hc KT LUN NGH U THAM KHO PH LC 16 16 16 16 16 16 16 16 17 18 20 21 21 21 29 30 35 35 35 36 36 36 41 DANH M VIT TT AML : Bnh bch cu cy AML-ETO  APL ch cu APAF1 : Yu t ho CBHA : Carboxy cinnamic acid bis-hydroxamic CD t t i ti DCM : Dicloromethan DMF : Dimethylformamid MeOH : Methanol MHC : Phc h  ROS : Gc oxy t do hong  : Receptor ca acid retinoic SPB : SulforhodamineB SAHA : Acid suberoylanilid hydroxamic T O nc : Nhi y VEGF : Yu t ch WAF1 : Cht c ch kinase ph thuc cyclin DANH MNG STT ng Trang 1 Bng 1.1: t c ch  nghing 7 2 Bng 1.2: Kt qu th ng c ch     11 3 Bng 1.3: mt s IIa, IIb, IIc, IId 12 4 Bng 1.4:         c   hydroxamic mang khung 3-methoxyimino-2-oxoindolin 14 5  t ester 29 6  f  o nc 4a-d 30 7 Bng 3.3: 4a-d 31 8 Bng 3.4: t 4a-d 32 9 Bng 3.5:  ph 1 H-NMR ct 4a-d 33 10 Bng 3.6:  13 C-NMR ct 4a-d 34 11 Bng 3.7:  ging thuc ct 4a-d theo quy tc Lipinsky 35 12 Bng 3.8: t qu c ch4a-d 37 13  38 14   4a, 4b, 4d IIIa, IIIb, IIId 40  STT  Trang 1 nucleosom 2 2  HAT 3 3 :  8 4 H: S t ca cn thit acid hydroxamic c ch  nghisng 9 5 : Cn cht acid indol - hydroxamic  11 6    c t   n cht N-hydroxy-3-(4-(5- aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acrylamidN-hydroxy-3- (4-(5-aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)benzamid 12 7  Kt qu th ng c ch HDAC cn cht 4a-d 37  STT  Trang 1 .1:  15 2  21 3 2a 21 4 3a 22 5 4a 23 6 4b 25 7 4c 26 8 4d 28 1               Acid suberoylanilid hydroxamic (Zolinza  , 2006), depsipeptid (Romidepsin  , 2009), belinostat (Beleodaq  , PXD -   [10].           ,  . Trong luthca c    Th  t k  ng h     khung 3- (methoxyimino)-2-oxoindolin cho kt qu kh   mt, belinostat (PXD101)  ng minh hiu qu  n,       n din b mt ca PXD101 vi khung 3- methoxyimino-2-oxoindolin ng hth ho sinh hc mt s dn cht N-hydroxypropenamid mang khung 3-methoxyimino-2-   1.  p N-hydroxy-3-[4-[{3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-yl}methyl] phenyl] 2. Th ng c ch HDAC   cht tng hc. [...]... 3- (4-(bromomethyl)phenyl)acrylat, K2CO3, DMF, 24 h; iii) Hyroxylamin hydroclorid, NaOH, methanol, THF, -5oC, 1,5 h 3. 1.1.1 T ng hợp N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid” (4a) a Tổng hợp chất 3- (methoxyimino) -2- oxoindolin (2a) Quy trình tổng hợp chất 3- (methoxyimino) -2- oxoindolin (2a t isatin (1a đƣợc thực hi n nhƣ sơ đồ dƣới đây: Sơ ồ 3. 2: Quy trình tổng hợp chất 2a 22  Ti n hành ph n ng:... a c c chất tổng hợp ƣợc - Thử tác dụng ức chế HDAC - Thử độc tính tr n một số tế bào ung thƣ: ung thƣ đại tràng SW 620 , ung thƣ tuy n ti n liệt (PC3 , ung thƣ tuy n tụy (AsPc-1) - Sơ bộ đánh giá tính giống thuốc của các chất tổng hợp đƣợc 2 .3 Phƣơng ph p nghi n c u 2 .3. 1 Tổng hợp h a học 2 .3. 1.1 Tổng hợp - Dựa tr n những nguy n tắc và phƣơng pháp cơ b n của hóa học hữu cơ để tổng hợp các d n chất theo... chảy: 21 0 ,2- 2 12, 1oC c Tổng hợp chất N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl} methyl]phenyl]propenamid” (4a) Quy trình tổng hợp chất N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin1 -yl}methyl]phenyl]propenamid (4a) ti n hành nhƣ sơ đồ dƣới đây: Sơ ồ 3. 4 Tổng hợp chất 4a  Ti n hành ph n ng: + C n 0,4170 g (6 mmol) NH2O một bình cầu, làm lạnh Cl hòa tan vào 6ml dung môi MeO 24 + C n 0,4 g... học * Tổng hợp 4 chất: 17 - N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl]phenyl] propenamid - N- hydroxy -3- [4-[{5-methyl -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid - N- hydroxy -3- [4-[{5-(methoxy) -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid - N- hydroxy -3- [4-[{5-bromo -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid 2. 2 .2 Thử t c dụng sinh học. .. (0,75 mmol chất 2c đƣợc ti n hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 3a Kết quả nhƣ sau: + Cảm quan: ột màu vàng + iệu suất: 91, 93% (0 ,26 20 g) + Nhiệt độ n ng chảy: 22 2 ,3- 22 4,2oC + Rf = 0,60 (DCM:MeOH = 9:1) c Tổng hợp chất 4c Tổng hợp chất N- hydroxy -3- [4-[{5-(methoxy) -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl]phenyl]propenamid (4c) t 0,1900 g (0,5 mmol) chất 3c đƣợc ti n hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 4a Kết... nghi n cứu n y lại càng chứng tỏ h n việc thay đổi nhóm nh n di n bề mặt và thêm nhóm methyl g n vào cầu n i phenylmethyl của PXD101 là một hƣớng đi đầy hứa h n 1 .3. 2 C c chất c chế HDAC do nh m nghi n c u bộ m n H a Dƣợc, trƣờng Đại học Dƣợc Hà N i thiết kế và nghi n c u Nhóm nghi n cứu trƣờng Đại học ƣợc à N i đã thiết kế và tổng hợp một loạt d n chất acid hydroxamic mang khung 3- methoxyimino- 2- oxoindolin. .. 92, 52% (0, 136 0 g) + Nhiệt độ n ng chảy: 136 ,4- 138 ,0oC + Rf = 0,48 (DCM:MeOH = 9:1) b Tổng hợp chất 3b Tổng hợp chất methyl 3- [4-{[5-methyl -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1yl]methyl}phenyl]propenoat (3b) t 0,1110 g (0,75 mmol) chất 5-methyl -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin (2b) đƣợc ti n hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 3a Kết quả nhƣ sau: 26 Cảm quan: ột màu vàng iệu suất: 91,58% (0 ,25 00 g) Nhiệt độ n ng... quan: ột màu vàng Tan trong aceton, DCM, DMF + iệu suất: 93, 20 % + Rf = 0,56 (DCM:MeOH = 9:1) + Nhiệt độ n ng chảy: 126 ,1- 128 ,7oC b Tổng hợp chất methyl 3- [4-{ [3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl]methyl} phenyl]propenoat (3a) Quy trình tổng hợp methyl 3- [4-{ [3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1yl]methyl}phenyl]propenoat (3a) đƣợc ti n hành theo sơ đồ dƣới đây: Sơ ồ 3. 3: Quy trình tổng hợp chất 3a  Ti n hành... histon và protein không phải histon, làm tăng tích đi n dƣơng tr n đầu N của histon và đóng xo n nhiễm sắc thể, làm ng n c n các nh n tố sao mã ti n đ n đích của chúng tr n N, làm ức chế quá trình phi n mã Các sai lệch của quá trình phi n mã là một trong những nguy n nh n hình thành khối u [1 ,26 ] C c n li n quan tới nhiều giai đo n điều hòa cơ b n của quá trình sinh học trong tế bào ung thƣ nhƣ chu trình... ii) Methyl 3- (4-(bromomethyl)phenyl)acrylat, K2CO3, DMF, 24 h; iii) Hyroxylamin hydroclorid, NaOH, methanol, THF, -5oC, 1,5 h a Tổng hợp chất 2b Để tổng hợp chất 4b c n tổng hợp chất 5-methyl -3- (methoxyimino) - 2oxoindolin (2b Chất 2b đƣợc tổng hợp t 0,1470 g (1 mmol chất 5-methylisatin (1b đƣợc thực hi n tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 2a Kết quả nhƣ sau: + Cảm quan: Bột màu vàng Tan trong aceton, DCM, DMF . ho sinh hc mt s d n cht N- hydroxypropenamid mang khung 3 -methoxyimino- 2-   1.  p N- hydroxy- 3-[ 4-[ { 3-( methoxyimino )-2 -oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]. c t    n cht N- hydroxy- 3-( 4-( 5- aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acrylamid N- hydroxy- 3- ( 4-( 5-aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)benzamid 12 7 . TR N TH THANH TNG H HOC MT S D N CHT N- HYDROXYPROPENAMID MANG KHUNG 3 -METHOXYIMINO- 2 -OXOINDOLIN  N TT NGHI ng d n: 1.