 MAI THANH MT S M DCH T, LÂM SÀNG, CN LÂM SÀNG VÀ KT QU U TR VIÊM PHI  TR EM CÓ NHIM CYTOMEGALOVIRUS BNG THUC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR Chuyên ngành: Dch t hc Mã s: 62.72.01.17 TÓM TT LUN ÁN TIN S Y HC HÀ NI - 2015 B GIÁO DC O B Y T VIN V SINH DCH T  Công trình c hoàn thành ti Vin V sinh Dch t  ng dn: 1. GS.TS. Hoàng Thy Long 2. GS.TS. Nguyn Thanh Liêm Phn bin 1: Phn bin 2: Phn bin 3: Lun án s c bo v ti Hng chm lun án cp Vin hp ti Vin V sinh Dch t . Vào hi: 5. Có th tìm hiu lun án: 1. n Quc gia 2. Vin v sinh dch t T DANH MC CH VIT TT ADN Axit Deoxyribo Nucleic AIDS: Acquired immuno-deficiency syndrome (Hi chng thiu ht min dch mc phi) AoHV Aotine herpesvirus BC: Bch cu BCLP: Bch cu lympho BCTT: Bch cu trung tính CCMV n CeHV Cercopithecine herpesvirus CMV: Cytomegalovirus (Vi rút CMV) ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay (K thut hp ph min dch gn Enzym) EBV: Epstein - Barr Virus (Vi rút EBV) Hb: Hemoglobin (Huyt sc t) HCMV: i) HIV: Human Immunodeficiency Virus (Vi rút gây suy gim min dch  i) HSV: Herpes Simplex Virus (Vi rút Herpes simplex) IgA: Immunoglobulin A IgG: Immunoglobulin G IgM: Immunoglobulin M NKQ: Ni khí qun P. carinii: Pneumocystis carinii PaHV Panine herpesvirus PCR: Polymerase Chain Reaction (K thut khui chui gen) PoHV Pongine herpesvirus RLLN: Rút lõm lng ngc SCCMV CMV kh SHH: Suy hô hp SLBC: S ng bch cu SLHC: S ng hng cu UNICEF: The United Nations Children's Fund (Qu ng Quc t) VP: Viêm phi WHO World Health Organization (T chc Y t th gii) 1 1.  Viêm phi (VP) là bnh ph bin  tr em vi t l mc và t l t vong c bit  tr i 5 tum khong 50- ng hp VP  tr em. Vic ch tr em có c bit quan tru tr ng bnh. Các nghiên cu v VP có nhim CMV trên nhóm bnh nhân không b suy gim min dch trên th giu ch yu dng li là mô t mt vài ng hp hoc mt lot ca bnh. Ti Vit Nam, các nghiên cu v CMV còn rc bit là VP có nhim CMV  tr em. Do t nghiên cu chi tit nào v VP có nhim CMV cho nên hin nay vn n chn     u tr t  Vì vy, vic cung cp thêm nhng hiu bit v m ca bc bim dch t hc, lâm sàng, cn lâm sàng c u tr là ht sc cn thin cho các bnh vin, các bác s lâm sàng trong vic ng chu tr nh này. Vì vy chúng tôi tin hành nghiên cMột số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir” nhm mc tiêu: 1. Mô t mt s m dch t và yu t n viêm phi  tr em có nhim Cytomegalovirus u tr ti Bnh vi    - 2012. 2. Mô t mt s m lâm sàng, cn lâm sàng viêm phi  tr em có nhim Cytomegalovirus. 3. Mô t kt qu u tr viêm phi  tr em có nhim Cytomegalovirus bng thuc kháng vi rút Ganciclovir. 2. NHNG I V MT KHOA HC -   t trong nhng nghiên c u tiên nghiên cu mt cách toàn din v chu tr bnh nhân VP có nhim Cytomegalovirus  Vit Nam vi mt s i ln bc theo dõi. -   dc k thut tin b ca sinh hc phân t:   c tng vi rút trong máu. Giúp cho các bác s lâm sàng có th chn u tr nhóm bnh nhân này. - t trong nhng nghiên cu tiên  Vit Nam s dng Ganciclovir  u tr bnh nhân VP có nhim CMV mang li kt qu kh quan. 3. GIÁ TR THC TIN C TÀI - Kt qu nghiên cu v m dch t, lâm sàng và cn lâm sàng VP có nhim CMV giúp cho các thy thuc thc tính ph bin ca nhim CMV. Các thông tin v bnh giúp các bác s lâm sàn bnh lý này. - Nghiên cy rng Ganciclovir có hiu qu và an toàn u tr bnh lý này. 2 4. CU TRÚC LUN ÁN Lun án gm 125 trang, t v (2 trang), tng quan (32 i ng và u (21 trang), kt qu nghiên cu (38 trang), Bàn lun (29 trang), kt lun (2 trang), kin ngh (1 trang), có 35 bng, 9 hình, 10 bi, 217 tài liu tham kh tài liu ting Vit, 194 tài liu ting Anh. NG QUAN 1.1. Lch s m sinh hc, dch t hc ca vi rút Cytomegalovirus 1.1.1. Lịch sử Cytomegalovirus l Thut ng  c Goodpasture gii thi   . HCMV c phân lp và nuôi cy t i và chuu tiên mc lp bi ba nhà khoa h 1956-1957.     nh rõ Cytomegalovirus (CMV) là mt ADN vi rút, thuc h Herpesviridae. n nh-1980s, nhng hiu bit càng ngày càng cho thy CMV là mt ngun bnh quan trc bit vi bnh nhân suy gim min dch. t qu nghiên cu tiên v c công bc c cp phép. 1.1.2. Đặc điểm sinh học của vi rút CMV Cytomegalovirus (gc t Hy lp là cyto-  - megalo-   n" là mt ging virút có tên thuc h Herpesviridae hoc Herpesviruses   ng vit tt là CMV. Theo phân loi bnh tt quc t ICD 10 là B25. Hc rt lng kính 120-200nm. Nhân là ADN chui kép, mch thng vi khng phân t 1.5×10 8 dalton,  u và  gin lp li. ADN mã hóa cho ít nht 30 protein cu loi polypeptit khác. Gi virút herpes khác, capsit ca CMV có cn 20 mi xng. Bao quanh capsit là lp v bnh hình hay còn gi là cht nn (matrix). Bao quanh nucleocapsit và cht nn là v ngoài giàu phostpholipit. ADN cc sao chép trong nhân t bào, vi rút có th gii phóng qua bài tit ngoi bào, phá hy t bào, hoc cu liên bào. CMV có th gây ly gii t bào, nhim dai dng hoc tim n. CMV là mt vi rút không bn vng, d b bt hong ca mt s tác nhân vt lý hóa h lý  56 0 C trong 30 phút, trong dung môi lipid, pH thp < 5, hoc ánh sáng cc tím trong 5 phút. Tuy nhiên CMV có th sng sót trong nhiu gi  ng bên ngoài. CMV có th gi  40 0 C trong nhiu ngày, hoc gi  -70 0 C trong nhiu tháng mà vn có th gây bnh và  nhi -190 0 C (nitrogen hóa lng) CMV có th gi c. 3 1.1.3. Một số đặc điểm dịch tễ học 1.1.3.1. Nguồn bệnh CMV phân b  7  3  5  sao/mm 3   1.1.3.2. Phương thức lây truyền i là vt ch duy nht ca CMV.  i lng truyn qua h tình dc, qua truyn máu và các sn phm t ng. Nhim chu sinh và  u rt ph bin. 1.1.3.3 Tuổi T l mc btui. Tuu t  bnh nhim CMV trong mt s qun th có c 1.1.3.4 Khối cảm nhiễm CMV thuc chi Cytomegalovirus gây nhim khá ph bi  không phi luôn luôn có triu chng. Gi lây truyn do m truyn cho thai nhi hoc trong quá trình sinh n dn vi rút nhim vào cung rn. 1.1.3.5 Phân bố và sự lưu hành CMV phân b trên toàn th gii. T l nhim CMV rt khác nhau  các t khác nhau  các vùng khác nhau trong cùng mt quc gia. i sng cng và tình trng v sinh cá nhân kém làm bnh lây lan d dàng. 1.1.3.6 Tần xuất mắc bệnh Bnh có th gp bt k  gii. Theo mt s tài liu cho thy khong 80-100% dân s châu Phi, 60-70% dân s M và Tây Âu; 90-100% tr  i lc có nn kinh t thi huyt thanh ch 1.1.3.7 Tỷ lệ mắc bệnh/tử vong CMV hin t l t vong trên các cá nhân có min dch (< 1%). Nhi nhc hoc t th gây ra t l mc bnh và t vong cao. 1.1.3.8. Yếu tố nguy cơ Nhim CMV ch yu là nhii trên nhng bnh nhân suy gim min dch. Yu t nguy có nhi  i theo t n cui. 1.1.4. Sinh bệnh học CMV là mt loi vi rút ly gii (lytic virus) có th gây nên các hiu ng ng bnh lý t bào trên in vitro và in vivo.  bnh hc nhim trùng CMV là t i các tiu th và k c vi rút. 4 1.1.5. Miễn dịch học Nhim CMV bm sinh có th do m b nhim nguyên phát hoc tái phát. Nhi nh khi nhim trùng trên mt cá nh có huyt thanh chi CMV. CYTOMEGALOVIRUS CMV là mt trong nhng nguyên nhân gây VP kéo dài và t  nng n  phc bit  nhng tr suy gim min dch. 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Triu chng gp: St (89-100%), ho (76-ng ho khan, khó th (71-94%), khó th khi gng sc, thiu oxy do gim nng  u hiu nng báo hiu bnh nhân nng có nguy  vong. Các triu chng khác: Mt mu m  mp. VP có nhing nhim nm. 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa và huyết học ng hp-trung bình 450 IU/l, pO 2 gim trong hu hng hp-Gim n l t vong, thiu máu trong mt s ng hp. 1.2.2.2 Chẩn đoán hình ảnh  Chp X-quang: Triu chng lâm sàng thy  hu h  ng hp. ng biu hin t hai bên phi: Ti k (hay gp nh c ph nang chim 25%, hình nh kính m có th gp  1 s ng hp, tng nt trong 10%, tràn dch màng phi 30% , tn ch rn phi gp. 1.2.3. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm vi rút CMV Chm CMV không chc chn nu ch da vào lâm sàng. 1.2.3.1 Chẩn đoán trực tiếp p vi rút: K c nghiên cu ni bào bao quanh bi mt vòng halo rõ ràng cho thy nhiu chng khác nhau (nhum Giemsa, Wright, hematoxylin-eosin,  u này cho thy s hin din hình nh m    ("owl's eye"). n nhanh vi rút bng k thut phát hin kháng nguyên, PCR.  nh kháng nguyên hunh quang sm: Bnh phm nuôi cy t bào sau m cho phn ng vi kháng th  dòng chng li CMV gn vi hunh quang. Phn ng này vi protein sm và có th phát hin nhim CMV 3 gi trong khi nhim. Nhum th ca ht n  nh kháng nguyên bch cu (CMV antigenemia):       nh khi phát hi c kháng nguyên CMV pp65 trong bch cu. 5 + Nhim nh: 1-10/200.000 bch cu không có triu chng + Nhim va: 10-49/200.000 bch cu có triu chng + Nhim nng: > 50/200.000 bch cu  nh ADN ca vi rút trong bnh phm bng phn ng khui chui gen PCR. Phn ng khui chui (PCR): PCR là mt k thut ph bin trong sinh hc phân t nhm khui (to ra nhiu bn sao) mn ADN mà không cn s dng các sinh vt sE.coli hay nm men. PCR CMV hin  nht trong chm CMV.  Th nghim trong v (Shell vial assay) Th nghim trong v  c thc hin bng cách thêm các mu bnh phm lâm sàng vào trong mt l nh cha các dòng t bào cho phép vi CMV. Các l  tht vào trong t m. Sau 24 và 48 ging nuôi cy mô b loi khi và ly các t bào nhum s dng cht.  u hunh quang kháng th chng CMV Các t bào này c thông qua kính hin vi hunh quang.  các t bào nhum vi kháng th chng li mt loi Ig min dch u hunh quang. 1.2.3.2 Chẩn đoán huyết thanh học Nhiu k thut huyt thanh h nh kháng th kháng CMV trong huyt thanh bnh nhân. Kháng th nh bng min dch liên kt enzyme hoc min dch hunh quang; kháng th nh bng k thut ELISA hoc th nghit hng cu th ng. 1.2.4. Chẩn đoán xác định CMV c phát hin trên nuôi cy (nguyên bào si  i) bng k thut phát hin kháng th, kháng nguyên, phát hin vt liu di truyn ca vi rút và phân tích t bào hc. 1.2.6. Điều trị  Thuc kháng vi rút Ganciclovir: Ganciclovir là mt nucleosid tng h guanin có cu trúc ging aciclovir, có tác dng chng CMV. Ð có tác dng, Ganciclovir ph c phosphoryl hóa bi deoxyguanosin kinase trong t bào nhim CMV thành dng     n tip thành dng diphosphat và dng hong triphosphat. Ganciclovir triphosphat c ch tng hp ADN ca vi rút bng cách c ch p c vào ADN ca vi rút. Quá trình này xy ra mt cách chn lc trong các t bào nhim vi rút. 6  U 2.1.  -a tui t-i u tr- 2.1.         -    - Viêm phi: ho hoc khó th kèm theo th nhanh theo tu  không có du hiu ca VP nng và rt nng. - Viêm phi nng: ho, khó th kèm theo rút lõm lng ng có du hiu nguy him toàn thân. - Viêm phi rt nng: triu chng chính là ho hoc khó th, kèm theo ít nht mt trong các du hiu sau: + Tím tái trung tâm hoc + Không uc hoc + Rút lõm lng ngc xut hing xuyên hoc + Tr co git hoc ng c hoc + Th rít khi nm yên hoc + Tr SDD nng  m CMV Bnh nhân viêm phnh ADN ca vi rút CMV trong bnh phm máu bng phn ng khui chui gen PCR.  ng nhim ng mt bnh nhim trùng ch do mt mm bnh gây ra. Khi ng thi cùng mt lúc có hai hay nhiu mm bnh cùng phi hng gây bi là nhim trùng hn hng nhing nhim có th là vi khun hay vi rút khác. 2. - Tr i 1 tháng tui - Bnh nhân HIV, sau ghép tng, sau ghép tu tr hóa cht. - Nhng b   tiêu chun tham gia nghiên c ng ý tham gia. 7 2.4.  - Nghiên cc thc hin ti khoa Hô hp Bnh vin Nhi  - Nghiên cu cc thc hin ti khoa Sinh hóa, khoa Huyt hc, khoa Vi sinh, phòng Sinh hc phân t, khoa Chnh - Bnh vi 2.1.5. Thời gian nghiên cứu: Nghiên cu tin hành t  n 31/12/2012.  2.2.1. Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cu mô t lo ng hp bnh (case series study), theo dõi dc. Tng hp bnh là mt bc ch là Viêm phi có nhim CMV nhp viu tru tr liên tc các ch s lâm sàng, cn lâm sàng và kt qu u tr trong sut thi gian nm vin khi ra vin hoc t vong. 2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu    : 2 p)(1 ×       p Z n 21 2 /  n: C mu ti thiu cn thit p: t l n th. Trong nghiên c l mc CMV  nhóm bnh nhi có viêm phi d kin ca tác gi Zampoli M 1%. p= 0,48 q = 1- p = 1- 0,48 = 0,52 c thng kê, ch Z 1- : H s tin cy, vng tin cy 95% hay h s  1- = 1,96  i mong mun. Trong nghiên cu này chúng tôi mong mun kt qu ca nghiên cu sai khác không quá 10%. Do vy chúng tôi l Thay s c, c mc là n = 417 bnh nhân. Cách chn mu: Tr la tui t trên 1 tháng ti15 tui, vi ch u tr ti Bnh vi c gii thích v nghiên cng ý tham gia nghiên cu s c tin hành hi tin sm Real time - nh ADN ca vi rút trong bnh phm máu. Kt hp gia lâm sàng và cn lâm sàng các ng hc chc ghi nh ng nghiên cng nghiên cc theo [...]... chuẩn điều trị kháng vi rút, gia đình đồng ý điều trị kháng vi rút, tham gia theo dõi và điều trị cho đến khi kết thúc liệu trình điều trị CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VI M PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VI N NHI TRUNG ƢƠNG NĂM 2010-2012 3.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ của vi m phổi có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh vi n... vàng da sơ sinh, thời gian bị bệnh kéo dài là yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm CMV 2 Một số đ c điểm lâm sàng, cận lâm sàng vi m phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus 2.1 Đặc điểm lâm sàng - Bệnh nhân vi m phổi có nhiễm CMV cơ bản có đặc điểm lâm sàng như bệnh nhân vi m phổi không nhiễm CMV Tuy nhiên, bệnh nhân vi m phổi có nhiễm CMV có tỷ lệ rút lõm lồng ngực, khó thở, chảy mũi, tím tái, thở... khi điều trị thuốc kháng vi rút ở nhóm không đồng nhiễm là 52,5% trong khi ở nhóm có đồng nhiễm là 32,6%, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p=0,02 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN VI M PHỔI CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS Ở TRẺ EM 4.1.1 Một số đ c điểm dịch tễ học 4.1.1.1 Tỷ lệ nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu Kết quả ở biểu đồ 3.1 cho thấy tỷ lệ nhiễm CMV ở đối tượng... 3 Kết quả điều trị vi m phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclvir - 96,5% bệnh nhân ra vi n trong tình trạng khỏi hoặc gần hết triệu chứng - Tỷ lệ tử vong của nhóm bệnh nhân được điều trị kháng vi rút là 2,59% - Thời gian nằm vi n trung bình 25,9±10,7 ngày, thời gian điều trị kháng vi rút 13,7 ± 4,7 ngày, thời gian hết sốt trung bình 4,5 ± 3,7 ngày - Tải lượng vi rút. .. lượng vi rút cao phù hợp với tình trạng VP nặng của bệnh nhân -Mặc dù tải lượng vi rút giảm dần theo tuổi nhưng thời gian điều trị kháng vi rút và thời gian thở oxy lại tăng dần theo tuổi Như vậy nhiễm CMV càng lứa tuổi lớn càng nặng và khó điều trị hơn -Kết quả này cũng phù hợp với 1 số tác giả trên thế giới 4.3.2 Kết quả điều trị Trong 145 bệnh nhân vi m phổi có nhiễm CMV được điều trị kháng vi rút. .. yếu tố liên quan đến vi m phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh vi n Nhi Trung ƣơng năm 2010-2012 - 57,61% trẻ vi m phổi ở lứa tuổi 1 tháng đến 15 tuổi điều trị tại Bệnh vi n Nhi Trung ương từ tháng 01/2010 đến 12/ 2012 phát hiện có nhiễm CMV - Bệnh nhân vi m phổi có nhiễm CMV tập trung chủ yếu ở nhóm bệnh nhân lứa tuổi dưới 6 tháng (91,79%) - Tỷ lệ nhiễm CMV ở trẻ nam nhiều hơn nữ... “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, đáp ứng miễn dịch ở trẻ em Vi m phổi do Cytomegalovirus , Tạp chí nghiên cứu Y học, tr 34-36 2 Đoàn Thị Mai Thanh, Nguyễn Thanh Liêm, Hoàng Thủy Long (2012), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân vi m phổi do Cytomegalovirus , Tạp chí nghiên cứu Y học, tr 125-130 3 Đoàn Thị Mai Thanh, Trần Thanh Tú, Phạm Ngọc Toàn (2013), “Nhận xét bước đầu về kết quả điều trị và tác... sạch vi rút sau 3 tuần điều trị KHUYẾN NGHỊ 1 Khi gặp bệnh cảnh lâm sàng có vi m phổi có diễn biến bệnh sớm sau sinh và kéo dài, tiền sử vàng da sơ sinh, da xanh, lứa tuổi 1-6 tháng tuổi kèm theo bệnh nhân không đáp ứng với điều trị kháng sinh thông thường nên lưu ý căn nguyên vi m phổi có nhiễm CMV 2 Những trường hợp vi m phổi có nhiễm CMV cần lưu ý đến yếu tố miễn dịch của bệnh nhân để có điều trị. .. quả điều trị cho thấy, tỷ lệ khỏi và đỡ là 96,5% Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm đồng nhiễm với cả vi khuẩn và các vi rút khác và không đồng nhiễm (p=0,66) ảng 3.27 Kết quả điều trị theo tình trạng sạch vi rút Kết quả điều trị Sạch vi rút Không sạch vi rút Tổng n 137 3 140 Số bệnh nhân % 93,84 6,16 100% Tỷ lệ sạch vi rút trong máu 93,84% 3.3.3 Sự thay đổi tải lượng vi rút trong... tình trạng thiếu oxy, ran bệnh lý tại phổi Đa số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng cải thiện sau 2 tuần điều trị kháng vi rút Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của một số tác giả trên thế giới 4.3.4 Sự thay đổi cận lâm sàng trong quá trình điều trị Các chỉ số tải lượng vi rút và men Transaminase (AST, ALT) đều giảm rõ rệt sau quá trình điều trị Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của . lâm sàng và kết quả điều trị vi m phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir nhm mc tiêu: 1. Mô t mt s m dch t và yu t n vi m phi. MT S M DCH T, LÂM SÀNG, CN LÂM SÀNG VÀ KT QU U TR VI M PHI  TR EM CÓ NHIM CYTOMEGALOVIRUS BNG THUC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR Chuyên ngành: Dch t hc.    CYTOMEGALOVIRUS    -2012 3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của vi m phổi có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh vi n Nhi Trung