BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS.Văn Thị Mỹ Huệ 2. TS. Lê Nguyễn Thành Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Hóa Hữu cơ-ĐH Dược Hà Nội 2. Viện hóa sinh biển-Viện hàn lâm và khoa học Việt Nam HÀ NỘI-2015 Lời cảm ơn Trước khi bắt đầu viết nội dung của khóa luận này tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến những người trong suốt thời gian qua đã luôn ở bên cạnh giúp đỡ, động viên tôi hoàn thành một cách tốt nhất khóa luận tốt nghiệp này. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: TS.Văn Thị Mỹ Huệ, cô đã luôn theo dõi và giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài này. TS. Lê Nguyễn Thành, Trung tâm Nghiên cứu và Phát triển thuốc –Viện Hóa Sinh Biển–Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, thầy đã thường xuyên động viên, tạo mọi điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình làm khóa luận. Các thầy cô giáo trong Bộ môn Hóa Hữu cơ đã truyền đạt kiến thức quý báu, chỉ bảo tận tình trong quá trình học lý thuyết cũng như thực tập, tạo nền tảng vững chắc để tôi bắt đầu và hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu nhà trường, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà nội - những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã quan tâm, giúp đỡ, cho tôi động lực để tiếp tục cố gắng và hoàn thiện trong suốt thời gian qua .  i vit Nguyễn Thị Thu Hƣờng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Tăng huyết áp và xu hƣớng điều trị 2 1.2. Giới thiệu về amlodipin 3 1.2.1. Tính chất 3 1.2.2. Ưu điểm của amlodipin so với các thuốc chẹn calci khác 4 1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp amlodipin 6 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp amlodipin trên thế giới 6 1.3.1.1. Phn ng Hantzsch tng hp amlodipin 6 -Diels-Alder 9 1.3.2. Các phương pháp tổng hợp amlodipin và các 1,4-dihydropyridin trong nước 10 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 14 2.1.1. Hóa chất 14 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ thí nghiệm 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 17 3.1. Thực nghiệm 17 3.1.1. Tổng hợp hóa học 17 3.1.1.1. Tng hp 2-azidoethanol (II) 18 3.1.1.2. Tng hp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV) 18 3.1.1.3. Tng hp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V) 19 3.1.1.4. Tng hp (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII) 20 3.1.1.5. Tng hp 2-[(2-azidoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-3- (ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin (IX )21 3.1.1.6. Kh o amlodipin (X) 22 3.1.2. Kiểm tra độ tinh khiết 25 3.1.3. Khẳng định cấu trúc 25 3.2. Bàn luận 31 3.2.1. Phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (II) 31 3.2.2. Phản ứng tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV) 31 3.2.3. Phản ứng tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V) 33 3.2.4. Phản ứng tạo (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII) 34 3.2.5. Phản ứng ngưng tụ Hantzsch và khử hóa nhóm azido cho amlodipin 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 4.1. Kết luận 36 4.2. Kiến nghị 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 PHỤ LỤC 6 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C- NMR : Ph cng t carbon 13 C 1 H- NMR : Ph cng t proton AT 1 : Th th loi 1 ca angiotensin II (Angiotensin II receptor, type 1) CCB : Thuc ch (Calcium channel blocker) CDCl 3 : Cloroform-d DCM : Dicloromethan DHP : 1,4-Dihydropyridin DMF : Dimethylformamid   carbon Eq. : ng (equivalent) Et : Ethyl EtOAc : Ethyl acetat EtOH : Ethanol IR : Ph hng ngoi JNC 7 : Seventh Joint National Committee n th 7 ca JNC Hoa K v d u tr THA) JNC 8 : Eighth Joint National Committee (Khuy    ng ch qu  c ch 8) MBI : Cht trung gian methylbenzyliden (methylbenzylidene intermediate) Me : Methyl MeOH : Methanol MS : Ph khng SKLM : Sp mng STT : S th t TMS : Tetramethylsilan T o nc : : Nhi y THA  THF : Tetrahydrofuran DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Danh m  s dng6 Bảng 2: Tng h ct tng hc23 Bảng 3: Kt qu  1 H-NMR ct tng hc 25 Bảng 4: Kt qu  hng ngoi ca amlodipin29 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ HÌNH VẼ Hình 1: Ca  Hình 2: Ph 13 C-NMR ca cht IX27 Hình 3: Ph 13 C-NMR ca amlodipin  Hình 4: Ph hng ngoi ca amlodipin base 29 Hình 5: Khi ph ca amlodipin base 30 SƠ ĐỒ Sơ đồ 1:  chung ca phn ng Hantzsch tng hp DHP6 Sơ đồ 2: S t tng hp amlodipin7 Sơ đồ 3: ng hp 8 Sơ đồ 4: ng hp amlodi Sơ đồ 5: ng hp  9 Sơ đồ 6: ng hp amlodipin bAza-Diels-Alder 10 Sơ đồ 7:  tng hp nifedipin (2411 Sơ đồ 8: n 1 cng h12 Sơ đồ 9: n 2 cng h12 Sơ đồ 10:  phn ng t u tng hp mt s dn xut 1,4-dihydropyridin d 13 Sơ đồ 11: ng hp Amlodipin17 Sơ đồ 12: Phn ng tng hp 2-azidoethanol (3)18 Sơ đồ 13: Phn ng tng hp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV)18 Sơ đồ 14: Phn ng tng hp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V)19 [...]... amlodipin dùng cho bào chế ở nước ta được nhập khẩu từ nước ngoài, vì vậy việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết Do đó khóa luận: Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm được thực hiện với mục tiêu: tổng hợp được amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm 2 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1 Tăng huyết áp và xu hƣớng điều trị Tăng huyết áp là một trong... nifedipin của hai nhóm nghiên cứu phía trên Qua các nghiên cứu đã được công bố, có thể thấy phương pháp Hantzsch tổng hợp 1,4-dihydropyridin là phương pháp đã tiến hành thành công ở điều kiện Việt Nam, cho hiệu suất cao, đơn giản và được các nhà khoa học trong nước sử dụng Đề tài nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm cũng lựa chọn phản ứng Hantzsch để điều chế amlodipin thông qua chất... ngoài, do đó đề tài Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm được thực hiện nhằm tìm ra quy trình tổng hợp phù hợp với điều kiện tại Việt Nam, từng bước chủ động nguồn nguyên liệu, tiến tới sản xuất phục vụ nhu cầu điều trị của bệnh nhân trong nước 1.2 Giới thiệu về amlodipin 1.2.1 Tính chất - Tên chung quốc tế: Amlodipine - Công thức cấu tạo: Hình 1: Cấu trúc của amlodipin - Công thức... tâm trong các quy trình tổng hợp các dẫn chất 1,4-dihydropyridin Nhiều DHP trong nhóm đã được các nhà khoa học nước ta nghiên cứu tổng hợp và công bố trên các tạp chí như: tổng hợp nifedipin, felodipin, và nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất 1,4-dihydropyridin dự đoán có hoạt tính sinh học Có thể thấy đa số các đề tài tổng hợp 1,4-dihydropyridin dựa trên phản ứng Hantzsch, có sơ đồ tổng hợp chung như... 5: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian trityl Các nghiên cứu tổng hợp amlodipin thông qua phương pháp Hantzsch rất phong phú với các điều kiện, chất phản ứng, cách tinh chế được thay đổi đa dạng phù hợp với điều kiện của mỗi cơ sở, nhưng các quy trình thực nghiệm đều dựa trên cơ sở phản ứng ngưng tụ cơ bản của Hantzsch Là một phương pháp đã được nghiên cứu từ lâu đời và được tối ưu hóa quy. .. đồ tổng hợp chung như sau: Sơ đồ 1: Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch tổng hợp DHP Nifedipin (24) đã được tổng hợp bởi nhóm nghiên cứu đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh và nhóm nghiên cứu ĐH Dược Hà Nội dựa theo phản ứng tổng hợp dihydropyridin của Hantzsch [1,3] Sơ đồ 7: Sơ đồ tổng hợp nifedipin (24) Nifedipin (24) được tổng hợp chỉ qua một phản ứng duy nhất: 2-nitro benzaldehyd (22), methyl acetoacetat... Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam với TMS là chất chuẩn nội 2.2 Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp amlodipin theo phương pháp Hanzsch - Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc các chất tổng hợp được 16 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu - Tổng hợp hóa học o Sử dụng các phương pháp tổng hợp hóa học thông thường để tổng hợp các chất dự kiến o Theo dõi quá trình phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng (SKLM) -... học Amlodipin được tổng hợp theo quy trình sau: Sơ đồ 11: Quy trình tổng hợp amlodipin 18 3.1.1.1 Tổng hợp 2-azidoethanol (II) Sơ đồ 12: Phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (II) Tiến hành Hòa tan 2-cloroethanol I (5g, 62 mmol, 1 eq) trong DMF (15 ml), cho thêm NaN3 (5,65 g, 86 mmol, 1,4 eq) Đun hỗn hợp ở nhiệt độ 80oC, theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) Sau 12 giờ phản ứng kết thúc, đưa hỗn hợp. .. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng amlodipin có tác dụng tốt đối với việc bảo vệ chống đột quỵ, bệnh nhồi máu cơ tim, và nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, gợi ý rằng amlodipin là sự lựa chọn tốt nhất trong các CCB [16] 6 1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp amlodipin 1.3.1 Các phương pháp tổng hợp amlodipin trên thế giới Nhiều phương pháp để tổng hợp dihydropyridin đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu. .. Trong nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,4-dihydropyridin dự đoán có hoạt tính sinh học [2], các nhà nghiên cứu cũng điều chế các dẫn xuất 1,4-dihydropyridin trên cơ sở phản ứng Hantzsch theo sơ đồ tổng quát sau (sơ đồ 10): 13 Đun hồi lưu vài giờ Sơ đồ 10: Sơ đồ phản ứng tổng quát tổng hợp một số dẫn xuất 1,4dihydropyridin dự đoán có hoạt tính sinh học Sơ đồ này cũng tương tự như sơ đồ tổng hợp nifedipin . HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS.Văn Thị Mỹ Huệ 2. TS. Lê Nguyễn Thành Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Hóa. Thiết bị và dụng cụ thí nghiệm 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 17 3.1. Thực nghiệm 17 3.1.1. Tổng hợp hóa học 17 3.1.1.1 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015