BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG SỸ ĐƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU CHỨA FELODIPIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC 2013 1  LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thanh Hải và PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô giáo các bộ môn, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia đã tận tình giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong những năm học qua cũng như trong quá trình làm luận văn tốt nghiệp. Xin ghi nhận sự giúp đỡ của của bạn bè đã gắn bó, chia sẻ giúp tôi vượt qua những khó khăn trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện khóa luận. Vô cùng biết ơn sự quan tâm, khích lệ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi của công ty TNHH MTV Dược Khoa – Trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình và người thân trong suốt thời gian qua. Hà Nội, Tháng 10 năm 2013 Học viên Hoàng Sỹ Đường 2  MỤC LỤC Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ và đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 2 1.1.Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 2 1.1.1.Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu 2 1.1.2.Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu 7 1.1.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC t ừ bơm thẩm thấu 9 1.1.4.Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu 13 1.2.Felodipin 15 1.2.1.Công thức 15 1.2.2.Tính chất 15 1.2.3.Dược động học 15 1.2.4.Tác dụng và chỉ định 16 1.2.5.Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định 16 1.2.6.Liều lượng và cách dùng 16 1.2.7.Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường 17 1.3.Các nghiên cứu về felodipin 17 1.3.1.Các nghiên cứu cải thiện độ tan của felodipin 17 1.3.2.Các nghiên cứu về các dạng giải phóng kéo dài chứa felodipin 21 1.3.3.Giả i phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 21 1.3.4.Giải phóng kéo dài theo cơ chế khác 22 1.3.5.Các nghiên cứu khác 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 27 2.1.1. Nguyên vật liệu 27 3  2.1.2. Thiết bị 28 2.2. Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân 28 2.2.2. Phương pháp bao phim 29 2.2.3. Phương pháp tạo miệng giải phóng dược chất 30 2.2.4. Phương pháp đánh giá 30 2.2.4.1. Phương pháp phân tích năng lượng nhiệt vi sai 30 2.2.4.2. Pương pháp đánh giá độ cứng của viên nhân 30 2.2.4.3. Phương pháp đánh giá độ mài mòn viên nhân 31 2.2.4.4. Phương pháp định lượng 31 2.2.4.5. Phương pháp đánh giá bề mặt màng bao 32 2.2.4.6. Phương pháp đo đường kính miệng giải phóng dược chất 32 2.2.4.7. Phương pháp đánh giá khả n ăng giải phóng dược chất 32 2.2.4.8. Phương pháp đánh giá động học giải phóng 34 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1. Xây dựng đường chuẩn 37 3.1.1.Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 37 3.1.2. Phương pháp HPLC 38 3.2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan felodipin 39 3.2.1. Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới độ hòa tan felodipin 39 3.2.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/felodipin tới độ hòa tan felodipin 40 3.2.3. Ảnh hưởng của PEO 200.000 đến độ hòa tan của felodipin 42 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên thẩm thấu 43 3.3.1. Lựa chọn tá dược lớp đẩy và lớp dược chất 43 3.3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân 46 4  3.3.2.1. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân 46 3.3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ GPDC 48 3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ GPDC 50 3.3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ GPDC 52 3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC .54 3.4.1. Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan 54 3.4.2. Ảnh hưởng củ a tốc độ cánh khuấy 55 3.4.3. Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan 55 3.5. Đánh giá các đặc tính của viên và đề xuất tiêu chuẩn 56 3.5.1. Đánh giá các đặc tính của viên bào chế được 56 3.5.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg 61 Chương 4: BÀN LUẬN 62 4.1. Về phương pháp bào chế 62 4.1.1. Phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất 62 4.1.2. Phương pháp dập viên 62 4.1.3 Phương pháp bao màng bán thấm 63 4.1.4. Phương pháp khoan miệng giải phóng d ược chất 63 4.2. Về xây dựng công thức viên thẩm thấu 64 4.2.1. Xây dựng công thức viên nhân 64 4.2.2. Lựa chọn độ dày màng bao 66 4.2.3. Lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất 66 4.3. Về đánh giá mẫu viên bào chế được 67 4.3.1. Các phương pháp đánh giá 67 4.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC 68 4.3.3. Kết quả đánh giá mẫu viên được lựa chọn 68 5  KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 6  DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ASTT : Áp suất thẩm thấu CA : Cellulose acetat BP : Dược điển Anh DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Phân tích nhiệt vi sai GPDC : Giải phóng dược chất HPTR : Hệ phân tán rắn HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose PEG : Polyethylen glycol MCC : Cellulose vi tinh thể NSX : Nhà sản xuất PVP : Polyvinyl pyrolydon PLX : Poloxamer PEO : Polyethylen oxyd SEM : Kính hiển vi điện tử quét TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua USP : Dược điển Mỹ 7  DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang 1 Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu 8 2 Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấu tạo ra bởi các dung dịch bão hòa 12 3 Bảng 1.3: Một số sản phẩm viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy hiện nay 15 4 Bảng 1.4: Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường 17 5 Bảng 2.1: Nguyên vật liệu 27 6 Bảng 2.2: Yêu cầu về độ hòa tan theo Test 1 –USP 35 34 7 Bảng 2.3: Giải thích cơ chế giải phóng thuốc theo hệ số n 36 8 Bảng 3.1: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ felodipin (C) trong môi trường đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1% natrilauryl sulfat ở bước sóng 238nm 37 9 Bảng 3.2: Sự phụ thuộc diện tích pic và nồng độ felodipin trong phương pháp HPLC 38 10 Bảng 3.3: Tỷ lệ dược chất giải phóng(%±SD) từ các mẫu N1, N2 (n=3) 40 11 Bảng 3.4 : Thành phần công thức lớp dược chất mẫu N3, N4, N5 41 12 Bảng 3.5: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N3, N4, N5(n=3) 41 13 Bảng 3.6: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N6 42 8  (n=3) 14 Bảng 3.7: Thành phần công thức các mẫu M1, M2, M3, M4, M5 44 15 Bảng 3.8: Thành phần viên nhân 46 16 Bảng 3.9: Thành phần công thức các mẫu M6, M7, M8, M9 47 17 Bảng 3.10: Thành phần công thức các mẫu M7, M10, M11 49 18 Bảng 3.11: Độ cứng của viên nhân (kP) 57 19 Bảng 3.12: Độ mài mòn viên nén nhân 57 20 Bảng 3.13: Khối lượng viên sau khi bao 58 21 Bảng 3.14: Kích thước miệng giải phóng dược chất 58 22 Bảng 3.15: Kết quả định lượng mẫu viên lựa chọn bằng phương pháp HPLC 59 23 Bảng 3.16: Tỷ lệ felodipin giải phóng (%±SD) mẫu viên lựa chọn (n=3) 59 24 Bảng 3.17: Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan mẫu viên lựa chọn bằng phần mềm S – Splus 8.0 60 25 Bảng 3.18: Bảng tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg 61 9  DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang 1 Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper, Higuchi – Theeuwe. 2 2 Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP) 3 3 Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy 3 4 Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng 5 5 Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp 5 6 Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS-CT 6 7 Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS 6 8 Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm 7 9 Hình 2.1: Nguyên tắc khoan laze 30 10 Hình 2.2: Giỏ đựng viên 34 11 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin và mật độ quang đo tại bước sóng 238nm. 37 12 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tich pic 38 13 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ các mẫu viên N1, N2 40 14 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ các mẫu N3,N4,N5 41 15 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ N1, N2, N 6 43 [...]... thẩm thấu chứa 5 mg felodipin tác dụng kéo dài 24 giờ Tuy nhiên, trong nước chưa có nghiên cứu nào tiếp cận vấn đề bào chế viên thẩm thấu felodipin Vì vậy chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa felodipin với mục tiêu sau đây: - Xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin giải phóng kéo dài 12 giờ... 1.3.2.1 Giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu Wichan Ketjinda và cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu 2 lớp giải phóng theo cơ chế kéo – đẩy (PPOP) chứa felodipin sử dụng phức hệ polyme chitosan (CS) và polyacrylic acid (PPA) như là polyme thẩm thấu (osmopolymer), nghiên cứu cơ chế giải phóng dược chất của viên Định lượng hàm lượng felodipin trong viên bằng phương pháp HPLC theo chuyên... toán học động học bậc 0 [46] 1.3.2.2 Giải phóng kéo dài theo các cơ chế khác Lê Huy Nghị (2013) đã nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài Tác giả đã sử dụng PVP K30 và poloxamer làm chất mang trong HPTR theo tỷ lệ felodipin: PVP:PLX là 1:9:1,5 bằng phương pháp dung môi Kết hợp với HPMC E4M và HPMC K4M để kiểm soát giải phóng Kết quả nghiên cứu cho thấy HPTR với PVP và poloxamer... giữa các polyme trong viên Nghiên cứu kết luận yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới giải phóng felodipin là tỷ lệ polyme thân nước (HPMC và PEO) trong viên, nếu tăng tỷ lệ polyme sẽ kéo dài đáng kể thời gian giải phóng felodipin từ viên Các tác giả cũng đã bào chế được 1 công thức tối ưu nhất có sự giải phóng felodipin tương tự như viên đối chiếu Plendil® 10mg và kéo dài giải phóng invitro lên đến... tượng thẩm thấu được ứng dụng với nhiều mục đích khác nhau như: lọc nước, xử lý nước thải, loại muối khỏi nước biển, công nghệ thực phẩm, bào chế thuốc giải phóng kéo dài v.v… Trong lĩnh vực bào chế dược phẩm, đã có nhiều nghiên cứu tìm cách ứng dụng nguyên lý áp suất thẩm thấu để phát triển các dạng bào chế kiểm soát giải phóng dược chất Hệ kiểm soát giải phóng dược chất dựa trên nguyên lý áp suất thẩm. .. ruột - Cơ chế giải phóng dược chất không phụ thuộc vào dược chất - Có sự tương quan cao giữa giải phóng invitro và invivo - Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch tán thông thường - Tốc độ giải phóng có thể dự đoán trước và có thể thay đổi theo chương trình bằng cách điều chỉnh các thông số kiểm soát quá trình giải phóng [16],[38] Nhược điểm - Kỹ thuật bào chế phức... giá các đặc tính của viên bào chế được 11    Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 1.1.1 Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu Hiện tượng thẩm thấu là quá trình chuyển dịch của các phân tử dung môi từ nơi có nồng độ chất tan thấp đến nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm Hiện tượng này được Abbe Nollet ghi nhận vào năm 1748 Các nghiên cứu về áp suất thẩm thấu bắt đầu từ những... cộng sự (2008) đã nghiên cứu bào chế và tối ưu hóa viên giải phóng kéo dài dạng cốt chứa felodipin sử dụng Kollidon SR, so sánh với viên đối chiếu Plendil® 10 mg Thiết kế thí nghiệm với 2 biến độc lập là phần trăm Kollidon SR sử dụng và tá dược độn, với 3 mức khác nhau ở mỗi biến Tiến hành bào chế các mẫu viên, đánh giá các đặc tính của các viên bào chế được (độ cứng, độ mài mòn, giải phóng dược chất... này không có miệng giải phóng dược chất hoặc miệng giải phóng dược chất quá nhỏ khi sử dụng áp lực trong viên tăng liên tục đến khi rách màng bao để giải phóng dược chất Loại bơm thẩm thấu này có thời gian tiềm tàng dài và thích hợp để bào chế dạng thuốc giải phóng theo nhịp [29],[40] - Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp (Sandwiched osmotic tablet – SOTS): được bào chế dưới dạng viên ba lớp gồm một lớp đóng... viên nhân (hình 1.2) Nước trong đường tiêu hóa sẽ được hút qua màng bán thấm, hòa tan dược chất và dung dịch dược chất sẽ được bơm qua miệng giải phóng [29],[40],[45] Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP) * Bơm thẩm thấu nhiều ngăn: - Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (push-pull osmotic pump – PPOP): Được phát triển để khắc phục nhược điểm của bơm thẩm thấu cơ bản Bơm thẩm thấu kéo – đẩy được áp dụng để bào chế . tài: Nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu chứ a felodipin với mục tiêu sau đây: - Xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin giải. 21 1.3.3.Giả i phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 21 1.3.4 .Giải phóng kéo dài theo cơ chế khác 22 1.3.5.Các nghiên cứu khác 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1. Nguyên. TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG SỸ ĐƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU CHỨA FELODIPIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC