BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN ĐÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN QUI MÔ PILOT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN ĐÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN QUI MÔ PILOT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Với tất cả sự biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn: PGS.TS.Phạm Thị Minh Huệ Người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian tôi thực hiện luận văn vừa qua. Tôi xin đặc biệt cảm ơn Ds.Trần Thị Vân Anh người cộng sự đã luôn sát cánh cùng tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị cán bộ bộ môn Bào Chế, bộ môn Công Nghiệp Dược, viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc tỉnh Phú Thọ, công ty cổ phần Dược Phẩm Vĩnh Phúc, công ty cổ phần Dược Phú Thọ đã nhiệt tình giúp đỡ động viên và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này. Xin được cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô, anh chị phòng sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu của mình. Và cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè là những người luôn cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập và hoàn thành luận văn của mình. Hà Nội, ngày 26 tháng 8 năm 2014 Nguyễn Xuân Đình MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Thuốc giải phóng kéo dài 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Ưu nhược điểm 3 1.1.3. Phân loại thuốc GPKD theo cơ chế giải phóng dược chất 3 1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán 4 1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu 4 1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion 5 1.1.3.4. Cơ chế hòa tan 5 1.1.3.5. Cốt sơ nước ăn mòn 5 1.1.4. Hệ cốt thân nước 5 1.1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo 5 1.1.4.2. Ưu nhược điểm 6 1.1.4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước 7 1.1.4.4. Ảnh hưởng của polyme 7 1.1.4.5. Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác. 9 1.2. Metformin hydroclorid 9 1.2.1. Công thức hóa học 9 1.2.2. Tính chất vật lý 10 1.2.3. Tính chất hóa học 10 1.2.4. Đặc tính dược động học 10 1.2.5. Tác dụng dược lý 10 1.2.6. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng 11 1.2.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng 11 1.2.8. Các phương pháp định lượng metformin 12 1.2.8.1. Phương pháp đo quang 12 1.2.8.2. Phương pháp HPLC 12 1.2.9. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Việt Nam 14 1.3. Một số công trình nghiên cứu về dạng cốt giải phóng kéo dài chứa metformin 15 1.3.1. Một số nghiên cứu ở nước ngoài 15 1.3.1.1. Dạng cốt thân nước 15 1.3.1.2. Dạng cốt sơ nước 17 1.3.1.3. Dạng thuốc giải phóng kéo dài khác của metformin 18 1.3.2. Một số nghiên cứu trong nước về metformin 19 2. Chƣơng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Đối tượng nghiên cứu 20 2.2. Nguyên liệu, thiết bị, địa điểm nghiên cứu 20 2.2.1. Nguyên liệu 20 2.2.2. Thiết bị 20 2.2.3. Thuốc đối chiếu 21 2.2.4. Địa điểm nghiên cứu 21 2.3. Phương pháp nghiên cứu 21 2.3.1. Phương pháp quét nhiệt lượng vi sai (DSC) 21 2.3.2. Phương pháp bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 22 2.3.2.1. Phương pháp bào chế ở quy mô 500 viên/mẻ 22 2.3.2.2. Phương pháp bào chế ở quy mô 4.000 viên/lô 24 2.3.3. Phương pháp đánh giá 26 2.3.3.1. Phương pháp đánh giá bột và hạt 26 2.3.3.2. Phương pháp đánh giá viên 28 2.3.4. Phương pháp phân tích mô hình động học giải phóng dược chất 31 2.3.5. Phương pháp đánh giá độ ổn định của viên 32 2.3.6. Phương pháp đánh giá sự tương đồng của hai đồ thị giải phóng dược chất 32 2.3.7. Phương pháp xử lý số liệu thống kê 32 3. Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1. Thẩm định một số tiêu chí trong phương pháp định lượng 33 3.1.1. Phương pháp UV 33 3.1.1.1. Độ đặc hiệu 33 3.1.1.2. Độ tuyến tính 33 3.1.1.3. Độ đúng 34 3.1.1.4. Độ chính xác 34 3.1.2. Đánh giá sự tương thích của hệ thống HPLC theo phương pháp định lượng trong USP 35 35 3.2. Xây dựng công thức cho viên caplet 36 3.2.1. Ảnh hưởng của tá dược đến quá trình GPDC từ viên caplet 37 3.2.1.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP K90 38 3.2.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M 38 3.2.1.3. Đánh giá quá trình giải phóng dược chất từ các mẫu viên so với viên đối chiếu 38 3.2.2. Lựa chọn kích thước viên caplet 39 3.2.3. Phân tích mô hình động học giải phóng dược chất từ viên caplet 41 3.3. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô 500 viên/mẻ. 42 3.3.1. Xác định các thông số kĩ thuật trong bào chế viên MH GPKD qui mô 500 viên/mẻ 42 3.3.1.1. Quá trình tạo hạt 42 3.3.1.2. Quá trình dập viên 45 3.3.2. Đánh giá các đặc tính của viên ở lô 2 và lô 3 (500 viên/mẻ) 46 3.3.3. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên ở quy mô 500 viên/mẻ 47 3.4. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô 4.000 viên/lô 48 3.4.1. Xác định các thông số trọng yếu trong quá trình bào chế ở quy mô 4000 viên/lô 48 3.4.1.1. Quá trình tạo hạt 48 3.4.1.2. Quá trình dập viên 52 3.4.2. Đánh giá các đặc tính của viên ở lô 2 và lô 3 (4000 viên/lô) 53 3.4.3. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên ở 3 lô bào chế trên quy mô 4000 viên/lô 54 3.5. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên metformin giải phóng kéo dài 54 3.6. Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của viên metformin giải phóng kéo dài 55 3.6.1. Hình thức viên 55 3.6.2. Tương tác vật lý giữa dược chất và tá dược trong viên 55 3.6.3. Hàm lượng dược chất còn lại trong viên 56 3.6.4. Đánh giá độ hòa tan 57 4. Chƣơng 4: BÀN LUẬN 60 4.1. Công thức bào chế 60 4.2. Qui trình bào chế 61 4.3. Độ ổn định của viên 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ĐTĐ Đái tháo đường GPKD Giải phóng kéo dài TDKD Tác dụng kéo dài DĐVN IV Dược điển Việt Nam 4 BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) GPDC Giải phóng dược chất ĐC Viên đối chiếu KTTP Kích thước tiểu phân KLTB Khối lượng trung bình SD Độ lệch chuẩn RSD Độ lệch chuẩn tương đối ĐKT Điều kiện thường LHCT Lão hóa cấp tốc CapL Viên caplet kích thước 21,5 x 10,5 mm CapS Viên caplet kích thước 19 x 9 mm HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) DSC Differential scanning calorimetry (Quét nhiệt lượng vi sai) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrolidon HPMCP Hydroxyl propyl methyl cellulose phthalat CMC Carboxy methyl cellulose PEG poly ethylen glycol TβC triacetyl-β-Cyclodextrin EC ethylcellulose CS chitosan SA stearic acid PEO polyethylen oxyd DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng1.1. Một số hệ sắc ký dùng trong định lượng metformin 13 Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa metformin và dạng phối hợp của metformin 14 Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu 20 Bảng 3.1. Nồng độ dung dịch metformin và mật độ quang tương ứng 33 Bảng 3.2. Độ đúng của phương pháp định lượng UV 34 Bảng 3.3. Độ hấp thụ trong ngày và khác ngày của phương pháp định lượng UV . 35 Bảng 3.4. Kết quả kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký 35 Bảng 3.5. Công thức bào chế viên lựa chọn 36 Bảng 3.6. Thành phần công thức các viên caplet dạng cốt 37 Bảng 3.7. Độ hòa tan của các mẫu viên thử nghiệm theo thời gian 37 Bảng 3.8. Hệ số tương đồng f 2 của các mẫu viên thử nghiệm so với viên đối chiếu 39 Bảng 3.9. Một số thông số của viên bào chế được (n=5) 40 Bảng 3.10. % MH giải phóng từ viên caplet và viên đối chiếu 40 Bảng 3.11. Kết quả phân tích mô hình động học giải phóng dược chất 41 Bảng 3.12. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MH 42 Bảng 3.13: Độ đồng đều hàm lượng dược chất khi trộn bột kép trên qui mô 500 viên/mẻ (n=5) 43 Bảng 3.14. Phân bố kích thước tiểu phân của hạt ở quy mô 500 viên/mẻ 44 Bảng 3.15. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 500 viên/mẻ 44 Bảng 3.16. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên ở quy mô 500 viên/mẻ (n=20) 45 Bảng 3.17. Các thông số quá trình bào chế viên ở quy mô 500 viên/mẻ 45 Bảng 3.18. Một số đặc tính của cốm và viên thu được ở quy mô 500 viên/mẻ 46 Bảng 3.19. % MH giải phóng ở 3 lô trên quy mô 500 viên/mẻ (n=3) 47 Bảng 3.20. Độ đồng đều hàm lượng dược chất ở quy mô 4000 viên/lô 48 Bảng 3.21. Một số thông số của máy sấy tầng sôi 49 Bảng 3.22. Một số đặc điểm của quá trình sửa hạt 50 Bảng 3.23. Hàm ẩm của hạt trong quá trình sấy ở quy mô 4000 viên/lô 51 Bảng 3.24. Phân bố kích thước tiểu phân của cốm ở quy mô 4000 viên/lô 51 Bảng 3.25. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 4000 viên/lô và 500 viên/ lô 51 Bảng 3.26. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên quy mô 4000 viên (n=20)52 Bảng 3.27. Một số thông số của quá trình bào chế viên ở quy mô 4000 viên/lô 52 Bảng 3.28. Một số đặc điểm của hạt và viên thu được trong 3 lô (4000 viên) 53 Bảng 3.29. % MH giải phóng ở 3 lô trên quy mô 4000 viên/lô (n=3) 54 Bảng 3.30. Một số chỉ tiêu chất lượng cho cốm bán thành phẩm 54 Bảng 3.31. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên MH GPKDở quy mô 4000 viên/lô 55 Bảng 3.32. Kết quả phân tích nhiệt vi sai 55 Bảng 3.31. %MH còn lại trong viên sau 3 tháng bảo quản (n=3) 56 Bảng 3.32. % MH giải phóng khi theo dõi ở điều kiện thường (n=3) 57 Bảng 3.33. % MH giải phóng khi theo dõi ở điều kiện LHCT (n=3) 57 Bảng 3.34. Đánh giá quá trình giải phóng dược chất từ viên sau 3 tháng bảo quản theo USP 35 58 [...]... thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao Chính vì thế việc nghiên cứu nâng quy mô bào chế viên nén metformin GPKD có ý nghĩa lớn trong việc đưa dạng bào chế này sớm vào sản xuất tại Việt Nam Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot với mục tiêu: 1- Bước đầu xây dựng quy trình bào chế viên metformin. .. đầu xây dựng quy trình bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ trên quy mô pilot 2- Bước đầu nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và theo dõi độ ổn định của viên metformin giải phóng kéo dài 1 1.1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN Thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì... (kl/kl) cho viên có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu Glucophage XR 500 mg trong 8 giờ Dựa vào kết quả nghiên cứu trên chúng tôi tập trung nâng quy mô bào chế và đánh giá độ ổn định của viên bào chế được trên quy mô pilot (4000 viên/ lô) 19 2 Chƣơng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Viên nén metformin giải phóng kéo dài 2.2... Dập viên Sơ đồ 2.1 Quy trình bào chế viên nén metformin GPKD quy mô 500 viên/ mẻ 2.3.2.2 Phương pháp bào chế ở quy mô 4.000 viên/ lô Ở qui mô 4000 viên/ lô trang thiết bị sử dụng khác so với qui mô 500 viên/ mẻ, trong đó có 2 thiết bị: thiết bị trộn tạo hạt cao tốc và thiết bị sấy tầng sôi là thay đổi lớn nhất trong quá trình nâng qui mô Quá trình bào chế ở qui mô 4000 viên/ lô được mô tả như sơ đồ 2.2 Quy. .. dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên GPKD so với dạng viên quy ước 2 Hình 1.2 Cơ chế khuếch tán dược chất khỏi hệ cốt trơ 4 Hình 1.3 Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt ăn mòn và cốt thân nước 6 Sơ đồ 2.1 Quy trình bào chế viên nén metformin GPKD quy mô 500 viên/ mẻ 24 Sơ đồ 2.2 Quy trình bào chế viên nén MH ở quy mô 4.000 viên/ lô 26 Sơ đồ 2.3 Các vị trí lấy mẫu... kéo dài như viên đối chiếu Glucophage XR, màng bao chứa glipizid giải phóng nhanh gần như không ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất metformin [9] Năm 2011, viên nén metformin hydroclorid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước đã được nghiên cứu bào chế với việc sử dụng polyme kiểm soát giải phóng là HPMC K100M và tá dược dính là dung dịch 10% của PVP K90 trong ethanol 96% [5] Kết quả nghiên cứu. .. (Pharbaco, Stada, Domesco) nhưng dạng viên GPKD trên thị trường Việt Nam chỉ có Glucophage XR của Merck Sante và Panfor SR của Mega Ở Việt Nam hiện nay vẫn chưa có công ty dược nào sản xuất thành công viên nén metformin GPKD 14 1.3 Một số công trình nghiên cứu về dạng cốt giải phóng kéo dài chứa metformin Dạng viên nén metformin giải phóng kéo dài được nghiên cứu nhiều trên thế giới với nhiều dạng cốt như... các dữ liệu và công thức Korsmeyer nhận thấy khuếch tán kết hợp ăn mòn có thể là cơ chế giải phóng của thuốc [30] 1.3.1.3 Dạng thuốc giải phóng kéo dài khác của metformin Nghiên cứu bào chế dạng thuốc GPKD phối hợp metformin và glipizid theo cơ chế bơm thẩm thấu được Bharadwaj P và cộng sự (2012) công bố Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng khi tăng hàm lượng chất tạo áp lực thẩm thấu (manitol và lactose)... 1.3.2 Một số nghiên cứu trong nước về metformin Pellet metformin dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng ethyl cellulose làm tá dược kiểm soát giải phóng đã được Lã Thị Lệ Quy n (2008) nghiên cứu bào chế Kết quả cho thấy khi tăng lượng ethyl cellulose không ảnh hưởng tới khả năng tạo pellet và hình thức pellet tạo thành nhưng quá trình giải phóng dược chất giảm [11] Viên nén dạng cốt thân nước kết hợp HPMC... quá trình giải phóng metformin Tác giả đưa ra kết luận khi tăng tỉ lệ polyme thì tốc độ giải phóng dược chất từ viên giảm, khi tăng nồng độ PVP K30 tốc độ giải phóng dược chất có xu hướng tăng lên Với lượng MH (250 mg), HPMC (250 mg), NaCMC (250 mg), và PVP K30 (40 mg) cho viên có quá trình giải phóng dược chất đều đặn trong 10 giờ [7] Năm 2012, tác giả Bùi Tuyết Mai đã nghiên cứu bào chế viên nén phối . do trên chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot với mục tiêu: 1- Bước đầu xây dựng quy trình bào chế viên metformin 500 mg giải phóng. 2.3.2. Phương pháp bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 22 2.3.2.1. Phương pháp bào chế ở quy mô 500 viên/ mẻ 22 2.3.2.2. Phương pháp bào chế ở quy mô 4.000 viên/ lô 24 2.3.3 41 3.3. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô 500 viên/ mẻ. 42 3.3.1. Xác định các thông số kĩ thuật trong bào chế viên MH GPKD qui mô 500 viên/ mẻ 42 3.3.1.1.