Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế Trờng đại học y hà nội Lê Thanh Đức nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III Luận án tiến sĩ Y học Hà Nội 2014 Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế Trờng đại học y hà nội Lê Thanh Đức nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III Chuyên ngành : ung th Mã số : 62720149 Luận án tiến sĩ Y học Ngời hớng dẫn khoa học: PGS. TS. Lê Đình roanh Hà nội 2014 Lời cảm ơn Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Lê Đình Roanh, ngời thầy đ hớng dẫn tận tình và quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Văn Hiếu, Trởng Bộ môn Ung th- Trờng Đại học Y Hà nội, Phó Giám đốc Bệnh viện K, ngời thầy đ hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Với tình cảm trân trọng và biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Bùi Diệu, Giám đốc Bệnh viện K, đ tạo điều kiện thuận lợi và cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới GS. TS. Nguyễn Bá Đức, nguyên Giám đốc Bệnh viện K, nguyên Trởng Bộ môn Ung th, PGS. TS. Nguyễn Tuyết Mai- Trởng khoa Nội 1, PGS.TS. Trần Văn Thuấn, Phó Giám đốc Bệnh viện K, trởng khoa Nội 2 cùng toàn thể các các thế hệ thầy thuốc của Bệnh viện K đ dìu dắt tôi từ những ngày đầu trong công tác cho đến nay. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Ung th, trờng Đại học Y Hà nội đ giúp đỡ tôi từ những bài giảng cơ bản cho đến phơng pháp nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học - Trờng Đại học Y Hà Nội. Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Hồ sơ- Bệnh viện K. Tập thể các bác sỹ khoa Nội 2, Nội 5- Bệnh viện K đ giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án này. Tôi xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và gia đình họ không may phải trải qua. Tôi vô cùng biết ơn công lao sinh thành, dỡng dục của Cha, Mẹ đ cho tôi ngày hôm nay. Tôi không thể không nhắc tới những tình cảm của ngời bạn đời yêu quý, các con, anh chị em, ngời thân trong gia đình luôn chia sẻ động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này. Cuối cùng tôi xin gửi tới toàn thể anh, chị, các bạn đồng nghiệp, các bạn bè lời biết ơn chân thành về những tình cảm tốt đẹp và sự giúp đỡ quý báu mà mọi ngời đ dành cho tôi. Tác giả Lê Thanh Đức Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc ai công bố trong bất cứ công trình nào khác. Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình. Tác giả luận án Lê Thanh Đức 1 Đặt vấn đề Ung th vú là loại ung th phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nớc trên thế giới. Tỷ lệ mắc ung th vú chuẩn theo tuổi thay đổi từ 2 - 5/100.000 ngời ở Nhật Bản và Mexico đến 30,4 39,4/100.000 ngời ở Đan Mạch, Iceland [1],[2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh ở miền Bắc là 27,3/100.000 ngời, đứng đầu trong các ung th ở nữ, trong khi ở miền Nam là 17,1/100.000 ngời, đứng thứ hai sau ung th cổ tử cung [2],[3]. Ung th vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di căn hạch vùng, còn đợc gọi là ung th vú tiến triển tại chỗ (locally advanced breast cancer). Hầu hết bệnh nhân ở giai đoạn này không mổ đợc. Nếu cố mổ sẽ không lấy hết đợc mô bị ung th, bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn. Trớc đây, ung th vú giai đoạn III không mổ đợc thờng đợc điều trị bằng xạ trị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu thuật. Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm 5 năm chỉ đạt 20-25% [4],[5]. Trong những năm gần đây, hoá trị trớc phẫu thuật trở thành một bớc tiến mới trong quản lý ung th vú giai đoạn III không mổ đợc. Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ đợc thành mổ đợc, thậm chí bảo tồn đợc vú. Phơng pháp này giúp giảm tỷ lệ tái phát và đặc biệt tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt hơn 40% với các thuốc hoá chất thế hệ trớc và lên đến 75% với các phác đồ thế hệ mới [6],[7],[8],[9],[10],[11]. Adriamycin là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất với ung th vú. Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng trên 40% khi dùng đơn độc và 70% khi phối hợp với thuốc khác ở bệnh nhân cha điều trị hoá chất [12],[13]. Vì vậy, hầu hết các phác đồ hoá chất cho ung th vú luôn có adriamycin. Trong những năm gần đây, paclitaxel đợc phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dơng (Taxus brevifolia) đ cho hiệu quả vợt trội so với các thuốc thế hệ trớc trong điều trị ung th vú. Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% trên bệnh nhân cha điều trị hoá chất [14],[15]. Đây là tỷ lệ đáp ứng cao nhất mà một 2 thuốc có đợc đối với ung th vú. Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao nhất khi dùng đơn độc và không kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có thể cho kết quả tốt nhất. Trong các nghiên cứu trên ung th vú di căn và trong điều trị trớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18]. Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện cha có nghiên cứu đánh giá vai trò của phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật ung th vú. Đối với ung th vú giai đoạn III không mổ đợc có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23]. Đây là những vấn đề mới cần đợc quan tâm nghiên cứu. Chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III với các mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III không mổ đợc. 2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá chất thế hệ trớc, chúng tôi sẽ đa ra khuyến cáo, kiến nghị về áp dụng thực tiễn phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc mổ ung th vú giai đoạn III. Các yếu tố tiên lợng đợc phát hiện sẽ là những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân đoán trớc diễn biến của bệnh tơng đối chính xác và có các phơng án điều trị thích hợp theo các nhóm nguy cơ khác nhau. 3 Chơng 1 Tổng quan 1.1. Dịch tễ học ung th vú 1.1.1. Tình hình mắc ung th vú trên thế giới Ung th vú (UTV) là loại bệnh ung th phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do ung th ở các nớc phát triển [1],[24],[25]. Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Châu Âu, tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nớc Châu Phi và Châu á (Hình 1.1). Hình 1.1. Tỷ lệ mắc trên 100.000 ngời ở các vùng trên thế giới [26]. Ung th vú có xu hớng tăng nhanh ở nhiều nớc. Ngời ta nhận thấy tỷ lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của thế kỷ XX ở một số nớc có nền công nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua nh Nhật Bản, Singapore, một số thành phố của Trung Quốc [2]. Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nhng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt đợc trong điều trị, đặc biệt là điều trị toàn thân [2]. ở những nơi đợc sàng lọc thờng xuyên bằng chụp X quang tuyến vú, UTV giai đoạn III hiếm khi vợt quá 5% số bệnh nhân đợc phát hiện. Những vùng có điều kiện y tế kém, UTV ở giai đoạn này chiếm từ 30% đến 50% số 4 bệnh nhân [27]. Ung th vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn ở giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% các trờng hợp UTV mới chẩn đoán [28]. 1.1.2. Tình hình mắc ung th vú tại Việt Nam Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung th ở nữ về tỷ lệ mắc. Theo ghi nhận ung th ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV năm 2003 ớc tính khoảng 17,4/100.000 ngời [2],[3]. Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu, hiện chúng tôi cha có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân trong giai đoạn này. 1.2. Bệnh sinh ung th vú Đa số các trờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt trong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung th xuất phát từ các thành phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đến ung th biểu mô (UTBM) của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung th hoá, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban đầu, các tế bào nhân lên nhng cha phá vỡ ra ngoài màng đáy. Nếu bệnh đợc phát hiện ở giai đoạn này, ngời ta gọi là UTBM tại chỗ. Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thành ung th xâm nhập. Từ ổ ung th nguyên phát, bệnh lan rộng bằng các cách sau: Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thờng phân nhánh, cho hình ảnh hình sao đặc trng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú. Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu. Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thơng toàn bộ vú, điển hình là UTV viêm. Theo đờng bạch huyết: nhờ mạng lới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi là vị trí chính dẫn lu dịch, bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung th tiếp tục đi lên các hạch thợng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các hạch vú trong cũng thờng bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất. 5 Theo đờng máu: thờng tới xơng, phổi, gan, no. Khoảng 20-30% các bệnh nhân hạch nách âm tính nhng có di căn xa chứng tỏ di căn theo đờng máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này. 1.3. Xếp giai đoạn ung th vú 1.3.1. Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn (TNM) Bảng 1.1. là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm 2009) của Hiệp hội Phòng chống Ung th Quốc tế (UICC) do Uỷ ban Liên kết chống Ung th Hoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30]. Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung th vú của UICC- 2009 T: U nguyên phát T x Không đánh giá đợc có u nguyên phát hay không T 0 Không có u nguyên phát T is UTBM tại chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú không có u T 1 U có đờng kính lớn nhất 2cm T 1mic Vi xâm nhập đờng kính lớn nhất 0,1cm T 1a U có đờng kính lớn nhất > 0,1cm và 0,5cm T 1b U có đờng kính lớn nhất > 0,5cm và 1cm T 1c U có đờng kính lớn nhất > 1cm và 2cm T 2 U có đờng kính lớn nhất > 2cm và 5cm T 3 U có đờng kính lớn nhất > 5cm T 4 U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thớc nào (thành ngực gồm xơng sờn, cơ gian sờn, cơ răng ca trớc, không tính cơ ngực) T 4a U xâm lấn thành ngực T 4b Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt trên da vú cùng bên T 4c Biểu hiện cả T 4a và T 4b T 4d UTBM viêm [...]... thờng điều trị ban đầu trong ung th l phẫu thuật nhng cũng có thể l xạ trị nh trong ung th tiền liệt tuyến Trong điều trị UTV, một số tác giả còn gọi hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật l hoá trị tân bổ trợ, hóa trị tiền phẫu, hóa trị tấn công hoặc hoá trị ban đầu 1.5.1.2 Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc Hiện nay, các phơng pháp thờng dùng để điều trị bổ trợ trớc thờng l : + Hoá trị + Xạ trị + Điều trị nội... nghiên cứu v ứng dụng trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật Thông thờng các thuốc n y cần phải kết hợp với thuốc hóa chất Các thuốc điều trị đích có chi phí rất cao Trong điều kiện hiện nay, điều trị đích không thể áp dụng cho phần lớn bệnh nhân 1.5.7 Vị trí của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong chiến lợc điều trị ung th vú giai đoạn III không mổ đợc Trong UTV giai đoạn III không mổ đợc, hoá trị cần... còn lại sau hoá trị tấn công, nên phẫu thuật, sau đó xạ trị Những vùng hạch di căn không vét đợc trong khi phẫu thuật cũng đợc bổ sung xạ trị Phối hợp hóa trị bổ trợ trớc với phẫu thuật v xạ trị cho kết quả kiểm soát tại chỗ từ 80% trở lên đối với UTV giai đoạn IIIB v cao hơn đối với giai đoạn IIIA Nếu một phơng pháp trong chiến lợc chung không thực hiện đợc tốt sẽ ảnh hởng đến hiệu quả của cả chiến... đáng kể khi sử dụng 6 đợt AP [78] Kết quả rất nổi bật ở hai nghiên cứu hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP n y l cơ sở cho chúng tôi thực hiện nghiên cứu n y 1.6.1.2 Ung th vú mổ đợc Từ các kết quả thu đợc của hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật cho UTV không mổ đợc, các nghiên cứu sau n y đ mở rộng cho các giai đoạn mổ đợc nhằm mục đích thu nhỏ khối u, tạo thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn 27 Tổng kết... (1988) nghiên cứu hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật trên 36 bệnh nhân UTV giai đoạn III theo liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị thấy có 8 bệnh nhân đáp ứng ho n to n trên lâm s ng v 11 trờng hợp đáp ứng ho n to n trên mô bệnh học [36] Các nh nghiên cứu tại Đại học tổng hợp Stanford, California, Hoa kỳ đ tiến h nh điều trị hóa chất bổ trợ trớc mổ 6 đợt phác đồ CAF (các thuốc tơng tự phác đồ. .. kiện nớc ta hiện nay 1.5 Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong ung th vú 1.5.1 Điều trị bổ trợ trớc 1.5.1.1 Định nghĩa Điều trị bổ trợ trớc l phơng pháp điều trị trớc phơng pháp điều trị ban đầu l m cho điều trị ban đầu dễ d ng hơn 12 So với điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ l phơng pháp điều trị sau phơng pháp điều trị ban đầu nhằm tăng cơ hội chữa khỏi Phơng pháp điều trị ban đầu ở đây l phơng pháp... Đôi khi ngời ta phối hợp hai phơng pháp trong điều trị bổ trợ trớc Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc khác đang đợc nghiên cứu: + Kháng thể đơn dòng + Các thuốc ức chế tyrosine kinase + Các thuốc ức chế mTOR + Hoá trị kết hợp tăng nhiệt độ tại chỗ + Hoá trị liều cao 1.5.2 Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong ung th vú Hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật đ đợc bắt đầu thử nghiệm v o cuối... nớc ta trong những năm gần đây, số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật còn rất ít v mới chỉ tập trung v o UTV giai đoạn III không mổ đợc Lê Thanh Đức v CS (2006) đ tiến h nh nghiên cứu hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ CAF hoặc AC trên 74 bệnh nhân UTV giai đoạn III không mổ đợc Tỷ lệ đáp ứng ho n to n v đáp ứng một phần sau 3 đợt hoá chất phác đồ CAF so với AC tơng ứng l 11,4% v 79,5%... tim Các nghiên cứu về hoá trị bổ trợ cũng đ cho thấy, nếu số đợt hoá trị có anthracycline vợt quá 6 sẽ không l m tăng thời gian sống thêm to n bộ của bệnh nhân trong khi tăng nguy cơ suy tim ứ huyết 1.5.6 Phác đồ sử dụng trong hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật Nhiều phác đồ khác nhau đ đợc nghiên cứu trong hóa trị trớc mổ Tuy vậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn đóng vai trò quan trọng trong phần... thêm không bệnh trong khi kích thớc u, tình trạng hạch, độ mô học v đáp ứng với hóa trị bổ trợ trớc mổ liên quan đến thời gian sống thêm to n bộ [21],[75] 24 1.6 Một số công trình về Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật cho ung th vú 1.6.1 Trên thế giới 1.6.1.1 Ung th vú không mổ đợc Conte v cs (1987) áp dụng liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị trên 39 bệnh nhân cho thấy, hóa trị trớc mổ cho . trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III với các mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III không mổ đợc. 2. Phân. cha có nghiên cứu đánh giá vai trò của phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật ung th vú. Đối với ung th vú giai đoạn III không mổ đợc có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô. Lê Thanh Đức nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III Chuyên ngành : ung th Mã số : 62720149 Luận án tiến