BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ  PHAN PHÚ BÌNH TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE - CHALCONE LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Chuyên Ngành: Hóa Học Mã số sinh viên: 2102229 HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. TS BÙI THỊ BỬU HUÊ Cần Thơ – 2013 i LỜI CẢM ƠN Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi đƣợc nhiều kiến thức, kinh nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn bè. Qua đây, tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: - Cô PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa-Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trƣờng Đại học Cần Thơ. Cô đã hƣớng dẫn tận tình và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài. Cô đã dành thời gian quý báu, những kinh nghiệm quý giá cùng những tình cảm cao đẹp của mình để truyền đạt kiến thức và những phƣơng pháp cần thiết để xử lý một vấn đề khoa học. Bên cạnh đó cô luôn động viên, an ủi giúp tôi vƣợt qua mọi trở ngại. Tôi xin tri ân những lời động viên và tất cả những điều tốt đẹp nhất cô dành cho tôi trong suốt thời gian qua. - Các Thầy Cô, Bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trƣờng Đại học Cần Thơ đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt luận văn của mình. - Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn với tôi tại phòng thí nghiệm hóa sinh 2, đặc biệt là anh Huỳnh Tiến Sĩ, chị Từ Thị Kim Cúc đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình làm luận văn. - Cha mẹ, các thành viên trong gia đình - những ngƣời thân yêu nhất trong cuộc đời đã luôn sát cánh bên con trong những lúc khó khăn. Cần Thơ, ngày 01 tháng 11 năm 2013 Phan Phú Bình ii MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ viii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ix LỜI NÓI ĐẦU Error! Bookmark not defined. 1. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 11 1.1. Dẫn xuất isoquinoline [8,9] 11 1.1.1. Giới thiệu chung 11 1.1.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline 11 1.1.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Isoquinoline 13 1.2. Dẫn xuất chalcone 13 1.2.1. Giới thiệu chung 15 1.2.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone 15 1.2.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone 16 1.3. Phản ứng ngƣng tụ Stobbe 18 1.4. Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride 20 1.4.1. Giới thiệu Error! Bookmark not defined. 1.4.1.1. Khử bằng tác nhân Lithium aluminium hydride (LiAlH4) 20 1.4.1.2. Khử bằng tác nhân Sodium borohydride 21 1.5. Phản ứng oxi hóa alcohol 21 1.5.1. Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác PCC 21 1.5.2. Giới thiệu phản ứng oxi hóa bằng tác nhân Manganese(IV) oxide 22 1.6. Phản ứng ngƣng tụ aldol 22 1.6.1. Giới thiệu [A,4] 23 1.6.2. Cơ chế phản ứng aldol [4] 24 2. CHƢƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1. Nội dung nghiên cứu 25 iii 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 26 3. CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM 27 3.1. Phƣơng tiện nghiên cứu 27 3.1.1. Dụng cụ và thiết bị 27 3.1.2. Hóa chất 27 3.1.3. Tinh chế một số hóa chất 28 3.2. Tổng Hợp 28 3.2.1. Tổng hợp diethyl succinate [2] 28 3.2.2. Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic[3] 28 3.2.3. Tổng hợp ethyl 8-acetoxyisoquinoline-6-carboxylate (3) [3] 29 3.2.4. Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4) 29 3.2.5. Tổng hợp 8-Hydroxy-isoquinolin-6-carbaldehyde (5) 29 4. CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 4.1. Tổng hợp diethyl succinate 31 4.2. Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic acid[3] 32 4.3. Tổng hợp 33 4.4. Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4) 34 4.4.1. Khảo sát tỉ lệ mol 35 4.4.2. Khảo sát thời gian phản ứng 36 4.5. Tổng hợp 6-(2-oxo-ethyl)-isoquinolin-8-yl acetate (5) 37 4.5.1. Khảo sát tỉ lệ mol 39 4.5.2. Khảo sát thời gian phản ứng 40 5. CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 5.1. Kết luận 41 5.2. Kiến nghị 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 PHỤ LỤC 46 iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT  Ac 2 O Acetic anhydride AcONa Sodium acetate Cat. Xúc tác Conc. Đậm đặc 13 C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance CDCl 3 Deuterated chloroform d Doublet DEPT Detortionless Emhancement by Polarization Transfer EtOAc Ethylacetate EtOH Ethanol g Gam Hz Hertz 1 H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance J Coupling constant m Multiplet MHz Megahertz ppm Part per million PE Petroleum ether R f Retention factor Reflux Đun hoàn lƣu s Singlet t Triplet TLC Thin layer Chromatography TQ Trung Quốc t-BuOH tert-Buthanol t-BuOK Potassium tert-Butoxide δ Chemical shift v vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1: Điều kiện phản ứng sơ bộ tổng hợp glycerol monooleate 36 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1: Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt 2 viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1: Quy trình chung cho tổng hợp dẫn xuất ester của monoglyceride 13 ix DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA GLYCEROL MONOOLEATE [...]... sinh học và đƣợc sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dƣợc lý khác nhau Các hoạt tính sinh học đã đƣợc nghiên cứu và khẳng định bao gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặc biệt là kháng ung thƣ Vì vậy, các dẫn xuất từ isoquinoline đang ngày càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực y học PHAN PHÚ BÌNH 10 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC 2 CHƢƠNG 2: TỔNG QUAN 2.1 Dẫn xuất isoquinoline. .. 2-Furyl methyl ketone OH 6c CH3 2-Acetylpyrrole Sơ đồ: tổng hợp dẫn xuất isoquinoline Có nhiều phƣơng pháp để tổng hợp chất có khung sƣờn isoquinoline nhƣng trong luận văn này chúng tôi chọn phản ứng ngƣng tụ Stobbe làm phản ứng chìa khóa cho quá trình tổng hợp vì các lý do sau: − Phản ứng có sự chọn lọc lập thể cao PHAN PHÚ BÌNH 25 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC − Phù hợp với điều kiện nghiên cứu ở Việt Nam Chúng tôi... tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang Hiệu suất của quá trình này đƣợc trình bày trong bảng Hiệu suất giai đoạn 1 Hiệu suất giai đoạn 2 98 93 80 Ar1 92 NO2 NO2 PHAN PHÚ BÌNH 12 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC NO2 85 92 88 96 MeO Cl Bảng hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline Năm 2005, Jungha Chae đã tiến hành tổng hợp dẫn xuất của isoquinoline bằng phản ứng giữa alkynes fluoroalkylated với dẫn xuất 2iodobenzylidenamine... nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone Trong những năm gần đây, một lƣợng lớn các công trình nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất chalcone đã đƣợc công bố Năm 2007, Narender và K Papi Reddy tổng hợp các chalcone từ các aryl methyl ketone sử dụng xúc tác boron triflouride-etherate (BF3.Et2O)[f] (sơ đồ ) PHAN PHÚ BÌNH 15 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC R + R BF3.Et2O R R H O O 15 O 16 17 sơ đồ: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ... đƣợc các nhà khoa học trên thế giới đầu tƣ nghiên cứu với nhiều phƣơng pháp cổ điển và hiện đại Một số nghiên cứu trên thế giới đã đƣợc công bố về tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân isoquinoline có hoạt tính sinh học đƣợc trình bày trong Bảng PHAN PHÚ BÌNH 13 LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Dẫn xuất Hoạt tính Thuốc gây mê N O N [2-(3-Butyl-isoquinolin-1-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amine [] Hạ huyết áp NH N NH2 Isoquinoline- 2(3H)-carboximidamide[cc]... phản ứng tổng hợp isoquinolin-4 fluoroalkylate 2.1.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Isoquinoline Không kém phần quan trọng so với những dẫn xuất quinoline, dẫn xuất isoquinoline cũng có những hoạt tính sinh học cao, có khả năng kháng sốt rét, kháng HIV, làm chậm khả năng tăng trƣởng của côn trùng, kháng ung thƣ, kháng virus, vi khuẩn và điều trị đƣợc bệnh Pakinson, Chính vì thế, dẫn xuất isoquinoline. .. O 24 Điều kiện tổng hợp: i K2CO3, acetone khan; ii Ethanol (95%), KOH (10%) Sơ đồ 6 Tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone 2.2.3 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone Nhiều công trình nghiên cứu về dẫn xuất chalcone chứng minh chúng có những hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ khả năng kháng khuẩn, kháng sốt rét, kháng viêm, kháng ung thƣ… Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone...LUẬN VĂN ĐẠI HỌC 1 CHƢƠNG 1: GIỚI THIỆU Nhu cầu của con ngƣời về các loại thuốc kháng khuẩn, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thƣ,… trên thế giới ngày càng tăng Vì vậy, các nhà khoa học trên thế giới không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới bằng con đƣờng tổng hợp hoặc bán tổng hợp Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sƣờn isoquinoline nhƣ: morphine, Berberine,... hay 3, 4 với vòng benzene dẫn tới sự tạo thành các hợp chất kiểu benzopyridine và đƣợc gọi tên thông thƣờng là quinoline (benzo[b]pyridine) và isoquinoline (benzo[c]pyridine) tƣơng ứng[1] H H 5 H H N H H H 4 6 3 N 7 8 2 1 Hình 1 isoquinoline 2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp Isoquinoline Một lƣợng lớn các công trình nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất có cấu trúc core isoquinoline đã đƣợc công... tổng hợp 1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine-3carbonitrile Năm 2004, Zhen Yang đã tổng hợp thành công hai loại dẫn xuất của isoquinoline bằng phản ứng Ugi bốn thành phần sau đó là phản ứng Heck với xúc tác là Pd Hiệu suất của quá trình tổng hợp này là tƣơng đối cao.[bb] NH2 CyNC I MeOH O O OH Ar1 O Ar1 O N 250C, 16h HN H Cy I Cy2NMe, PCy3/Pd(OAc)2 (cat) DMA, 1000C, O 16h Ar1 O N HN Cy Sơ đồ tổng hợp dẫn . THẢO LUẬN 31 4.1. Tổng hợp diethyl succinate 31 4.2. Tổng hợp (E )-3 -( ethoxycarbonyl )-4 -( pyridin-4-yl)but-3-enoic acid[3] 32 4.3. Tổng hợp 33 4.4. Tổng hợp 6-Hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol. 6,7-Dimethoxy- 3-( 4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl )-3 H-isobenzofuran- 1- one[ff] Kháng ung thƣ LUẬN VĂN ĐẠI HỌC PHAN PHÚ BÌNH 15 N O O O O O O 6,7-Dimethoxy- 3-( 6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl )-3 H-isobenzofuran- 1- one. TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ  PHAN PHÚ BÌNH TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE - CHALCONE LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Chuyên Ngành: Hóa Học Mã số sinh viên: 2102229 HƢỚNG DẪN KHOA HỌC