Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân của tế bào lympho B và lympho T. Bệnh thƣờng gặp ở trẻ em hơn ngƣời lớn. BCCDL ngƣời lớn chiếm khoảng 20 các trƣờng hợp bạch cầu cấp (BCC) ở ngƣời lớn [1],[2],[3]. Hiện nay, điều trị BCCDL ở trẻ em cho kết quả rất khả quan, nhƣng ở ngƣời lớn thì lại kém hiệu quả hơn đặc biệt đối với giai đoạn điều trị sau tấn công. Hóa trị liệu đã đem lại kết quả rất tốt ở trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn gần 98% và thời gian sống không không bệnh (DFS) 5 năm khoảng 80% [4],[5]. Ngƣợc lại, ở ngƣời lớn chỉ cho kết quả lui bệnh hoàn toàn 80 - 90% và thời gian sống không bệnh 5 năm chỉ 30 - 40% [6]. Bệnh BCCDL ở ngƣời càng lớn tuổi thƣờng gia tăng các yếu tố tiên lƣợng xấu nhƣ: tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dƣơng tính, tăng các bất thƣờng về nhiễm sắc thể và gen, độc tính của các thuốc hóa trị trên các cơ quan tăng lên, xuất hiện nhiều hơn các gen đa kháng thuốc, kém đáp ứng với hóa trị [6]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã liên tục đƣợc thực hiện nhằm mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân. Nhiều nhóm nghiên cứu nhƣ Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi các phác đồ khác nhau. Các phác đồ này về cơ bản điều trị tấn công là gần tƣơng tự nhau. Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- ngƣời lớn bằng phác đồ GRAALL 2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử vong trong giai đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm là 55 , thời gian sống toàn bộ 3,5 năm là 60 . Theo A. de Labarthe và CS [8] điều trị BCCDL Ph+ ngƣời lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh là hoàn toàn 100%, thời gian sống không bệnh 1,5 năm là 51 , thời gian sống toàn bộ 1,5 năm là 65 . Theo Thomas [9] nghiên cứu trên 20 bệnh nhân BCCDL Ph+ điều trị phác đồ phác đồ HyperCVAD + Imatinib cho kết quả 100% bệnh nhân đạt lui bệnh, thời gian sống không bệnh sau 2 năm là 64 , thời gian sống toàn bộ sau 2 năm là 84 . Kết quả này khả quan hơn so với các nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 đã thay đổi phác đồ trong đó giữ nguyên phác đồ GRAALL đối với nhóm Ph- và thay bằng phác đồ HyperCVAD + Imatinib đối với nhóm Ph+. Phác đồ GRAALL 2005 ở giai đoạn củng cố dùng methotrexate, aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu tố tăng trƣởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng. Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL ngƣời lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với những mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL i 2. Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ả h h ởng đến hiệu quả điều trị theo phác đồ GRAALL 2005. 3. Nghiên cứu độc tính và một số biến chứ qua các iai đoạ điều trị phác đồ GRAALL 2005.
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2015 TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN Chuyên ngành : : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC : HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Vi lòng kính trng và bic, tôi xin trân trng gi li c ti PGS.TS. Nguyn Hà Thanh - Phó ch nhim B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà Ni, PGS.TS. Nguyn Tn Bnh - c S Y T TP HCM - Ch nhim B môn Huyt Hc Truyi Hc TP HCM là nhi Thng dn khoa ht nhiu công sc ch dn t ng viên tôi trong sut quá trình hc tp, thc hi tài và hoàn thành lun án ca mình. Tôi xin trân trng cng y, Ban Giám hii hc i hc Y Hà Nu kin thun li cho tôi trong thi gian thc hin o nghiên cu sinh tng. Tôi xin trân trng cng y, Ban Giám hii hc TP u kin thun li cho tôi trong quá trình hc nghiên cu sinh. Tôi xin chân thành cy cô và toàn th cán b nhân viên B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà Ni, B môn Huyt Hc Truyn i h, to mu kin cho tôi hoàn thành lun án. Tôi xin trân trng bin: GS.TS Phm Quang Vinh, ch nhim B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà N cho tôi nhng ý ki tôi tin b c tp, nghiên cu và hoàn thành lun án này. Tôi xin trân trng cy cô, các nhà khoa hc trong Hng chm lun án c, cu ý kin quý báu giúp tôi hoàn thin lun án này. Tôi xin chân thành cn các b c thc hin lun án này. Tôi xin bày t lòng bit n sâu sc n ng c, các bác ng, tp th cán b nhân viên Bnh vin Truyn máu Huyt hc TP HCM c bi- Bí th ng c bnh vin cho tôi c hi c hc tp, to mu kin thun li giúp tôi trong sut quá trình hc tp và công tác tôi hoàn thành lun án. ca cha, m, v, con, anh ch i thân n c ng viên lt qua mi hoàn thành lun án. i li ci bng nghi cho tôi mi tình c chân tình trong cuc sng và s nghip. HUỲNH VĂN MẪN LỜI CAM ĐOAN Tôi là HUN, nghiên ci hc Y Hà Ni, chuyên ngành Huyt hc và truy 1. n án do bn thân tôi trc tip thc hii s ng dn ca Thy Nguyn Hà Thanh và Thy Nguyn Tn Bnh. 2. Công trình này không trùng lp vi bt k nghiên c c công b ti Vit Nam. 3. Các s liu và thông tin trong nghiên cu là hoàn toàn chính xác, trung thc và k c xác nhn và chp thun c nghiên cu. Tôi xin hoàn toàn chu trách nhic pháp lut v nhng cam kt này. Hà Nội, ngày 04 tháng 05 năm 2015 i vi Hun DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATP : Adenosin Triphosphate BCC BCCDL BCCDT BCH BCR ABL : Break Cluster Region - Abelson BGMT : Bordeaux Grenoble Marseille Toulouse BN BV TMHH CALGB : The Cancer and Leukemia Group B cCD CD cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid. CI : Confidence interval (ha CNS CR CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone DFS h) DNA : Deoxyribonucleic acid ECOG EFS FAB : French American British Cooperative Working Group Pháp FISH : Fluoresence in situ hybridization FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia GCSF : Granulocyte colony- GIMEMA GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Hb HLA-DR : Human Leucocyte Antigen - HR : Hazard ratio LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults LDH : Lactate dehydrogenase Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia MRD NST NCI : National Cancer Institution OS PAS : Periodic acid schiff PCR : Polymarase chain reaction Ph Ph(+) RNA : RiboNucleic acid RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction. TDD TKTU TM UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on VTMHHTU WHO MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. DCH T 3 1.2. CH BNH SINH 3 1.3. BNH NGUYÊN 4 1.4. TRIU CHNG LÂM SÀNG 5 Các triu chn tình trng suy ty 5 1.4.1. Các triu chn tình tr bào ác tính và 1.4.2. thâm nhim 5 1.5. BIU HIN XÉT NGHIM 5 1.6. XP LOI BCH CU CP LYMPHO 6 Xp loi hình thái hc t bào 6 1.6.1. Xp loi min dch hc 8 1.6.2. Xp loi theo bng nhim sc th và gen 10 1.6.3. 1.7. CÁC YU T TIÊN NG 12 1.8. U TR 12 Hóa tr liu 12 1.8.1. GRAALL 2005 14 1.8.2. u tr h tr 23 1.8.3. ng vu tr 25 1.8.4. 1.9. MT S TIN B TRONG U TR HIN NAY 27 Kháng th 27 1.9.1. Dasatinib 27 1.9.2. 1.10. TÁC DNG PH CA MT S THUC 28 1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CU U TR BCH CU CP DÒNG LYMPHO I LN 29 Tình hình nghiên cu c ngoài 29 1.11.1. Tình hình nghiên cu Vit Nam 35 1.11.2. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1. I NG NGHIÊN CU 38 2.2. PHÁP NGHIÊN CU 38 2.3. CÁC C TIN HÀNH 38 m lúc ch 38 2.3.1. Ch 39 2.3.2. 40 2.3.3. u tr GRAALL 2005 41 2.3.4. t qu u tr 45 2.3.5. nh nhân 46 2.3.6. c tính 46 2.3.7. Thu thp và x lý s liu 47 2.3.8. 2.4. KHÍA CNH O C CA TÀI 47 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH NHÂN TRONG NGHIÊN CU 49 m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 49 3.1.1. m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 51 3.1.2. m cn lâm sàng 54 3.1.3. u tr 59 3.1.4. 3.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG N HIU QU U TR 61 u tr tn công 61 3.2.1. i gian sng còn 65 3.2.2. Mt s yu t n hiu qu u tr 71 3.2.3. 3.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG CA PHÁC 80 c tính và mt s bin chng nhóm BCCDL Ph(-) 80 3.3.1. c tính và mt s bin chng nhóm BCCDL Ph(+) 82 3.3.2. Tht bu tr 84 3.3.3. CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85 4.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH NHÂN TRONG NGHIÊN CU 85 m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 85 4.1.1. m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 86 4.1.2. m cn lâm sàng 87 4.1.3. 4.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG HIU QU U TR 91 u tr tn công 91 4.2.1. Thi gian sng còn 97 4.2.2. Mt s yu t n hiu qu u tr 104 4.2.3. 4.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG 109 c tính và mt s bin chu tr 109 4.3.1. Tht bu tr 111 4.3.2. KẾT LUẬN 115 KIẾN NGHỊ 116 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC [...]... tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL ngƣời lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với những mục tiêu sau: 1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL i 2 Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ả h h ởng đến hiệu quả điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 3 Nghiên cứu độc tính và một số biến chứ phác đồ GRAALL 2005 qua các iai đoạ điều trị 3 Chƣơng 1 TỔNG... nào đáp ứng cho bệnh nhân và giảm độc tính trong suốt quá trình điều trị 21 1.8.2.2 Phác đồ GRAALL 2005 cho nhóm BCCDL Ph+ Phác đồ GRAAL 2005 Ph+ là sự kết hợp giữa phác đồ hóa trị liệu chuẩn (HyperCVAD) và thuốc điều trị nhắm đích Imatinib đã tạo nên sự thay đổi ngoạn mục Sự xây dựng phác đồ GRAAL 2005 Ph+ dựa vào những kết quả của các nhiều nghiên cứu có giá trị trƣớc đó Thomas đã lần đầu chứng tỏ... BCCDL Ph- 81 Biểu đồ 3.34: Tỷ lệ các độc tính liên quan huyết học ở các giai đoạn điều trị BCCDL Ph+ 82 Biểu đồ 3.35: Tỷ lệ các độc tính không phải huyết học theo các giai đoạn điều trị BCCDL Ph+ 83 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L1 7 Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L2 7 Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L3 7 Hình 1.4:... 22 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 48 Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân trong các giai đoạn điều trị 60 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân của tế bào lympho B và lympho T Bệnh thƣờng gặp ở trẻ em hơn ngƣời lớn BCCDL ngƣời lớn chiếm khoảng 20 các trƣờng hợp bạch cầu cấp (BCC) ở ngƣời lớn [1],[2],[3]... của phác đồ GRAALL 2005 và cần nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ vấn đề này 20 Giai đoạn duy trì: Điều trị duy trì trong phác đồ GRAALL 2005 cũng tƣơng tự nhƣ những phác đồ khác, thƣờng bao gồm 6-MP mỗi ngày, methotrexate liều thấp mỗi tuần và từng đợt vincritine và prednisone trong vòng 2 năm Việc áp dụng đầy đủ giai đoạn duy trì trong phác đồ GRAALL hoàn toàn phù hợp với những kết quả từ nhiều nghiên. .. dụng Imatinib đồng thời song song với hóa trị liệu của phác đồ GRAALL 2005 dựa trên chứng cứ của nghiên cứu Wassmann Tác giả này đã phân tích dữ liệu ở nhóm sử dụng song song và sử dụng xen kẽ Imatinib với hóa trị chuẩn và nhận thấy đƣợc tỷ lệ lui bệnh cải thiện đến 96% với phƣơng pháp sử dụng song song [63] Imatinib đƣợc đƣa vào sử dụng điều trị bạch cầu mãn dòng tủy từ năm 2001 và BCCDL Ph+ từ 2004... Vincent [32] 14 1.8.2 Phác đồ GRAALL 2005 Phác đồ GRAALL 2005 đƣợc ra đời trên nền tảng các kết quả của nhiều nghiên cứu trƣớc đây Những hiểu biết gần đây về các đột biến liên quan đến bệnh cũng nhƣ sự xuất hiện ngày càng nhiều các thuốc hóa trị đặc hiệu đã tạo nên tiền đề cho sự tiến bộ vƣợt bậc trong điều trị bệnh BCCDL ngƣời lớn Các phác đồ gần đây thƣờng kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu khác nhau... Kết quả này khả quan hơn so với các nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 đã thay đổi phác đồ trong đó giữ nguyên phác đồ GRAALL đối với nhóm Ph- và thay bằng phác đồ HyperCVAD + Imatinib đối với nhóm Ph+ Phác đồ GRAALL 2005 ở giai đoạn củng cố dùng methotrexate, aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu tố tăng trƣởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm... lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân Nhiều nhóm nghiên cứu nhƣ Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi các phác đồ khác nhau Các phác đồ này về cơ bản điều trị tấn công là gần tƣơng tự nhau Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- ngƣời lớn bằng phác đồ GRAALL 2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử... của phác đồ GRAALL 2005 ra đời Thời gian sử dụng imatinib trong phác đồ GRAALL 2005 khá dài Thực tế, đến thời điểm hiện tại vẫn chƣa có một nghiên cứu nào khẳng định thời gian tối ƣu cho việc điều trị imatinib Từ một số dữ liệu bƣớc đầu, nhiều tác giả đã đƣa ra khuyến cáo việc sử dụng Imatinib nên bắt đầu sớm trong tuần đầu sau khi bắt đầu hóa trị liệu và kéo dài đến duy trì Việc sử dụng Imatinib đồng . TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC . TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN Chuyên ngành : . HÌNH NGHIÊN CU U TR BCH CU CP DÒNG LYMPHO I LN 29 Tình hình nghiên cu c ngoài 29 1.11.1. Tình hình nghiên cu Vit Nam 35 1.11.2. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN