ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Quách Thị Thanh Vân NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ISATIN TETRA-O-ACETYL--D- GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C H Ni – 2012 ĐA ̣ I HO ̣ C QUÔ ́ C GIA HA ̀ NÔ ̣ I TRƢƠ ̀ NG ĐA ̣ I HO ̣ C KHOA HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Quách Thị Thanh Vân NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ISATIN TETRA-O-ACETYL--D- GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên nga ̀ nh : Hoá Hữu cơ M s: 60 44 27 LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C NGƢƠ ̀ I HƢƠ ́ NG DÂ ̃ N KHOA HO ̣ C PGS. TS. Nguyễn Đình Thành H Ni–Năm 2012 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT 3 1.1.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 3 1.1.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 4 1.1.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 6 1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 8 1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid [8,11,12,23,26,40,30] 8 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid[32,13,16,17] 9 1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN [18,19,21,24] 11 1.3.1. Phƣơng pháp tổng hợp isatin [8,35,37,38,27] 11 1.3.2. Tính chất hoá học của isatin [34,36,39] 14 1.4. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 18 1.5. TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33] 21 1.5.1. Sơ lƣợc về lịch sử của phản ứng Mannich 21 1.5.2. Cơ chế phản ứng 22 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 23 2.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-  -D-GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID 24 2.1.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 24 2.1.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat 24 2.1.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 25 2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i) 25 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học iii 2.2.1. Tổng hợp N-methylisatin (3a) 26 2.2.2. Tổng hợp N-ethylisatin (3b) 26 2.2.3. Tổng hợp N-n-propylisatin (3c) 26 2.2.4. Tổng hợp N-i-propylisatin (3d) 26 2.2.5. Tổng hợp N-n-butylisatin (3e) 27 2.2.6. Tổng hợp N-i-butylisatin (3f) 27 2.2.7. Tổng hợp N-allylisatin (3g) 27 2.2.8. Tổng hợp N-benzylisatin (3h) 28 2.2.9. Tổng hợp N-phenethylisatin (3i) 28 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-  - D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i) 28 2.3.1. Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4a) 28 2.3.2. Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4b) 29 2.3.3. Tổng hợp N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4c) 29 2.3.4. Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4d) 30 2.3.5. Tổng hợp N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4e) 31 2.3.6. Tổng hợp N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-  -D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4f) 31 2.3.7. Tổng hợp N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4g) 32 2.3.8. Tổng hợp N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4h) 32 2.3.9. Tổng hợp N-phenethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4i) 33 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học iv 2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ BASE MANNICH CỦA ISATIN(2,3,4,6-TETRA- O-ACETYL-  -DGLUCOTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 33 2.4.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(morpholino)methylenisatin: . 35 2.4.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(piperidino)methylenisatin . 36 2.4.3. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(1 metyl-piperazino)methylenisatin . 36 2.4.4. Tổng hợp2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(diethylaminno) methylenisatin: . 37 2.4.5. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(trinitrotriazino)methylenisatin . 38 2.4.6. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(N-metyl-anilino)methylenisatin . 38 2.4.7. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon củaN-(paranitroanilino)methylenisatin . 39 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 3.1. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 40 3.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-  -D- GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 41 3.3. TỔNG HỢP CÁC N-ALKYLISATIN 43 3.3. TỔNG HỢP N-ALKYLISATIN (2,3,4,6–TETRA–O–ACETYL-β–D– GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 45 3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC BASE MANNICH CỦA INSATIN (2,3,4,6-TETRA- O-ACETYL--D-GLUCOTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 60 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học v 3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC N-ALKYLISATIN 4- (2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D- GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 67 3.5.1. Hoạt tính sinh học trên Vi sinh vật. 67 3.5.2. Hoạt tính bắt gc tự do DPPH 70 KẾT LUẬN 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO 72 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học vi CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: 13 C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) DMF: dimethyl fomamit DMSO: dimethyl sulfoxide DMSO-d 6 : dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa 1 H NMR: 1 H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13 C- 1 H) HRMS: High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phân giải cao) HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần 13 C- 1 H) IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) : đ chuyển dịch hóa học K = Trực khuẩn Gram-(–) Klebsiella pneumonia S = Cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcous epidermidis C = Nấm men Candida albicans Ac= Acetyl Bz=Benzyl EC50: Half Maximimum Effective Concentration Đ nc : Điểm nóng chảy Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp của mt s N-alkylisatin (3a-i) 45 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp của các hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl--D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (4a-i) 47 Bảng 3.3. S liệu phổ 1 H-NMR của N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) 50 Bảng 3.4. S liệu phổ 13 C-NMR của N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4a-i 53 Bảng 3.5 Tƣơng tác xa CH trong phổ HMBC của hợp chất N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h…………… 59 Bảng 3.6. Hiệu suất nhiệt đ nóng chảy và màu sắc của mt s base Mannich… 61 Bảng 3.7. Kết quả phổ hồng ngoại của các dẫn xuất base Mannich đ tổng hợp 62 Bảng 3.8. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetrO- acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) 68 Bảng 3.9. Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gc tự do (EC 50 ) của các dẫn xuất các N- alkylisatin 4 glucosylthiosemicacbazon 70 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học viii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat. 40 Hình 3.2. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 42 Hình 3.3. Phổ 1 H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 42 Hình 3.4. Phổ IR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 48 Hình 3.5. Phổ 1 H-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon4h ………………………………………….49 Hình 3.6. Phổ 13 C-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 56 Hình 3.7. Phổ COSY (vùng đƣờng) của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-- D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 56 Hình 3.8. Phổ HSQC của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 57 Hình 3.9. Phổ HMBC của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. 57 Hình 3.10. Tƣơng tác gần CH trong phổ 2D-HSQC của hợp chất N-benzylisatin 4- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần đƣờng. 58 Hình 3.11. Tƣơng tác xa CH trong phổ 2D-HMBC của hợp chất N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần đƣờng……………………………………………………………………………59 Hình 3.12. Phổ hồng ngoại của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 66 Hình 3.13. Phổ 1 H-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6- tetra-O-acetyl--D-glucopyranose)thiosemicarbazon. 64 Hình 3.14. Phổ 13 C-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. 65 Quách Thị Thanh Vân Luận văn Thạc sĩ khoa học ix Hình 3.15. Phổ tƣơng tác gần HSQC của base Mannich N-(methylenmorpholino) isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon 66 Hình 3.16. Phổ tƣơng tác xa HMBC của base Mannich N-(methylenmorpholino) isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon 66 [...]... v nitro hoỏ Isatin phn ng vi PCl5 trong benzen núng cho isatin -cloride O N Cl Khi isatin v PCl5 phn ng chm nhit ụ phũng thỡ sn phm s l 3,3diclorooxindol Cl Cl N H O Khi clo hoỏ trc tip isatin thỡ sn phm s l 5-cloroisatin v 5,7- dicloroisatin Khi brom hoỏ isatin trong alcohol lnh s cho 5-bromoisatin, trong khi ú vi lng theo tớnh toỏn ca brom trong dung dch núng li thu c 5,7dibromoisatin Isatin c iot... phn ng vi hydroxylamin Isatin phn ng vi phenylhydrazin cho isatin -phenylhydrazon, cũn phenylhydrazon c iu ch bng cỏch x lý isatiN- O-ete tng ng hay isatin -cloride vi phenylhydrazin Heller a tng hp c isatin diphenylhydrazon t isatin -phenylhydrazon va phenylhydrazin Panaotovic a nhn c isatin diphenylhydrazon (osazon) t acetylisatin v cỏc dn xut ca nú Reissert v Hessert a mụ t isatin -semicarbazon, trong... 5,7dibromoisatin Isatin c iot hoỏ bng iot cloride, cho 5-iodoisatin, cũn 5,7diiodoisatin v 5,6,7-triiodoisatin c iu ch bng phng phỏp trc tip S nitro hoỏ isatin c Bayer thc hin ln u tiờn bng phn ng ca kali nitrat vi dung dch ca isatin trong acid sunfuric c, cho sn phm im núng chy 226-230C va c cho l 5-nitroisatin Rupe v Stocklin nhn c 6nitroisatin khi nitro hoỏ isatin bng acid nitric trong acid sunfuric nhn c sn... monosaccaride cú cha hp phn isatin, trong bn lun vn ny chỳng tụi a thc hin c mụt sụ nhim v sau: 1 Lun vn Thc s khoa hc Quỏch Th Thanh Võn Tng hp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid; Tng hp mụt sụ N-alkylisatin; Tng hp mụt sụ dn xut N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl )thiosemicarbazon; Tng hp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosy)l thiosemicarbazon t... thiosemicarbazid Tng hp mụt sụ dn xut base Mannich t isatin( 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl )thiosemicarbazon Xỏc nh cu trỳc ca cỏc N-alkylisatin v base Mannich ca 4-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl--D-glucopyranosyl )thiosemicarbazon tng hp c bng phng phỏp ph Th hot tớnh sinh hc ca mụt sụ hp cht N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl--D-glucopyranosyl )thiosemicarbazon tng hp c 2 Lun vn Thc s khoa hc Quỏch... Grignard Isatin v dn xut phn ng vi cht phn ng Grignard cho 3-alkyl (hay aryl)-3-hydroxyoxindol 16 Lun vn Thc s khoa hc Quỏch Th Thanh Võn HO R O N H 1.3.2.7 Phn ng vi hydroxylamin, phenylhydrazin v amin thm: Isatin phn ng vi hydroxylamin ch cho isatin -oxim, cũn isatin -oxim thỡ ng nht vi nitrosooxindol v cú th c iu ch bng cỏch x lớ oxindol vi acid nitr Isatin dioxim c iu ch bng cỏch cho isatiN- -imin... oxindol N H O 1.3.2.4 Acyl hoỏ v alkyl hoỏ Suida nhn c N-acetylisatin bng cỏch un núng isatin vi anhydrid acetic Hp cht tng t cng c Liebermann va Krauss cng nh Heller iu ch c t muụi natri ca isatin v acetyl cloride Baeyer v Oekonomides nhn thy rng muụi bc ca isatin phn ng vi alkyl halide cho hp cht O-alkyl ca isatin O N OR Muụi natri v kali ca isatin phn ng vi alkyl halide v vi alkyl sulfat cho 15 Lun... hc ca isatin [6,34,36,39] 1.3.2.1 Phn ng to mui Laurent and Schiff nhn thy rng isatin cú th to thnh hp cht vi bisunfit kim loi kim trong phn ng c trng ca nhúm -carbonyl Nú cng cú th cho muụi bn vi acid percloric HO SO3Na O N H 1.3.2.2 S tautomer hoỏ Nm 1882 Bayer nhn thy rng isatin cú th biu din dng cu trỳc lactam hoc cu trỳc lactim: O O OH O N N H Cu trỳc lactam ca isatin Cu trỳc lactim ca isatin. .. trong khi ú -semicarbazon a c Marchlewski tng hp Isatin phn ng trc tip vi anilin trong alcohol isatin- -anilid N C6H5 O N R 1.3.2.8 Phn ng vi acid hydrocyanic, amoniac v amin bộo Heller nhn thy rng isatin phn ng vi acid hydrocyanic cho hp cht cú cụng thc phõn t (C9H6O2N2) v gi l hydroxyanisatin HO CN N H O Reissert Hoffmann thy rng khi x lớ huyn phự lnh ca isatin trong alcohol vi amoniac khụ s cho tinh... cc hoc khụng proton nh DMF, dioxan v.v 1.3 TNG QUAN V ISATIN [6,18,19,24] Isatin (1H-indole-2,3-dione), c bit n ln u tiờn vao nm 1841, la sn phm khi Erdman v Laurent thc hin phn ng oxy hoỏ indigo bng acid nitric v acid chromic O 4 3 5 2 O 6 N1 H 7 1.3.1 Phng phỏp tng hp isatin [8,20,35,37,38,27] 1.3.1.1 T indigo Nm 1841, Erdman va Laurent thu c isatin khi oxy hoỏ indigo O N H O H N + 2O3 - 2O2 O O . HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Quách Thị Thanh Vân NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ISATIN TETRA-O-ACETYL--D- GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUÂ ̣ N VĂN THA ̣ C SI ̃ KHOA HO ̣ C. HO ̣ C TƢ ̣ NHIÊN  Quách Thị Thanh Vân NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ISATIN TETRA-O-ACETYL--D- GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên nga ̀ nh : Hoá Hữu cơ M s: 60 44 27. v đng vật. Isatin và các dẫn chất thế của nó là mt trong rất nhiều dãy chất hữu cơ đƣợc nghiên cứu hệ thng về mặt hóa học và tác dụng dƣợc lý. Nhiều công nghiên cứu trên thế giới từ trƣớc