1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM *** NGÔ THỊ VÂN NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON- α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3- AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC THÁI NGUYÊN - 2011 2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Trong những thập kỷ gần đây, hóa học, đặc biệt là hóa học hữu cơ đã có những bƣớc phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã đƣợc nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phƣơng pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hƣớng nghiên cứu này đã đạt đƣợc những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống . Một trong những hƣớng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao , có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang có ảnh hƣởng trực tiếp đến tính mạng con ngƣời, cũng nhƣ phục vụ tốt các nhu cầu thiết yếu của con ngƣời trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh những phƣơng pháp tổng hợp tinh vi hiện đại, thì các phƣơng pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhƣng vẫn có hoạt tính sinh học cao vẫn đang đƣợc các nhà tổng hợp hữu cơ nghiên cứu. Cumarin và dẫn xuất của nó đã đƣợc phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hƣơng, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng…dƣới dạng các dẫn xuất nhƣ: umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-dihidroxi-4- metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết hợp với đƣờng glucozo tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng đƣợc sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ). 3 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao nhƣ: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thƣ, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chƣa đƣợc khám phá. Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : ‘‘Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để làm luận văn thạc sỹ. Mục tiêu, nộ i dung và nhiệ m vụ củ a đề tà i luậ n văn bao gồ m cá c điể m chính nhƣ sau: - Tổ ng hợ p chấ t đầ u: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin. - Tƣ̀ chấ t đầ u trên tổ ng hợ p mộ t dã y cá c xeton α,β- không no. Nế u có điề u kiệ n sẽ chuyể n hó a cá c xeton α,β- không no thà nh cá c dẫ n xuấ t của các dị vòng mới chứa 2 nito: pyrazolin, pyrimidin hoặ c benzodiazepin. - Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp đƣợc nhờ các phƣơng pháp phổ hiệ n đạ i: Phổ hồ ng ngoạ i, phổ cộ ng hƣở ng tƣ̀ proton và phổ khố i lƣợ ng. - Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chấ t tổ ng hợ p đƣợ c. 4 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Chƣơng 1 : TỔNG QUAN 1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin 1.1. 1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về cấu tạo và hoạt tính sinh học của dẫn xuất cumarin O O 1 2 3 45 6 7 8 Tên gọ i : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1- Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… Tính chất vật l : Chấ t rắ n , t nc 0 C= 68-71 0 C, t 0 s = 298- 302°C, tan tố t trong etanol, đietyl ete, clorofom 1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợ p vò ng cumarin 1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [4,7,13,25] * Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixylic và anhidrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO OH + (CH 3 CO) 2 O CH 3 COONa O O + CH 3 COOH Phản ứng của andehit salixylic với este malonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin. CHO OH + CH 2 COOC 2 H 5 C O OC 2 H 5 piperidinaxetat -C 2 H 5 OH, 0 0 C O O 5 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc tác, và cũng là phƣơng pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.  Phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel dƣới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperidin. CHO OH R 2 R 1 + R 3 COOEt piperidine O R 2 R 1 R 3 O CHO OH R 3 COOEt + O O R 3 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phƣơng pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thƣờng hay đƣợc sử dụng là etyl axetoaxetat dƣới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhƣng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu. Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: - Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton đƣợc proton hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho 6 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. - Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. Một số tác giả [1,12,26,53,60] đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau nhƣ nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác nhƣ POCl 3 , CH 3 COONa…cũng cho kết quả tƣơng tự. OH + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 C 6 H 5 NO 2 AlCl 3 O CH 3 O OH + CH 3 - C O H C COOEt CH 2 CH 2 COOEt O O CH 3 COOEt POCl 3 OH OH + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 C 6 H 5 NO 2 AlCl 3 khan 130-140 0 C OO OH CH 3 + C 2 H 5 OH + H 2 O OH OH CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 P.P.A,70-80 0 C O HO OH H 3 C OC 2 H 5 OH -C 2 H 5 OH -H 2 O O O CH 3 HO OH COCH 3 OH + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 CH 3 COONa O CH 3 COCH 3 HO O 7 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn OH OH COCH 3 + CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 O CH 3 COCH 3 OH O POCl 3 CH 3 COONa t 0 thuong K 2 CO 3 O COCH 3 O HO CH 3 O CH 3 COCH 3 O OH Ngoài những xúc tác thông dụng hay đƣợc sử dụng cho phản ứng ngƣng tụ Pesman, ngày nay ngƣời ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác nhƣ: H 3 PMo 12 O 40 , H 3 PW 12 O 40 ….với hiệu suất cao. 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác paladi. [ 38] . OH I R 1 R COOEt + H 2 O,Et 3 N,PdCl 2 hay Pd(OAc) 2 ,44-90% O O R 1 R 2 8 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1.1.2.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon. [40 ] O OCH 3 HO H 3 CO O O O OCH 3 H 3 CO O OCH 3 H 3 CO H 3 CO O O OCH 3 H 3 CO O O OCH 3 H 3 CO O O OCH 3 H 3 CO O OH O OCH 3 1.1.2.5. Tổng hợp cuamrin sử dụng chất lỏng ion 24,30,31,32,36,37 ] OH R + 1.1.eq O O 1.1.eq. [bmim]Cl.2AlCl 3 30, 60 hay 120 0 C 10-120min O R O Y R O R 0.1.eq.Hf(OTf) 4 metylcyclohexane/ [bmim][SBF 6 ] (6:1),85 0 C,9h Y O R' R Y:O,NH CHO OH R + EWG CO 2 Et 0.2.eq.[bmim]OH r.t,15-25min O R O EWG EWG: COMe,CO 2 Et 9 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn CHO OH R + SMe Ar O MeS 0.1.eq piperidine THF, 80 0 C 12-15h O O Ar O R 1.1.2.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và dietyl malonat. [ 41 ] OH R 3 R 2 R 1 + O O O O O O R 3 R 2 R 1 O H 2 O/H + hay etanol/OH - O R 1 R 2 R 3 O COOH 1.1.3. Tính chất phổ của cumarin 1.1.3.1. Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [9]: - Đỉnh phổ có cƣờng độ mạnh nhất ở 1715 cm -1 đặc trƣng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl. - Dao động hóa trị liên kết C=C, CH không no, thơm thể hiện ở đỉnh 1590 và 3010 cm -1 - Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể hiện bởi định phổ có cƣờng độ tƣơng đối mạnh ở 1160 cm -1 . OH R NEt 2 R O O 3 eq.TFA toluen,reflux,1h O O R R OH 10 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1.1.3.2. Phổ khối lượng Phổ khối lƣợng của các hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phƣơng pháp EI-MS thƣờng cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn [8]. Sự phân mảnh của các hợp chất loại này đã có nhiều tác giả trong và ngoài nƣớc nghiên cứu. Đặc trƣng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng cumarin đó là sự mất đi 1CO hoặc 2CO: O O m/z 146 -CO O m/z 118 -CO H m/z 90 O O m/z 162 -CO O m/z 134 -CO O m/z 106 HO HO -CO m/z 78 Với một số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào bản chất nhóm thế, sự phân mảnh có thể hơi khác nhƣng vẫn quan sát thấy sự phân tách đi một hay hai nhóm CO. Chẳng hạn dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4- metylcumarin cho sự phân mảnh nhƣ sau: O O COCH 3 CH 3 HO 218 - CH 3 O O C CH 3 HO O 203(90%) -CH 2 =C=O O O CH 3 HO 176(100%) -CO O O CH 3 HO 175(31%) -CO O CH 3 HO 147(73%) HO 119(15%) CH 3 -CO 1.1.3.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [9] Phổ 1 H-NMR của dị vòng cumarin có các đặc trƣng về độ chuyển dịch hóa học sau: [...]... liờn hp nờn cỏc xeton ,- khụng no bao gi cng bn vng hn cỏc xeton khụng no cú liờn kt ụi cỏch, nờn cỏc xeton ny cú khuynh hng chuyn thnh cỏc xeton .- khụng no bn vng hn v mt nng lng Tựy vo tỏc nhõn phn ng v cu to ca xeton ,- khụng no m phn ng cng s u tiờn theo kiu cng 1,2 hay cng 1,4 v cng 3,4 a) Phn ng riờng ca nhúm C=C ( cng 3,4 ) - Phn ng kh: Hp cht cacbonyl khụng no cú th kh thnh hp cht no vi iu kin... xeton ,- khụng no u cú tỏc dng ỏng k vi vi khun ( B.s) Xeton ,- khụng no cha nhúm nitro hay gc quinolin-2 nhõn oxadiazol cú tỏc dng vi vi khun (S.a) Ch nhng xeton ,- khụng no cú nhúm th nitro v trớ para ca nhõm thm v nhúm quinolin-2 nhõn thm mi cú tỏc dng vi vi khun (E.c) Vi vi khun ( P.a) thỡ cỏc xeton ,- khụng no cng cú tỏc dng ỏng k Mt s tỏc gi [21] ó khng nh: 3,4-dihidroxi phenyl etinyl metyl. .. O O Cl Cl *Tng hp xeton ,- khụng no t dn xut halogen ca xeton v hp cht c liti: O Ar H3C + Li+ - CH2Br H3C NO2 hv, N2 CH3 O Ar NO2 -LiBr CH3 -HNO2 O CH3 Ar CH3 1.2.1.10: Phn ng ngng t Claisen- Schmidt:[ 1, 4 , 27 ] õy l phn ng tng hp thụng dng nht v thu c kt qu tt nht i vi s tng hp cỏc xeton ,- khụng no Bn cht l phn ng ngng t croton ( cng - tỏch ) gia mt phõn t andehit v mt metyl xeton Xỳc tỏc ca phn... ng cng 1,4 l phn ng c trng nht ca xeton ,- khụng no, thng xy ra khi cho xeton ,- khụng no tỏc dng vi hidro halogenua ( HX ) Ban u HX tỏc dng vi xeton ,- khụng no, nhng enol khụng bn nờn d dng ng phõn húa thnh hp cht no l sn phm cng 1,2: CH2 = CH - C = O + CH2 - CH = C - OH H+Br- Br CH3 CH3 CH2 - CH2 - C = O Br CH3 Cng 1,4 cng cú th xy ra khi cho cỏc xeton ,- khụng no tỏc dng vi hp cht c magie S húa... ging nhau Phn ng ngng t ca andehit v xeton d vũng thng xy ra ờm du cho hiu sut cao hn Theo ti liu [29], mt s tỏc gi ó thnh cụng khi dựng HCl lm xỳc tỏc trong tng hp xeton - khụng no cha d vũng quinolin, dựng axit sunfuric lm xỳc tỏc trong phn ng ngng t 4-formyl quinolin vi cỏc axetophenon, dựng xỳc tỏc AlCl3, Al2O3 tng hp xeton ,khụng no t benzindol-3-andehit v xeton H N CH3 + C CH3 CHO AlCl3 O H N... cnh Mụi trng phn ng thụng thng l baz, ban u l s to thnh enolat, sau ú enolat cng hp vo xeton ,khụng no Cui cựng l s xeton húa úng vũng S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn 28 + O O H3C CH3 O -H2O bazo O CH2 O O - Phn ng Diels Alder: Phn ng ny l phn ng gia dien v dienophin õy xeton ,- khụng no úng vai trũ l dienophin: COCH3 HC CH2 COCH3 HC + HC CH2 CH2 CHO + CH3 C CHO... cho quỏ trỡnh chng ct diaxetoancol l cho hiu sut cao 90% Cng cú th iu ch xeton ,- khụng no bng phn ng gia mt olephin, nh 2 -metyl- propen-1 v axetylclorua Axetylclorua s cng hp vo ni ụi ca olephin nh s cú mt ca xỳc tỏc ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau ú cloxeton nhit phõn s loi i 1 phõn t HCl v chuyn thnh mt xeton cha no ( metyl oxit ): S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn... v dn xut axetyl vi xỳc tỏc l axit hay baz, nhng xỳc tỏc l baz c dựng ph bin hn c 1.2.2 Cu to v cỏc d kin ph ca cỏc xeton ,- khụng no: [ 4, 9 ] Xeton ,- khụng no cú cụng thc tng quỏt nh sau: C R1 C C O R3 R2 Vi h liờn hp C=C v C=O lm cho cỏc xeton ,- khụng no bn vng hn cỏc xeton khụng no khụng liờn hp Nguyờn nhõn chớnh l do iu kin thng chỳng tn ti 3 dng cụng thc cụng hng: C C C O C+ C- C O C+... toluen vi xỳc tỏc l NaHCO3 Thu c sn phm l isoxazolylbutenon vi hiu sut l 97% 1.2.1.2 Tng hp t s phõn hy cỏc - aminoxeton.[42} S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn 15 Theo N.X.Kozlov v cỏc cng s khi thc hin phn ng cng hp vũng gia cỏc azometin vi cỏc metyl xeton thu c sn phm úng vũng benzoquinolin v cỏc xeton ,- khụng no COCH3 H3COC N=CH + + R R N H+ R R CO CH = CH NH CH... phenyl etinyl metyl xeton cú hot tớnh c ch s t hp cỏc tiu cu mỏu trong cỏc ng nghim v hot tớnh ny hn c aspirin Tỏc dng dit c: Mt s hp cht xeton ,- khụng no kiu: R1 CH = CH -COR4 R2 R3 cú hot tớnh dit c liu lng 1,25g/a ó cú thụng bỏo v kt qu th nghim hot tớnh gõy c t bo ( in vitro ) vi hai dũng ung th gan ngi ( Hep- 2 ) v phi ( LU ) vi xeton -- khụng no i t 3-axetyl-4-hidroxi-N-phenylquinolin-2on vi p- . có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : ‘ Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để làm luận. R'' O R' * Tổng hợp xeton α-β không no từ clorua axit và anken: + R Cl O AlCl 3 O R Cl O R *Tổng hợp xeton α,β- không no từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti: Ar O CH 2 Br + NO 2 H 3 C H 3 C - Li + hv,. 1.2. Sơ lƣợc về các xeton α,β- không no: 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no: Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dƣới đây là một số phƣơng pháp chính.