1 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM  ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ Thái Nguyên- 2013 2 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM  ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA ANILIN Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60 .44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC TS. Dƣơng Nghĩa Bang Thái Nguyên-2013 i S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Luận văn “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” đã đƣợc hoàn thành tại phòng thí nghiệm hóa học hữu cơ - Trƣờng Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo TS.Dƣơng Nghĩa Bang đã tin tƣởng và tận tình hƣớng dẫn trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn các quý Thầy Cô trong Khoa Hóa Học, các cán bộ Phòng thí nghiệm-Khoa Hóa Học-Trƣờng Đại học Khoa Học-Đại học Thái Nguyên, các thầy cô giáo khoa Hóa Học – trƣờng Đại học Sƣ Phạm – Đại học Thái Nguyên đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành luận văn này. Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, các bạn đồng nghiệp tại Trung Tâm GDTX Phú Bình đã luôn sát cánh, động viên và tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Trong quá trình nghiên cứu mặc dù rất cố gắng nhƣng vẫn còn nhiều thiếu sót, kính mong sự đóng góp từ quý Thầy Cô và các bạn để luận văn hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn!. Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013 Ngƣời thực hiện Đào Thị Thùy Dung ii S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 NỘI DUNG 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1Quinolin 3 1.1.1Giới thiệu về quinolin 3 1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin 5 1.2. Diazepin và benzodiazepin 11 1.2.1. Diazepin 11 1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp diazepin. [2] 13 1.2.3 Benzodiazepine [2] 13 1.2.4. Phƣơng pháp tổng hợp [2] 15 1.3. Thiazepin và benzothiazepin 16 1.3.1. Thiazepin 16 1.3.2. Benzothiazepin 16 1.4. Oxazepin và benzoxazepin . 17 1.5. Phản ứng axyl hóa. 18 CHƢƠNG 2 : THỰC NGHIỆM 19 2.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol 19 2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon 19 2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 20 2.3.1 sơ đồ thực nghiệm 20 2.3.2 . Tổng hợp 4-hidroxiquinolin 21 2.3.3. Tổng hợp 4- clo quinolin 22 2.3.4. Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin 24 2.3.5. Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin 25 2.3.6. Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin 26 iii S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn 2.3.7. Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin. 28 CHƢƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30 3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol. 31 3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 31 3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on 32 3.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin 32 3.2.3. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin 32 3.2.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin. 33 3.2.5. Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]- 1,5-oxazepin 33 3.2.6 . Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 35 3.3. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- 36 [4,5-bc][1,5]benzoxazepine 36 3.3.1. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin 37 3.3.2. Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- 37 [4,5-bc][1,5]benzoxazepine 37 3.3.3. Tổng hợp 9-axyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 38 3.4. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 39 3.4.1. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on. 39 3.4.2. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin. 40 3.4.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. 40 3.4.4. Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin. 41 iv S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn 3.4.5 Tổng hợp 2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin. 41 3.4.6. Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin . 42 KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO 44 KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 46 1 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Công nghệ tổng hợp hữu cơ phát triển nhanh chóng trong những năm gần đây, đặc biệt là lĩnh vực tổng hợp các hợp chất mới, xúc tác hữu cơ, vật liệu hữu cơ, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học Trong số đó các phƣơng pháp tổng hợp mới luôn là mục tiêu để tìm hiểu và khám phá của các nhà khoa học. Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới, đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa Nitơ đƣợc các nhà hóa học trong và ngoài nƣớc nghiên cứu rất sôi nổi. Trong số đó có quinolin và đặc biệt là benzoxazepin và các dẫn xuất của chúng. Dẫn xuất 1,4(1,5)-Oxa(thia)zepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu rộng rãi. Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben- zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Tên thƣơng mại là Sintamil) có hiệu quả chống trầm cảm .D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2- (2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onehydrochlorid (Tên thƣơng mại là Dilthiazem) là một loại benzothiazepin chứa chất chống loạn nhịp và hạ huyết áp . Quinin (chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (chống sốt rét)[7], Các loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxa(thia)zepinecó hiệu quả trong điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm và tâm thần phân liệt. Không giống nhƣ các loại thuốc truyền thống đƣợc sử dụng,các hợp chất trên hiếm khi gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị. 2 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn HCl N S O H AcO H Ph-2-OMe N HCl O 2 N O N O N Sintamil Diltiazem Quinin N H 3 CO HO CH N CH 2 CH 2 CH = CH 2 N O(CH 2 ) 3 CH 3 CHON(CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2 N HN CH(CH 2 ) 3 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 SopcainPlasmoxin Chính những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, benzoxazepin, benzothiazepin, benzodiazepin đang là hƣớng đi mới của các nhà khoa học trong và ngoài nƣớc. Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là hệ vòng ngƣng tụ quinolino 4,5- b,c 1,5 benzoxazepin. Mục đích chính của luận văn làtổng hợp đƣợc một số dẫn xuất N-axyl của quinolino [4,5 – b,c] [1,5] benzoxazepin từ các dẫn xuất của anilin. Dùng các phƣơng pháp vật lí hiện đại để nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm. 3 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn NỘI DUNG CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Quinolin 1.1.1 Giới thiệu về quinolin Quinolin có nhiều trong thành phần của nhựa than đá. Tuy nhiên, những dẫn xuất của chúng có trong cây cỏ lại là những ankaloit quan trọng. Các hợp chất chứa nhân quinoline đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm nhƣ là chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét). Ciprofloxacin sử dụng nhƣ thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất.: N N HN Me (CH 2 ) 3 NEt 2 Cl Chloroquine HN N F O CO 2 H Cprofloxacin N O COOH COOH O NH HOOC methoxatin OC H 3 HN CH(CH 2 ) 3 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 N .2HCl .2H 2 O Acrikhin N N-CH(CH 2 ) 3 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 . C 23 H 16 O 6 plasmoxin N O(CH 2 ) 3 CH 3 CHONH(CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2 . HCl sopcain Ngoài ra một số dẫn xuất của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ sốt, kháng viêm, hạ huyết áp nhƣ 4-amino-6,7-dimetoxiquinolin (amquinsin) và sản phẩm ngƣng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân làm giảm huyết áp: NCH 3 O CH 3 O NH 2 NCH 3 O CH 3 O N=CH OCH 3 OCH 3 Amquinsin Leniquinsin 4 S ố hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol: N C 2 H 5 CH N C 2 H 5 I Cyanin N C 2 H 5 N C 2 H 5 I Pinacinol Các hợp chất chứa nhân quinolin đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm. Ancaloit tiêu biểu của loại quinolin là quinin. Quinin đƣợc tách từ vỏ cây canh kina (Cinchona), có tác dụng chống sốt rét.[3] Trong vỏ rễ cây Cinchona có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [4]: R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin 8R,9S); Cinconin R = H, ( R= OCH3, (8S, 9R); Quinin 8S,9R); Cinconidin R = H, ( (S) (R) 4 , 9 8 7 4 1 N N H R H HO H (R) (S) 4 , 9 8 7 4 1 N HO H N H H R Ngƣời ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhƣng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần. Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thƣờng có biểu hiện hoạt tính sinh học khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8- hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ: N COOCH 3 Br Cl N OH I Cl N OH COCH 3 [...]... xut th ca anilin Do s úng vũng xy ra v trớ ortho cũn trng, nờn t dn xut th v trớ th 4 ca S húa bi Trung tõm Hc liu http://lrc.tnu.edu.vn 8 anilin ta s c dn xut th v trớ 6 ca quinolin, t dn xut th v trớ th 2 ca anilin ta s c dn xut th v trớ 8 ca quinolin: NH2 N Skraup 4 6 R R R 2 R NH2 8 N Skraup Tuy nhiờn i t dn xut th v trớ th 3 ca anilin ta s c hn hp ng phõn dn xut th v trớ 5 v 7 ca quinolin: ... vi t0nc = 206-208 0 Trựng khp vi ti liu [16] 2.3.7 Tng hp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin 2.3.7.1 Tng hp N-axetyl - 2,12-imetyl-5,7-i(tertbutyl)quinolino [4,5b,c] benzo[f] -1,5- oxazepin t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu H N O N (CH3CO)2O CH3CO N CH3 CH3 O N CH3 CH3 Hũa tan 0,25 gam 2,12-imetyl-5,7-i(tert-butyl)quinolino[4,5 b,c]benzo[f]-1,5oxazepin vo 10 ml anhirit axetic, dung dch c un sụi trong 3 gi... Trung tõm Hc liu http://lrc.tnu.edu.vn 20 phm mu sm Tonc= 118-119oC Nhit núng chy trựng khp vi ti liu [16] 2.3 Tng hp cỏc quinolino[4,5-b,c]benzo[f] -1,5- oxazepin 2.3.1 s thc nghim Lun vn c thc hin t cỏc cht u l dn xut ca anilin nh 2 metyl anilin, 2,3 imetyl anilin, 2,4- imetyl anilin ( R1, R2 l CH3 ) H3C R2 O C2H5O H+(HCl) O NH2 R1 C O O R2 CH2 PPA C N CH3 OC2H5 R1 N CH3 C H3 CH3 H CH 3 POCl3 Cl... hng ortho/para ( i vi tỏc nhõn electrophin) thỡ sn phm u tiờn l 7-R -quinolin, trỏi li R l nhúm phn hot húa v nh hng meta thỡ sn phm chim u th l 5-R -quinolin Trong trng hp nhúm R l Cl, Br hay I thỡ t l % hai sn phm ng phõn gn nh tng ng nhau Bng 1.1: T l % cỏc sn phm R -quinolin trong phn ng Skraup ca mt s 3-R -anilin R % 5-R -quinolin % 7-R -quinolin N(CH3)2 25 75 OCH3 22 78 OC2H5 19 81 C2H5 25 75 CH3 30 70... mu vng sỏng (H=55,8%)Tnc = 193-195 oC 2.3.7.3 Tng hp N-axetyl-2,10,12-trimetyl-5,7-i(tert-butyl)quinolino [4,5b,c] benzo[f] -1,5- oxazepin CH3 t-Bu O O N o (CH3CO)2O t-Bu CH3 N H3C dch 0,28gam N t t-Bu N CH3 O C H3C H3C H Dung CH3 t-Bu (0,001mol) 5,7-i-tert-butyl-2,10,12-trimethyl-7H- quinolino- [4,5-b,c] [1,5] benzoxazepine trong 15 ml anhirit axetic c un S húa bi Trung tõm Hc liu http://lrc.tnu.edu.vn... gam tinh th mu vng sỏng, hiu sut 36% 2.3.7.2 Tng hp N-axetyl-2,11,12-trimetyl-5,7-i(tert-butyl)quinolino[4,5- b,c]benzo[f] -1,5- oxazepin O O N t t Bu CH3 N H N o (CH3CO)2O t Bu CH3 t Bu CH3 t Bu O C CH3 CH3 N CH3 CH3 Dung dch 0,78 g (0,002mol) 5,7-i-tert-butyl-2,11,12-trimethyl-7Hquinolino- [4,5-bc] [1,5] benzoxazepine trong 15 ml anhirit axetic c un sụi trong thi gian 3h Lm mỏt dung dch sau ú hũa tan... [16] 2.3.6 Tng hp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin 2.3.6.1 Tng hp 2,12-imetyl-5,7-i(tert-butyl)quinolino[4,5 b,c]benzo[f]-1,5oxazepin S húa bi Trung tõm Hc liu http://lrc.tnu.edu.vn 27 t-Bu NH2 t-Bu Cl t-Bu O H N N CH3 O O t- Bu CH3 N CH3 CH3 un núng dung dch gm 1,03 gam (5 mmol) 3,5-i(tert-Butyl)-1,2benzoquinon, 0,55 gam 3,5- i(tert-Butyl) catechol v 1,10 gam 5-amino-4-clo quinolin trong 10 ml axit axetic... 3,40 gam 5amino-4-clo-2,8-imetyl quinolin Hiu sut 40% 2.3.5.2 Tng hp 5-amino-4-clo-2,7,8-trimetylquinolin NO2 NH2 Cl Cl Fe/HCl CH3 N CH3 CH3 N CH3 CH3 CH3 Thc hin phn ng tng tkhuy u hn hp gm 28g bt Fe, 50ml H2O, 10,07g (0,04 mol) 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitroquinolin v 50 ml toluen, dựng phu nh git thờm t t 5ml HCl c vo hn hp trờnthu c 2.0 gam 5-amino-4-clo-2,7,8-trimetylquinolin mu vng (H=22.67%) Tnc... ca anilin thỡ naphtylamin, aminopiriin, aminoquinolin cng cú th tham gia phn ng Skraup c) Cht oxi húa v cỏc húa cht khỏc tng hp vũng quinolin, Skraup dựng H2SO4 m c lm tỏc nhõn ngng t v nitrobenzen lm tỏc nhõn oxi húa; Doebner v von Miller dựng axit clohiric v km clorua, cũn cht oxi húa cng l hp cht nitro 1.1.2.2 i t arylamin v hp cht 1,3-icacbonyl Tng hp Combes N O NH2 - H2O + R O arylamin R H Hợp. .. [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin Mt s dn xut khỏc nhau ca 4-aminoquinolin cú hot tớnh gim au, h st, khỏng viờm, h huyt ỏp, nh amquinsin v leniquinsin Ngoi ra p-imetylaminostirylquinolin v mui amoni ioua bc bn cú tỏc dng c ch s phỏt trin ca cỏc khi u v c dựng trong iu tr bnh mỏu trng 1.1.2 Mt s phng phỏp tng hp quinolin Cú nhiu phng phỏp tng hp vũng quinolin, a s xut phỏt t arylamin thm v hp cht cacbonyl, thc . Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5 ]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin nhằm nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là hệ vòng ngƣng tụ quinolino. ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA ANILIN Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60 .44.01.14 LUẬN VĂN. SƢ PHẠM  ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ