TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU MỞ ĐẦU Tổng hợp hữu cơ pha rắn là kỹ thuật tổng hợp theo đó chất cần tổng hợp được tổng hợp trên một chất mang rắn (polymeric resin). Các phản ứng ở đây tương tự như các phản ứng được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ bình thường nhưng điểm đặc biệt là một đầu của chất phản ứng được gắn lên bề mặt của một polymer rắn và bề mặt này dễ dàng bị loại đi ở giai đoạn cuối của sơ đồ tổng hợp để cho ra chất cần tổng hợp. Ba yếu tố góp phần làm nên sự thành công của tổng hợp hữu cơ pha rắn là: resin, linker, sản phẩm. Kỹ thuật tổng hợp trên pha rắn đòi hỏi một phần của phân tử cần tổng hợp phải được gắn tạm thời trên chất mang thông qua một cầu nối thích hợp. Khi việc tổng hợp hoàn tất, việc thử hoạt tính của phân tử hóa chất tổng hợp được nói chung có thể tiến hành khi phân tử vẫn gắn trên chất mang rắn. Tuy nhiên, trong đa số trường hợp, phân tử hóa chất sẽ được cắt đứt khỏi chất mang bằng phương pháp hóa học thích hợp và việc thử nghiệm hoạt tính của hóa chất sẽ được tiến hành trong dung dịch. Vì vậy, hóa tính của cầu nối (linker) đóng vai trò trung tâm trong phác thảo kế hoạch tổng hợp. Do đó việc chọn lựa cầu nối phù hợp với quá trình tổng hợp là rất quan trọng. Đề tài này sẽ trình bày về cấu trúc, đặc tính sử dụng và ý nghĩa của các dạng cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu (Mild Acid Cleavable Linkers). 1 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU NỘI DUNG 1. Khái quát về linker: Linker (cầu nối) là một cấu trúc mang hai nhóm chức: một đầu nối bất thuận nghịch với resin, đầu còn lại nối thuận nghịch với phân tử tổng hợp. Sự lựa chọn cẩn thận linker cho phép cắt đứt dưới điều kiện thích hợp với độ bền của hợp chất trong thí nghiệm. Tính chất của linker • Liên kết cộng hóa trị với chất mang rắn. • Độ bền linker ảnh hưởng đến toàn bộ quá trình tổng hợp. • Nhiều linker là nhóm bảo vệ bắt chước. • Linker được tổng hợp theo nhóm chức mà kết quả theo sự cắt đứt từ chất mang. Cầu nối có thể được xem như nhóm bảo vệ của một trong những nhóm chức của phân tử chất cần tổng hợp. Bên cạnh các loại cầu nối cổ điển có thể bị cắt đứt trong môi trường acid hoặc base hoặc dựa trên phản ứng thân hạch, các loại cầu nối mới ngày nay có thể được cắt đứt bằng phản ứng quang hóa, bằng enzime, hydrogen giải (hydrogenolysis) hoặc bằng kim loại chuyển tiếp. 2. Các dạng cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu (Mild Acid Cleavable Linkers) Phương pháp cắt đứt cầu nối dùng HF và các acid mạnh khác gây nên hạn chế khi sử dụng, vì: chúng khá nguy hiểm và không thể áp dụng cùng lúc cho quá trình tổng hợp. Dù thế, chúng vẫn được chấp nhận sử dụng một cách rộng rãi trong lĩnh vực nghiên cứu peptide bởi hiệu suất và tính tinh khiết vượt hơn so với các phương pháp thông thường. Vì độ nhạy của cầu nối với việc cắt đứt bằng acid có liên quan đến tính ổn định của carbocation, do đó việc thêm vào nhóm đẩy điện tử sẽ làm giảm độ mạnh của acid để cắt đứt cầu nối. Chúng ta thấy rằng việc thêm vào một nhóm phenyl hay p-methylphenyl vào chất mang aminomethylpolystyrene là đủ để việc cắt đứt amide xảy ra một cách bình thường, lại không thể nếu thêm vào các chất mang dạng aminomethyl. Tuy nhiên, trong trường hợp như thế, thì vẫn đòi hỏi acid HF. Việc này dẫn đến hai phương pháp khác nhau đã được thí nghiệm thành công: thêm nhóm methoxy hay các nhóm alkoxy tạo ra các cầu nối Wang, Sasrin và Rink, và thêm vào nhóm phenyl cho ra các cầu nối Rink và các dẫn xuất trityl. 2 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU 2.1. Wang Linker Năm 1973, Wang thiết kế ra cầu nối p-alkoxybenzyl alcohol cho phép cắt đứt acid peptide khỏi chất mang rắn trong điều kiện dùng acid tương đối nhẹ (ít nhất là so với acid HF). Peptide cuối cùng được cắt đứt bằng acid trifluoroacetic với điều kiện các vị trí ổn định của chuỗi được các nhóm (Tos, Bn, NO 2 ) bảo vệ. Các nhóm acid kém bền như 2-(p-biphenyl)-2-propyloxy-carbonyl (Bpoc) tiếp sau được dùng để bảo vệ nhóm amino (được cắt bằng TFA 0.5% trong CH 2 Cl 2 ), cho phép dùng TFA 50% để cắt đứt chuỗi peptide khỏi cầu nối ở giai đoạn tổng hợp peptide cuối. Cùng với sự phát triển hóa học tổng hợp peptide, khuynh hướng nhóm nhạy base như 9-fluore-nylmethyloxycarbonyl (Fmoc) sẽ được thay thế bằng các nhóm Bpoc mà chỉ cần aicd yếu để cắt đứt, cầu nối 2.1 hiện là chất mang chuẩn trong tổng hợp acid peptide dùng base yếu Fmoc-amino bảo vệ (Sơ đồ 1). Các ester bị tấn công có thể bị cắt đứt bằng việc sử dụng TFA 50% trong 30 phút. Những điều kiện cắt đứt yếu hiệu quả như thế đã làm cho loại cầu nối này trở nên phổ biến và được sử dụng rộng rãi trong SPPS và SPOS. 3 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Các nhóm acid carboxylic thường được gắn trên cầu nối Wang bằng các tác nhân ghép cặp như DIC/DMAP, mặc dù phản ứng Mitsunobu cũng đã tham gia vào một số trường hợp của dạng cầu nối Wang ester 2.2. Cầu nối Wang cũng có thể đơn giản bị chuyển thành chloro 2.3a,79-82 bromo 2.3b, hoặc iodo 2.3c cũng như mesyl 2.3d, tosyl 2.3e, hoặc các dẫn xuất nosyl 2.3f, chủ yếu là các dạng Merrifield khác nhau (chloromethylpolystyrene resin) của cầu nối Wang (Sơ đồ 2), theo cách này các cầu nối có thể được dùng để gắn các amine. Các amine cũng được gắn lên qua các cầu nối Wang aldehyde 2.4 bằng cách khử amine – một phương pháp thú vị để điều chế amide bậc 2 sau khi acyl hóa và cắt đứt cầu nối. Hanessian đã nghĩ ra một phương pháp thay thế để gắn các alcohol. Tác giả này dùng cầu nối trichlo-roacetimidate được kích hoạt Wang linker 2.5 và xuất alcohol ra khỏi cầu nối bằng cách dùng TFA 1-10% trong CH 2 Cl 2 . Một cách thú vị, thời gian liên kết của thioether 2.6 được thấy là bền với TFA trong 60h. 4 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Nếu việc gắn các amine là có thể để tạo ra dẫn xuất chất mang 2.3 và 2.4, thì việc chuyển thành các amides, ureas, carbamates, hoặc sulfonamdne tương ứng cần phải dùng TFA để cắt đứt. Kobayashi quan sát việc cắt đứt xảy ra trên phenylbenzyl ether khi dùng amine 3.1 với acid mạnh như TFMSA, TMSOTf, hay TFA ở 60 °C (Sơ đồ 3). Tuy nhiên, việc chuẩn bị các amine được thực hiện bằng cách dùng cầu nối carbamate. Carbonylimidazole hoặc p-nitrophenyl carbonate có thể được dùng như các carbamate trước 2.7 để chuẩn bị cho các amine khác nhau (Sơ đồ 2). Sự hiện diện của nhóm cho điện tử p-alkoxy có thể sử dụng chỉ với TFA loãng trong CH 2 Cl 2 cho việc cắt đứt cầu nối. Khi những ester bị kích hoạt như -ketoesters hoặc malonates bị tấn công đến cầu nối Wang và chuyển thành dạng dị vòng, kết quả thấy có các sản phẩm decarboxylation là do sự xuất hiện của acid trong dung dịch và trong quá trình decarboxylation. Vì vậy, xử lí 4.1 bằng TFA và sau đó tăng nồng độ của pyrimidinones và dihydropyrimidinones thu được sản phẩm decarboxylation 4.2. Pyrimidinones 4.4 được nhận thấy là bền hơn và không xảy ra decarboxylation (Sơ đồ 4). 5 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Chất mang hydroxylamine 5.1 được đưa ra bởi Floyd, hydroxamic acids 5.3 (Sơ đồ 5) hữu ích trong tổng hợp pha rắn, được chuẩn bị bằng cách chuyển chất mang Wang thành dẫn xuất N-hydroxyphthalimide dùng điện kiện Mitsunobu cho phép giải che nhóm hydrazine. Richter đã dùng TFA/iPr 3 SiH/CH 2 Cl 2 (50:5:45) và TFA/anisole (9:1) làm điều kiện để cắt đứt cầu nối 5.2 và chú ý rằng các hydroxamates có thể bị thủy phân thành các acid tương ứng nếu có sự tham gia của nước. Liên kết Polymer- phosphonates 6.1 được chuẩn bị trên cầu nối Wang và dùng để tổng hợp R-aminophosphonates khác nhau và dẫn xuất phosphonic acid 6.2 bị cắt đứt bằng việc dùng TFA 10% trong CH 2 Cl 2 trong 10 phút. Chuẩn bị TLC cho ra sản phẩm có hiệu suất 46-90%. Sau quá trình chuyển đổi hóa học, phenyl phosphate 6.4 được giải phóng khỏi cầu nối được bảo vệ 6.3 bằng các xử lí với hỗn hợp TFA/CH 2 Cl 2 /H 2 O (30:65:5) (Sơ đồ 6). 6 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Hydroxymethylphenoxyacetic acid HMPA 7.1 và hydroxymethyphenoxypropionic acid HMPP 7.2 thể hiện tính acid như nhau với cầu nối Wang, dù việc thêm nhóm methylene vào HMPP 7.2 làm thay đổi điện tích của p-alkoxybenzyl ester nên độ acid để cắt đứt tăng lên 2-3 lần so với HMPA (Sơ đồ 7). TFA (20%) trong CH 2 Cl 2 trong 2h là đủ để cắt đứt 96% một peptide ester so với 42% của cầu nối HMPA. Dung dịch TFA 95% được dùng để cắt đứt polyamines khỏi carbamate 7.3. Dẫn xuất p-Nitrophe-nyl carbonate của 7.4 và succinimidyl carbonate 7.5 có thể được dùng để gắn lên chất mang rắn. Một dạng aldehyde 7.6 có thể chuyển tải thành amine bằng cách acyl hóa cho phép khử amine và tổng hợp thành amide bậc 2. Chao đã phát triển cầu nối 8.1 dựa trên tính ổn định của carbocation bằng nhóm -trialkylsilyl (Sơ đồ 8). Phản ứng tách -Elimination trung hòa tạm thời cation cho ra dẫn xuất styrene bền 8.3. Những cầu nối như thế gọi là cầu nối SAL 8.1 (silyl amide linkers) cho ra hiệu suất được cải thiện ở C cuối tryptophan amides hơn các cầu nối thông thường, dù tạp chất cần phải được loại bỏ vì styrene nhạy với phản ứng proton hóa. 7 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU 2.2. Cầu nối SASRIN Cầu nối SASRIN 9.1 (superacid sensitive resin) được liên kết tới chất mang rắn qua một liên kết ether được mô tả lần đầu bởi Mergler. Việc thêm một hay nhiều nhóm methoxy vào cầu nối Wang làm cho những cầu nối này kém bền hơn với acid vì cation ổn định trong suốt quá trình cắt đứt. Cầu nối 2,4-dialkoxybenzyl alcohol (Sơ đồ 9) thích hợp để gắn vào các acid mà có thể bị cắt đứt với TFA 1%. Việc chuẩn bị các dẫn xuất chloride 9.2 đã được báo cáo. Hydroxamic acids bị cắt đứt TFA 5% trong CH 2 Cl 2 trong 15 phút khi sử dụng chất mang 9.3. 8 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Thực hiện thay thế o-methoxy trên cầu nối Wang thực tế được đề xướng bởi Sheppard, ông đã phát triển cầu nối không tải 9.4 để cắt đứt các peptide acid vẫn mang nhóm bảo vệ Boc/tBu định hướng cho sự ngưng tụ phân đoạn. Việc thêm vào 3 nhóm methylene thay cho 1 nhóm methylene giữa nhóm phenoxy và chức acid cho ra cầu nối không tải hydroxymethylmethoxyphenoxy butyric acid (HMPB) 9.5, làm tăng tính acid yếu vì được oxy bổ sung điện tử. Trong một báo cáo chi tiết, Albericio lưu ý sau khi giải che nhóm Fmoc và acyl hóa cầu nối không tải 9.6, xử lí với TFA/CH 2 Cl 2 (70:30) cho ra sản phẩm amide 24% và 80% nếu xử lí với TFMSA/TFA/CH 2 Cl 2 (1:9:10). Tuy nhiên, các amide bậc 2, sulfonamide, urea, và dẫn xuất carbamate thu được rất êm dịu (5- 30% TFA/CH 2 Cl 2 ) khi sử dụng cầu nối nhạy acid methoxy benzaldehyde (AMEBA) 9.7. Một lần nữa, những điều chỉnh nhỏ trên chuỗi phenol oxygen alkyl cho kết quả chuyển dịch quan trong sự nhạy cắt đứt. Cầu nối 9.7 được chức hóa bằng cách khử amine, cho phép sự tác kích của những amine khác nhau. Việc acyl hóa/ việc kích hoạt cho phép cắt đứt. Vì sự cắt đứt được chọn lọc, nên độ tinh khiết cũng cao khi các amine không phản ứng vẫn nằm trên chất mang. 2.3. Cầu nối PAL Cầu nối không tải peptide amide (PAL) 10.1 được mô tả bởi Albericio, nó cơ bản mang hai nhóm methoxy ở vị trí ortho của cầu nối Wang và một nhóm bảo vệ Fmoc benzylamine ở vị trí của nhóm chức hydroxymethyl. Dẫn xuất formyl 10.2 được gọi là BAL có khả năng gắn với những amine khác nhau bằng cách khử amine trên chất mang và cho ra các amine sau khi acyl hóa kích hoạt và cắt đứt. Điều đó cũng cho phép tổng hợp C cuối trên các peptide đã được điều chỉnh cũng như đóng vòng peptide. Dù alkylamines không thường bị cắt đứt khỏi cầu nối PAL, thì aniline lại bị cắt đứt bởi TFA/H 2 O/DMS (90:5:5). Cầu nối peptide acid như thế được gọi là HAL 10.3, bị cắt đứt với 0.05-0.1% TFA trong CH 2 Cl 2 sau khi đã lọc tạp chất. Một dẫn xuất hydroxylamine được THP bảo vệ 10.4 của cầu nối PAL được Patel sử dụng để tạo ra hydroxamic acids sau khi giải che và cắt đứt bằng TFA 50%. Tuy nhiên, từ những cầu nối (Sơ đồ 10) có thể kết luận hiệu suất và độ tải kém vì chướng ngại lập thể do các nhóm methoxy gây ra. 9 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU 2.4. Cầu nối Rink Sự giới thiệu về nhóm alkoxy trên hệ thống benzhydryl lần đầu được Walter báo cáo, ông đã dùng cầu nối p-methoxybenzhydrylamine 11.1 và nhận thấy hiệu suất cắt đứt với HF với C cuối của phenylalanine cao hơn so với việc dùng BHA. Brown hiện tại báo cáo cùng một loại cầu nối và chỉ định nó là MAMP (cầu nối R-methoxyphenyl) 11.2 và dùng nó để chuẩn bị amide bậc 2 sau khi phản ứng với amine bậc 1 khác và aniline trước khi acyl hóa. Tác giả sử dụng TFA loãng (CH 2 Cl 2 /TFA/H 2 O (75:23:2)) để cắt đứt hợp chất khỏi chất mang. Việc có nhiều nhóm alkoxy dẫn đến loại cầu nối Rink nổi tiếng 11.3 được giới thiệu vào năm 1987. Đó là 4-(2′,4′-dimethoxyphenyl-hydroxymethyl) phenoxymethyl polystyrene 11.3 cho phép việc chuẩn bị peptide acids dưới điều kiện cắt đứt rất yếu (10% AcOH trong CH 2 Cl 2 hoặc 0.2% TFA trong CH 2 Cl 2 ). Tác giả chú ý với những acid nhạy như thế việc dùng các xúc tác ghép cặp như HOBt là không thể nếu không có DIPEA làm đệm. Trong công trình đầu tiên, Rink đã tải cầu nối bằng cách bẫy cation gián tiếp (được tạo ra bằng cách proton hóa benzhydryl alcohol) với acids hoặc amides, alkin hiện tại dùng các cầu nối Rink mang halogen khác nhau như Rink chloride 11.4a (Sơ đồ 11). Cầu nối Rink chloride 11.4a Rink triflate 11.4b, hay Rink Fmoc amine 11.6 được sử dụng để gắn hydroxamic acids, alcohols, phenols, amines, anilines, thiols, và thiophenols. Dẫn xuất amino 11.5 cũng hữu ích để chuẩn bị amide bậc 2 và có thể thu được bằng cách khử giống như dùng Rink amine 11.6 hay tiền benzophenone. Cầu nối Rink amine 11.6 được sử dụng rộng rãi để tổng hợp peptide amides trong SPPS bằng cách dùng Fmoc bảo vệ, peptide cuối cùng được xuất ra với TFA có nồng độ từ 10-95% trong CH 2 Cl 2 . 10 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 [...]... chuẩn bị N-alkyl peptoids, Roques không được hình thành của DKP 15.2 với cầu nối 2-chlorotrityl và thu được 15.3 peptoid 78% so với 0% do DKP hình thành với loại cầu nối của Wang (Sơ đồ 15) 15 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU KẾT LUẬN Tổng hợp hữu cơ pha rắn cùng với việc sử dụng các cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu. .. chung Cắt đứt là một quá trình equilibrium và cần phải được ghép bởi cầu nối cation Điều này rất quan trọng khi cắt đứt phân tử nucleophilic sites Cầu nối Trityl được sử dụng làm cầu nối để nối các alcohol alkoxybenzyl, đặc biệt là trong lĩnh vực hóa học peptide Thứ nhất, vấn đề của racemization trong quá trình của các amino acid đầu tiên (sử dụng DIPEA) là tránh được cầu nối trityl Thứ hai, do các yếu. .. kiện thông dụng nhất cho việc cắt đứt để xuất các nhóm alcohol, acid hydroxamic, amine, thiol, và acid 13 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Những dẫn xuất khác của cầu nối trityl cũng đã được chuẩn bị (Sơ đồ 14) Cầu nối trityl có thể thu được như một cầu nối không tải qua dẫn xuất 4-carboxy của nó 2-chloro 14.1 và 2-fluoro... lại TFA và cần một hỗn hợp hệ TFMSA 30% trong TFA để thực hiện cắt đứt 14 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Điều thú vị là, sự cắt đứt các hợp chất imidazolyl từ cầu nối 2-chlorotrityl 13.3 sử dụng 5% TFA được thực hiện nhanh hơn so với sự cắt đứt sử dụng 65% TFA, chỉ ra rằng imidazolyl tấn công trở lại cầu nối cation... thiết kế cầu nối 12.1 dựa trên 3-formylindole có sẵn Cầu nối này cho phép các amine gắn kết bằng cách khử alkyl, có thể phản ứng với chloroformates, isocyanates, sulfonyl chlorides, hoặc acids được cắt đứt sau đó bằng TFA trong CH2Cl2 (2-5%) (Sơ đồ 12) 2.6 Cầu nối Trityl Cầu nối trityl (Sơ đồ 13) được phát triển lần đầu bởi Leznoff và Fre´chet Cả hai tác giả đều nhắm đến việc sử dụng cầu nối đặc biệt... nói riêng và các cầu nối khác nói chung đã đạt hiệu quả rất lớn trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ có tính chọn lọc thích hợp, khi đó cầu nối có thể được xem như nhóm bảo vệ của một trong những nhóm chức của phân tử chất cần tổng hợp, cầu nối này phải bền trong các điều kiện tổng hợp sau đó và khi cần có thể dễ dàng cắt đứt một cách chọn lọc ra khỏi chất mang Việc lựa chọn các cầu nối (có thêm các nhóm... ứng của cầu nối Rink amide AM hay RAM 11.8 (thu được bằng cách ghép cặp cầu nối không tải Knorr 11.7 trên chất mang aminomethyl polystyrene) với PAL 10.1 và nhận thấy rằng quá trình bán rã của Fmoc-Val-NH2 trên chất mang so với TFA/phenol (95:5) là 9 và 4 phút theo thứ tự 11 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU 2.5 Cầu nối. .. định amino acid và dùng p-TsOH trong THF, HCl 1 N trong THF, hoặc TFA 2% để cho ra peptide có hiệu suất 75-95% Điều thú vị 12 HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19 TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU hơn là một năm sau đó cũng cùng nhóm tác giả này đã đề ra việc điều chế các cầu nối trityl thay thế và sự gắn kết của acid amino bằng ester mà chỉ sử dụng DIPEA... TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU Với nồng độ TFA thấp (10%) hoặc thêm trialkylsilane đã lọc tạp chất được khuyên không nên dùng để tránh một vài trường hợp phá vỡ thời gian liên kết của benzyl ether Cầu nối không tải hai chức Knorr 11.7 cho phép gắn vào chất mang rắn qua một liên kết amide, làm cho cầu nối ít bị phân hủy Tuy nhiên, với TFA ở nồng độ cao hơn là điều kiện để cắt đứt amide (thường... cho các phân tử đối xứng Trityl chloride 13.1 được dùng để gắn kết một cách chọn lọc một nhóm alcohol của một diol, tốt hơn là alcohol bậc 1 Việc cắt đứt được thấy rằng diễn ra một cách trực tiếp, bằng cách sử dụng TFA khan hay HBr khô Nhiều nghiên cứu chi tiết cho thấy với 0.3M HCl khan trong dioxane là đủ để cắt đứt Năm 1988, Barlos thấy rằng sử dụng những cầu nối này trong Fmoc-SPPS Tác giả đã sử dụng . chọn lựa cầu nối phù hợp với quá trình tổng hợp là rất quan trọng. Đề tài này sẽ trình bày về cấu trúc, đặc tính sử dụng và ý nghĩa của các dạng cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu (Mild Acid Cleavable. tiếp. 2. Các dạng cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu (Mild Acid Cleavable Linkers) Phương pháp cắt đứt cầu nối dùng HF và các acid mạnh khác gây nên hạn chế khi sử dụng, vì: chúng khá nguy hiểm và không. PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU KẾT LUẬN Tổng hợp hữu cơ pha rắn cùng với việc sử dụng các cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu nói riêng và các cầu nối khác nói chung đã đạt hiệu