ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan là bệnh hay gặp ở nước ta cũng như trên thế giới. Những biến chứng có thể dẫn đến tử vong ở bệnh nhân xơ gan là: hôn mê gan, xuất huyết tiờu hoỏ (XHTH), nhiễm trùng, tăng đường máu. Một trong những biến chứng của xơ gan là tăng đường máu . Thuốc được lựa chọn để điều trị tăng đường máu ở bệnh nhân xơ gan là insulin. Tuy nhiên ở bệnh nhân xơ gan thường có hiện tượng kháng insulin. Một trong những xét nghiệm để đánh giá tình trạng kháng insulin đó là C peptide. C - peptide có thời gian bán hủy dài hơn insulin 2-5 lần. Nồng độ C peptide ở tuần hoàn ngoại vi cao hơn insulin, mức độ dao động của C peptide thấp hơn insulin. C peptide không bị ảnh hưởng sau bữa ăn và nó cũng không bị thay đổi ở những bệnh nhân đã được tiêm insulin. Vì những lý do đó mà nồng độ C peptide huyết tương có thể phản ánh chính xác sự bài tiết insulin của tụy hơn là bản thân nồng độ insulin. Tăng đường máu và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan đã được nghiên cứu nhiều trên thế giới [21],[27],[29]. Việc định lượng C peptide ở bệnh nhân xơ gan giúp chúng ta chẩn đoán sớm tình trạng tăng đường huyết, trên cơ sở đó tư vấn xét nghiệm cần theo dõi để phát hiện sớm. Theo nghiên cứu của Phạm Thị Thùy ở 80 bệnh nhân xơ gan có đái đường thì thấy tình trạng tăng đường máu ở bệnh nhân xơ gan chủ yếu là mức độ nhẹ và vừa [13]. 1 Nghiờn cứu của Nguyễn Thu Hiền về nồng độ C peptide ở bệnh nhân ĐTĐ, nhưng chưa có một nghiên cứu nào tìm hiểu vai trò của C peptide ở bệnh nhân xơ gan có tăng đường máu [7]. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu sau: 1. Xác định nồng độ C peptide ở bệnh nhân xơ gan tại khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai năm 2010. 2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ C peptide và nồng độ đường máu ở nhóm bệnh nhân trên. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ XƠ GAN Xơ gan là một bệnh lý mạn tính tiến triển với dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa với mức độ khác nhau . 1.1.1. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của xơ gan . * Lâm sàng: Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Cổ trướng: dịch tự do, dịch thấm, phản ứng Rivalta âm tính, bạch cầu < 250/mm 3 . Trường hợp nhiễm trùng dịch cổ trướng thì số lượng bạch cầu tăng cao. Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ. Lách to: chia 4 độ: Độ 1: Quá bờ sườn 2cm Độ 2: Quá bờ sườn 4cm Độ 3: Ngang rốn Độ 4: Quá rốn Hội chứng suy tế bào gan: Mệt mỏi, đầy bụng , chậm tiêu. Vàng da, củng mạc mắt và niêm mạc dưới lưỡi. Sao mạch: có nhiều ở vùng cổ, ngực, lòng bàn tay son hoặc cả hai Xuất huyết dưới da và niêm mạc. Phù hai chi dưới. Xuất huyết tiêu hóa cao: do tăng ALTMC gõy gión vỡ TMTQ, có thể gặp XHTH thấp do vỡ cỏc bỳi trĩ. 3 * Cận lâm sàng: Siêu âm: Tĩnh mạch cửa đường kính > 13mm Nhu mô gan, bờ gan không đều. Soi dạ dày - thực quản: giãn TMTQ, giãn tĩnh mạch dạ dày hoặc cả hai. - Xét nghiệm : Albumin máu <35 g/l. Điện di prụtờin mỏu chỉ số A/G đảo ngược. Bilirubin máu > 17 µmol/l Tỷ lệ prothrombin giảm < 70% Transaminase bình thường hoặc tăng. 1.1.2. Các biến chứng của xơ gan . Nhiễm trùng Chảy máu Hôn mê gan Hội chứng gan thận Ung thư hóa Rối loạn đường máu Tăng đường máu nhẹ thường gặp trong xơ gan do đề kháng thứ phát ở ngoại biên với insulin. Điều trị tăng đường máu này khó, chống chỉ định dùng sulfamid hạ đường máu và biguanid vỡ cú nguy cơ hạ đường máu và nhiễm toan acid lactic. Trên thực tế chỉ dùng chế độ ăn và insulin. Hạ đường huyết ít gặp trong xơ gan. 4 1.2. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA ĐƯỜNG 1.2.1. Chuyển hóa đường ở người bình thường Glucid là nguồn năng lượng chủ yếu cho hoạt động mọi tế bào, mô và các cơ quan trong cơ thể. Nó được dự trữ ở gan dưới dạng glycogen để cung cấp năng lượng khi cơ thể cần . Thức ăn được vào cơ thể theo đường tiêu hóa, các polysaccarid, disaccarid chuyển thành monosaccarid . Tại gan phần lớn monosaccarid được giữ lại để tổng hợp thành glycogen. Gan là cơ quan dự trữ glucid quan trọng nhất của toàn bộ cơ thể để duy trì cân bằng đường huyết. Gan giải phóng ra glucose đi vào máu và đến các tổ chức, mô vào các tế bào để biến thành năng lượng (ATP) cho hoạt động của tế bào. Bình thường glucose máu khoảng 5,5mmol/l. Gan đóng vai trò cốt yếu trong điều hòa chuyển hóa glucose [4]. Hệ nội tiết và hệ thần kinh là những cơ quan trực tiếp điều hòa đường máu duy trì 4,4 - 6,6 mmol/l. Trong hệ nội tiết có nhiều hormon tham gia điều hòa glucose trong máu, nhưng quan trọng hơn cả là vai trò của insulin , insulin có tác dụng làm hạ glucose máu bằng cách: Tăng thoái hóa glucose ở cơ Tăng dự trữ glycogen ở gan Tăng hấp thu dự trữ và sử dụng glucose ở gan Ức chế quá trình tạo đường mới 1.2.2. Chuyển hóa đường ở bệnh nhân xơ gan Chuyển hóa glucid ở bệnh nhân xơ gan cũng qua 4 giai đoạn: Hấp thu qua ống tiêu hóa. 5 Sản xuất glucose qua gan. Bài tiết insulin của tụy. Sử dụng insulin ở ngoại biên. Nhưng một trong số những khõu trờn trục trặc đã gây rối loạn toàn bộ quá trình chuyển hóa glucid .Tăng đường máu thường gặp trong xơ gan do đề kháng thứ phát ở ngoại biên với insulin. * Kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan: Kháng insulin máu xảy ra khi tế bào của mụ đớch khụng đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin mỏu. Khỏng insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này thường kết hợp với các rối loạn khỏc. Khỏng insulin dẫn đến tăng glucose máu, tăng insulin máu và một số rối loạn chuyển hoỏ khỏc. Vị trí kháng insulin tồn tại cả ở gan và cỏc mụ ngoại vi. Ở người bình thường vào ban đêm, khi người bệnh đã ngủ, lượng glucose cần với tỷ lệ từ 1,8- 2,0mg/kg/phỳt. Lượng glucose cung cấp chủ yếu cho não và cỏc mụ thần kinh khác, trong đó não chiếm 50-60% tổng số năng lượng. Khi nồng độ insulin máu lúc đó tăng cao gấp hai lần bình thường sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan rất mạnh. Chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin tại gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể. Chính tình trạng tăng gánh glucose máu này buộc gan phải có phản ứng kháng lại tăng insulin máu. Từ đó gây ra các hậu quả: - Quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên. 6 - Những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường là tăng sản xuất đường mớivà tăng phân huỷ glycogen . Năm 1985 Cavalloperin P và cộng sự đã tìm ra cơ chế của kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan, nêu ra được bằng chứng của sự khiếm khuyết receptor và hậu receptor[21]. 1.2.3. Mối liên quan của insulin và C peptide. * Insulin là hormon chính chịu trách nhiệm trong chuyển hóa đường, nó được tổng hợp từ tế bào β của tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy. Insulin được giải phóng qua hai tiền chất: đầu tiên là preproinsulin rồi đến proinsulin. Các proinsulin dự trữ trong các hạt của bộ Golgi. Khi các hạt đó chớn tách ra 1 phân tử insulin và một C peptide [2]. Định lượng insulin là cần thiết trong test dung nạp đường bằng đường uống hoặc tĩnh mạch xem tiết insulin của tụy và mức độ kháng insulin. * C peptide: C peptide không có chức năng sinh học nhưng có thời gian bán hủy cao gấp 2 - 5 lần insulin, nồng độ C peptide ở tuần hoàn ngoại vi cao hơn insulin 5 - 6 lần, sự dao động của C peptide thấp hơn insulin. C peptide được đào thải ở thận, không được đào thải ở gan do vậy nồng độ C peptide trong nước tiểu cao gấp 20 - 50 lần trong huyết thanh. Không giống như insulin huyết tương C peptide không bị thay đổi sau bữa ăn do đó định lượng C peptide trong 24 giờ ở nước tiểu sẽ phản ánh sự bài tiết insulin của tụy chính xác nhất. C peptide được ứng dụng lâm sàng trong các trường hợp sau : Đánh giá chức năng tế bào β của tụy ở những bệnh nhân đã điều trị insulin để phân biệt ĐTĐ typ 1 và typ 2. 7 Chẩn đoán nguyên nhân hạ đường huyết để phân biệt xem có phải hạ đường huyết do dùng insulin hay không. Khi đó dựng insulin thì nồng độ insulin tăng cao trong khi nồng độ C peptide không thay đổi. C peptide được dùng để chẩn đoán u tiết insulin đặc biệt ở bệnh nhân đã điều trị bằng insulin. C peptide là chỉ điểm đánh giá chức năng của mô tụy còn lại sau phẫu thuật cắt tụy. 1.3. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP KIỂM ĐỊNH NỒNG ĐỘ C PEPTIDE . - Phương pháp kiểm định phóng xạ (Radioimmunoassay-RIA). - Kỹ thuật miễn dịch enzym (Enzym linked immunosorbant assay - ELISA). - Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang. 1.4. NGHIÊN CỨU VỀ TĂNG ĐƯỜNG MÁU VÀ KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN. 1.4.1.Tăng đường máu ở bệnh nhân xơ gan. * Trên thế giới: Theo David Zakim M.D và cộng sự thì thấy ít nhất 80% bệnh nhân xơ gan có bất thường về dung nạp đường [22]. Holstein A và cộng sự nghiên cứu trên 52 bệnh nhân xơ gan ở Đức thấy có 71% bệnh nhân xơ gan có ĐTĐ, 25% có giảm dung nạp đường [24]. * Tại Việt Nam: Theo nghiên cứu của Phạm Thị Thùy ở 80 bệnh nhân xơ gan có đái đường thì thấy tình trạng tăng đường máu ở bệnh nhân xơ gan chủ yếu là mức độ nhẹ và vừa [13]. 8 1.4.2. Nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan trên thế giới. Tháng 11 năm 2005, Kwon S.Y, Kim S.S, Kwon O.S và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá ý nghĩa tiên lượng của kiểm soát đường máu ở bệnh nhân xơ gan do nhiễm viêm gan virut B , viêm gan virut C và đái đường. Kết quả: Đánh giá hằng định nội môi của kháng insulin và mức độ insulin miễn dịch hoạt động liên quan đến tình trạng xơ hóa. Năm 2005 Fartoux L và cộng sự đã nghiên cứu và đưa ra kết luận kháng insulin là nguyên nhân của tiến trình xơ hóa và thoái hóa mỡ ở viêm gan C mạn tính. 1.4.3. Nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan tại Việt Nam Chưa có nghiên cứu nào tìm hiểu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan. Đó có nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan có đái đường [13]. 9 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân xơ gan được chẩn đoán xác định tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai năm 2010. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Chẩn đoán chắc chắn xơ gan dựa vào lâm sàng rõ: có đủ triệu chứng của hai hội chứng: hội chứng tăng ALTMC và hội chứng suy tế bào gan. Chẩn đoán chưa chắc chắn xơ gan, cần bổ sung các triệu chứng cận lâm sàng: Hội chứng tăng ALTMC không điển hình cần làm 1 trong 2 xét nghiệm sau: + Siêu âm: tĩnh mạch cửa đường kính > 13mm, nhu mô gan, bờ gan không đều. + Soi dạ dày: giãn tĩnh mạch thực quản, giãn tĩnh mạch phình vị hoặc cả hai. Hội chứng suy tế bào gan không đầy đủ cần làm thờm cỏc xét nghiệm: + Albumin < 35g/l. + Chỉ số A/G < 1. + Bilirubin máu tăng > 17µmol/l. + Prothrombin < 70%. Nếu triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng không rõ cần soi ổ bụng hoặc sinh thiết gan. Soi ổ bụng: gan nhạt màu, mật độ chắc mất tính nhẵn bóng, mặt gan mấp mô do có nhân xơ. Sinh thiết gan và xét nghiệm mô bệnh học khẳng định xơ gan. Xác định tình trạng tăng đường máu Xơ gan có tăng đường máu: + Xơ gan có đái tháo đường thực sự: 10 [...]... 36 N HÀNỘ - 2010 36 I TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI - ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGHIÊN CỨU hàm lượng c-peptide ở bệnh nhân XƠ GAN tại bệnh viện bạch mai năm 2010 HÀ NỘI - 2010 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI - ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGHIÊN CỨU hàm lượng c-peptide ở bệnh nhân XƠ GAN tại bệnh viện bạch mai năm 2010 Nhóm nghiên cứu: Nguyễn Thị Oanh Trần Thị Mai Thắng Bùi Thị... đường ở bệnh nhân xơ gan 5 1.2.3 Mối liên quan của insulin và C peptide 7 1.3 MỘ SỐPHƯ NG PHÁP KIỂ ĐNH NỒ Đ C PEPTIDE 8 T Ơ M Ị NG Ộ 1.4 NGHIÊN CỨ VỀTĂ Đ Ờ MÁU VÀ KHÁNG INSULIN ỞBỆ U NG Ư NG NH NHÂN XƠ GAN .8 1.4.1.Tăng đường máu ở bệnh nhân xơ gan .8 1.4.2 Nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan trên thế giới 9 1.4.3 Nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan tại. .. tượng nghiên cứu: 19 3.2 Dự kiến kết quả theo mục tiêu 1: 19 3.3.Dự kiến kết quả theo mục tiêu 2: 22 DỰKIẾ BÀ LUẬ 23 N N N DỰKIẾ KẾ LUẬ VÀKHUYẾ NGHỊ 24 N T N N KẾHOẠ NGHIÊN CỨ 25 CH U DỰTRÙKINH PHÍ NGHIÊN CỨ 26 U NGHIÊN CỨ hàm lượng c-peptide 35 U ở bệnh nhân XƠ GAN tại bệnh viện bạch mai năm 2010 35 HÀNỘ - 2010 35 I NGHIÊN CỨ hàm lượng. .. giữa nồng độ C-peptide huyết thanh với glucose mỏu lỳc đúi - Liên quan giữa nồng độ C-peptide và các rối loạn chức năng gan Khuyến nghị về chính sách Theo nghiên cứu này cho tỷ lệ bệnh nhân xơ gan có biến chứng tăng đường huyết là cao Do đó việc phòng ngừa và quản lý bệnh nhân xơ gan được đặt ra là vấn đề quan tọng đối với các cơ sở khám chữa bệnh Việc định lượng C-Peptide ở bệnh nhân xơ gan có tăng... Các macker về viêm gan: HBsAg, Anti HCV Xét nghiệm công thức máu, tỷ lệ prothrombin được làm tại khoa Huyết học - Bệnh viện Bạch Mai Xét nghiệm định lượng bilirubin máu, albumin máu, SGOT, SGPT, glucose máu được làm tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch Mai Xét nghiệm HBsAg, anti HCV được làm tại khoa Vi sinh Bệnh viện Bạch Mai Định lượng C peptide: + Kỹ thuật lấy máu: mọi đối tượng nghiên cứu đều được lấy... độ C-peptide huyết thanh ở nhúm bệnh nhõn xơ gan có tiền sử được chẩn đoán đái đường kèm theo với nhúm bệnh nhõn xơ gan không có tiền sử đái đường n Xơ gan có đái đường Xơ gan không đái đường p Nồng độ C-peptide huyết thanh (nmol/l) Nhận xét: 3.3.Dự kiến kết quả theo mục tiêu 2: * Tương quan giữa nồng độ C-peptide huyết thanh và Glucose mỏu lỳc đúi ở nhóm nghiên cứu Đồ thị: Tương quan giữa nồng độ C-peptide. .. 35 HÀNỘ - 2010 35 I NGHIÊN CỨ hàm lượng c-peptide 36 U ở bệnh nhân XƠ GAN tại bệnh viện bạch mai năm 2010 36 Nhóm nghiên cứu: .36 Nguyễn Thị Oanh 36 Trần Thị Mai Thắng 36 Bùi Thị Thu Hà 36 Nguyễn Thị Tâm 36 Hoàng Văn Ngọc 36 Hoàng Trung Dũng 36 Nguyễn Thị Mai Hương .36 Đặng Viết Thu 36... mg/dl) Xơ gan không có tăng đường máu: Nồng độ đường mỏu khụng thuộc các tiêu chuẩn trên 2.1.1 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân xơ gan có ung thư hóa hoặc nghi ngờ ung thư: Siêu âm nhu mô gan có ổ tăng âm hoặc nghi ngờ vùng tăng âm, có huyết khối TMC Bệnh nhân xơ gan có hôn mê nghi ngờ do nguyên nhân khác như: tai biến mạch máu não, ngộ độc 2.2 Phương pháp nghiên cứu 12 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô... Phương pháp nghiên cứu 12 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang 2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 01 đến tháng 12 năm 2010 2.2.3 Mẫu và cách chọn mẫu Cỡ mẫu được tính theo công thức của tổ chức y tế thế giới tính cỡ mẫu : Trong đó: Đối tượng nghiên cứu sẽ được lựa chọn theo phương pháp: 2.2.4 Biến số, chỉ số:... tài - Nghiên cứu được sự chấp thuận của hội đồng khoa học trường đại học Y Hà nội - Nghiên cứu này chỉ nhằm bảo vệ và nâng cao sức khoẻ cho cộng đồng mà không nhằm mục đích nào khác - Đây là nghiên cứu mô tả vì vậy không có bất kì một can thiệp nào vào đối tượng nghiên cứu - Trước khi tham gia vào nghiên cứu, tất cả các đối tượng nghiên cứu sẽ được cung cấp thông tin rõ ràng liên quan đến nghiên cứu . NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân xơ gan được chẩn đoán xác định tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai năm 2010. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Chẩn đoán chắc chắn xơ gan. glucose ở cơ Tăng dự trữ glycogen ở gan Tăng hấp thu dự trữ và sử dụng glucose ở gan Ức chế quá trình tạo đường mới 1.2.2. Chuyển hóa đường ở bệnh nhân xơ gan Chuyển hóa glucid ở bệnh nhân xơ gan. quang. 1.4. NGHIÊN CỨU VỀ TĂNG ĐƯỜNG MÁU VÀ KHÁNG INSULIN Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN. 1.4.1.Tăng đường máu ở bệnh nhân xơ gan. * Trên thế giới: Theo David Zakim M.D và cộng sự thì thấy ít nhất 80% bệnh nhân xơ gan