Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM  NGUYỄN VĂN LUYỆN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT VÒNG THƠM, DỊ VÒNG TỪ DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Chuyên ngành : Hóa hữu cơ Mã số : 60.44.27 Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. DƢƠNG NGHĨA BANG Thái Nguyên - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn i MỤC LỤC MỞ ĐẦU………………………………………………………………. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN………………………………………… 2 1.1. QUINOLIN ……………………………………………………… 2 1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin…………………………… 2 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin……………………. 5 1.2. QUINOLON…………… ………………………………………. 19 1.2.1. Giới thiệu chung về quinolon……………………………… 19 1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolon …………………. 20 1.3. TROPOLON……………………………………………………. 25 1.3.1. Vài nét về cấu tạo của tropolon……………………………. 25 1.3.2. Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon………………. 27 1.3.3. Phương pháp tổng hợp α-tropolon…………………………. 29 1.3.4. Phương pháp tổng hợp β-tropolon. ……………………. 31 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM……………………………………… 33 2.1. Sơ đồ tổng hợp ……………………….…………………………… 33 2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol……………………………… 34 2.3. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon……………………. 34 2.4. Tổng hợp quinolon…………………………………………… 35 2.4.1. Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on ………………… 35 2.4.2. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on…………………. 36 2.4.3. Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on…………………… 36 2.4.4. Tổng hợp 7-clo-2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on…………… 37 2.5. Tổng hợp quinolin…………………………………………… 38 2.5.1. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin…………………… 38 2.5.2. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitro-quinolin……………. 38 2.5.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin…………………… 39 2.5.4. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. ……………. 39 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ii 2.5.5. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin……………………… 40 2.5.6. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin………………. 40 2.5.7. Tổng hợp 4,7-điclo-2,8-đimetylquinolin……………………. 41 2.6. Tổng hợp tropolon……………………………………………… 42 2.6.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………. 42 2.6.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)-1,3-tropolon…………………………………………… 42 2.6.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)-1,3-tropolon …………………………………………… 43 2.6.4. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………… 44 2.6.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–- 1,3-tropolon. …………………………………………… 44 2.6.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………… 45 2.6.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………… 46 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN……………………… 47 3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol 47 3.2. Tổng hợp quinolin……………………………………………. 47 3.3. Tổng hợp tropolon……………………………………………. 49 3.3.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………. 51 3.3.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)-1,3-tropolon…………………………………………… 51 3.3.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)-1,3-tropolon. ………………………………………… 52 3.3.4. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7- Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iii đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ………………………………………… 53 3.3.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–- 1,3-tropolon. ………………………………………… 53 3.3.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)–-1,3-tropolon. ………………………………………… 54 3.3.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert- butyl)–1,3-tropolon. ………………………………… ……… 55 KẾT LUẬN……………………………………… 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………… 57 PHỤ LỤC………………………………………… 61 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iv BẢNG KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT Kí hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt 1 H NMR 1 H-Nuclear Magnetic resonance Phổ cộng hưởng từ proton 13 C NMR 13 C-Nuclear Magnetic resonance Phổ cộng hưởng từ 13 C d doublet Vân đôi dd doublets of double Vân đôi – đôi IR Infrared Spectroscopy Phổ hấp thụ hồng ngoại m multiplet Vân bội s singlet Vân đơn t Triplet Vân ba Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ TT Tên hình vẽ Trang Hình 1 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin- 2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon trong CDCl 3 60 Hình 2 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5- nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 61 Hình 3 Phổ IR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 62 Hình 4 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)- 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 63 Hình 5 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-7,8- đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 64 Hình 6 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-7,8- đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 65 Hình 7 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)- 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 66 Hình 8 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-6,8- đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 67 Hình 9 Phổ IR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)- 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 68 Hình 10 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin- 2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 69 Hình 11 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)–-1,3-tropolon 70 Hình 12 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 71 Hình 13 Phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2- 72 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn vi yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon Hình 14 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5- nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 73 Hình 15 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5- nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 74 Hình 16 : Phổ 1 H NMR của 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)- 5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 75 Hình 17 Một phần phổ 1 H NMR của 2-(4,7-điclo-8- metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon 76 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 MỞ ĐẦU Anilin là amin thơm quan trọng, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1826, khi chưng cất khan phẩm màu inđigo. Sau đó được chưng cất từ nhựa than đá (1834) và được Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842). Từ đó tới nay, anilin đã chứng minh được tầm quan trọng trong công nghiệp sản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm và đặc biệt quan trọng trong ngành tổng hợp hữu cơ. Đã từ lâu, các nhà tổng hợp hữu cơ đã dùng aniline và các dẫn xuất của chúng để tổng hợp ra những hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian là muối điazoni…), các hợp chất dị vòng (phenoxazin, phenthiazin, benzimidazol, quinolin, ). Trong khi đó, những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thể hiện có hoạt tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường. Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút). Những công trình của Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I, Redington RL, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu.v.v. cho thấy nhiều nhà hóa học trong nước cũng như trên thế giới tập trung nghiên cứu trong lĩnh vực này. Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm những hợp chất mới làm cơ sở và tăng thêm sự lựa chọn trong các ngành công nghiệp có liên quan tới chúng. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là những dẫn xuất tropolon của chúng từ những anilin tương ứng. Nghiên cứu xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ được tin dùng hiện nay. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. QUINOLIN [1,2,3,11,12] 1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá [14]. Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược. Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiên quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit. Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [3]: R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin 8R,9S); Cinconin R = H, ( R= OCH3, (8S, 9R); Quinin 8S,9R); Cinconidin R = H, ( (S) (R) 4 , 9 8 7 4 1 N N H R H HO H (R) (S) 4 , 9 8 7 4 1 N HO H N H H R Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần. Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tính sinh học khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8- hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ: N COOCH 3 Br Cl N OH I Cl N OH COCH 3 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị. Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng virut: N NHCH 2 CH(OH)CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 .2HCl OCH 3 Cl Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin. Thí dụ: N N(CH 3 ) 2 N CH 3 CH CH CH 3 C 6 H 5 CH 3 Cũng có ứng dụng tương tự là một dẫn xuất của aminoacriđin: N CH 3 O NH 2 CH[CH 2 ] 3 NH(C 2 H 5 ) 2 2CH 3 SO 3 CH 3 Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,… [...]... http://www.lrc-tnu.edu.vn 11 Cỏc kt qu thc nghim sau õy ó xỏc nhn c ch trờn: -Anilin v crotonanehit cho sn phm l 2-metylquinolin, trong khi anilin v metyl vinyl xeton cho 4-metylquinolin -Anilin cha 15N v glixerol cho quinolin cha 15N, iu ú chng t nitrogen ca quinolin co ngun gc t anilin ch khụng phi t nitrobenzen - 2-nitroanilin v CH3- 13 CO-CH=CH2 cho 4-metyl-8-nitroquinolin cha 13 C4 (ni vi CH3)... Miller , mun a nhúm th vo phớa vũng benzen, cn s dng dn xut th ca anilin Do s úng vũng xy ra v trớ ortho cũn trng, nờn t dn xut th v trớ th 4 ca anilin ta s c dn xut th v trớ 6 ca quinolin, t dn xut th v trớ th 2 ca anilin ta s c dn xut th v trớ 8 ca quinolin: NH2 N Skraup 4 6 R R R 2 R NH2 8 N Skraup Tuy nhiờn i t dn xut th v trớ th 3 ca anilin ta s c hn hp ng phõn dn xut th v trớ 5 v 7 ca quinolin:... cht 1,3-icacbonyl Tng hp Combes N O NH2 - H2O + R O arylamin R H Hợp chất 1,3-đicacbonyl Quinolin Phn ng ngng t úng vũng xy ra khi un núng hn hp arylamin v hp cht 1,3-icacbonyl ti khong 1000C, cú mt axit mnh Cỏc hp cht 1,3-icacbonyl cú thờ l ixeton dóy bộo hoc dóy thm v cng cú th l mt xeto anehit Thớ d: NH2 O + C2H5 N Đun sôi O C2H5 Anilin C2H5 C2H5 Heptan -3,5-đion 2,4-đietylquinolin S húa bi Trung... kt a, c hoc ch a hay ch d N a C N a b c d Na C C C Cc d C Na C C N C d C C C 1.1.2.1 i t arylamin v hp cht cacbonyl , -khụng no Tng hp Skraup v tng hp Doebner-von Miller H NH2 N + R R O H Arylamin Hợp chất cacbonyl , không no S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn Quinolin http://www.lrc-tnu.edu.vn 5 a) Hp cht cacbonyl , -khụng no Trong phn ng Skraup, hp cht cacbonyl , -khụng no l acrolein... Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn 13 Phự hp vi c ch trờn, nu xut phỏt t monoanil (monoazometan ca anilin) ca 2-nitro- hoc 2-xianomalonanehit ta cng thu c quinolin cú nhúm th v trớ 3: N N HCl to O CH NO2 NO2 N N ZnCl2 to O CH CN CN 1.1.2.3 i t o-axylanilin v hp cht cacbonyl cú nhúm -metylen Tng hp Friedlander NH2 R O R1 O + R2 R1 N bazơ hoặc axit R R2 R3 R3 Hp cht cacbonyl... ankyl; R3= ankyl, aryl R3 Cú mt phn ng rt gn vi phn ng Doeber-von Miller c dựng tng hp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-ihiroquinolin lm cht chng oxi húa trong cụng ngh thc phm ú l phn ng ca axeton vi p-etoxianilin cú cht xỳc tỏc l iot hoc axit p-toluensunfonic: H N NH2 C2H5O I2 hoặc + (CH3)2C=O TsOH C2H5O CH3 CH3 (95%) CH3 Chc chn rng hp cht trung gian ca phn ng trờn l mesityl oxit (CH3)2C=CHCOCH3 , vỡ khi... nh hng meta thỡ sn phm chim u th l 5-R-quinolin Trong trng hp nhúm R l Cl, Br hay I thỡ t l % hai sn phm ng phõn gn nh tng ng nhau Bng 1.1: T l % cỏc sn phm R-quinolin trong phn ng Skraup ca mt s 3-R -anilin R % 5-R-quinolin % 7-R-quinolin N(CH3)2 25 75 OCH3 22 78 S húa bi Trung tõm Hc liu i hc Thỏi Nguyờn http://www.lrc-tnu.edu.vn 8 OC2H5 19 81 C2H5 25 75 CH3 30 70 Cl 48 52 Br 46 54 I 49 51 COOH 60... http://www.lrc-tnu.edu.vn 9 d) C ch phn ng C ch phn ng Skraup ó c nghiờn cu t m, cỏc kt qu cho thy rng phn ng gm 4 giai on sau õy: -ehirat húa glixerol thnh acrolein -Cng Maichel amin vo nhúm vinyl ca acrolein cho 3-anilinopropanal -úng vũng vo v trớ ortho i vi nhúm amino theo c ch th electrophin -ehiro húa (oxi húa) 1,2-ihiroquinolin mi sinh ra cho sn phm cui cựng l quinolin Theo ti liu [11] c ch chi tit nh sau:... N bazơ hoặc axit R R2 R3 R3 Hp cht cacbonyl cú th l anehit hoc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, ) hoc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN, CONHCH3, ) Nhúm o-axyl ca anilin cú th l fomyl, axetyl, aroyl, Nu hp cht cacbonyl ch cha mt nhúm metylen linh ng hoc hai nhúm tng ng nhau, phn ng Friedlander ch cho mt dn xut quinolin Thớ d: O N CH NaOH CH3 -H + N NH2 O + CHO... phn ng trong mụi trng axit: O NH2 CH3 CH3 N H+ , H2 O CH3 N + O O CH3 CH3 O C6H5 C6H5 H+ CH3 C6H5 H N CH3 N CH3 H2O H+ CH3 CH3 C6H5 HO C6H5 Tng hp Friedlander ch c dựng rt hn ch vỡ khú khn v cht u oaxylanilin hoc l kộm bn ( cỏc o-aminobenzanehit) hoc l khú kim ( ccacs oaminoxeton thm cú nhúm th trờn vũng) Khú khn ny c khc phc bng phng phỏp ci tin Pfitzinger 1.1.2.4 i t isatin v hp cht cacbonyl cú nhúm . nghiên cứu trong lĩnh vực này. Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm những hợp. CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT VÒNG THƠM, DỊ VÒNG TỪ DẪN XUẤT CỦA ANILIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Chuyên ngành : Hóa hữu cơ Mã số : 60.44.27 Cán bộ hướng dẫn khoa. sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự đóng vòng xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của anilin ta sẽ được dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế