1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ……………***…………… NGUYỄN HOA HỒNG NåNG §é TESTOSTERONE CñA PHô N÷ Hµ NéI Vµ Hµ NAM TUæI Tõ 13-80 Vµ MéT Sè YÕU Tè ¶NH H¦ëNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA Khóa 2007-2013 Người hướng dẫn: TS.NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG Hà Nội – 2013 LỜI CẢM ƠN 2 Trong thời gian học tập và nghiên cứu khoa học em đã nhận được rất nhiều sự động viên, giúp đỡ của các thầy cô, gia đình và bạn bè. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Thị Thanh Hương – giảng viên bộ môn Sinh lý trường Đại Học Y Hà Nội, là người cô đã nhiệt tình hướng dẫn, động viên và đóng góp nhiều ý kiến quý giá để em hoàn thành tốt luận văn này. Em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới: ∗ Ban giám hiệu nhà trường Đại Học Y Hà Nội. ∗ Bộ môn Sinh Lí trường Đại Học Y Hà Nội. ∗ Tập thể các y bác sỹ, y tá, kĩ thuật viên các khoa lâm sàng và cận lâm sàng bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Đại Học Y Hà Nội. Đã cho phép, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu làm khóa luận tốt nghiệp. Lời cảm ơn sau cùng em muốn gửi lời biết ơn tới bố mẹ, anh và em trai đã luôn sát cánh bên em, động viên, hỗ trợ, tạo điều kiện tốt nhất và tiếp cho em có đủ niềm tin và nghị lực để vượt qua mọi khó khăn. Cuối cùng em xin gửi lời cảm tới các bạn bè, anh chị đã dành tình cảm chân thành và sự giúp đỡ quí báu nhất. Hà Nội, ngày tháng năm Nguyễn Hoa Hồng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3 ACTH: Adrenocorticotropic hormone. AR: Androgen receptor. BMI: Body Mass Index. DHEA: Dehydroepiandrosterone. DHEAS: Dehydroepiandrosterone sulfate . DHT: Dihydrotestosterone. ECLIA: Electrochemiluminescence Immuno Assay EIA: Enzym Immino Assay. LH: Luteinizing hormone. PCOS: Polycystic Ovary Syndrome. RIA: Radio Immuno Assay. SHBG: Sex Hormon Binding Globulin. 4 ĐẶT VẤN ĐỀ Estrogen và ảnh hưởng của nó tới sức khỏe sinh sản và các bệnh mạn tính (ung thư vú, rối loạn nội tiết, các bệnh tim mạch) đã được chú trọng nghiên cứu rất nhiều trên nữ giới. Ngược lại có rất ít nghiên cứu đánh giá về vai trò của androgen nói chung và testosterone nói riêng tới sức khỏe phụ nữ. Testosterone là một hormone quan trọng nhất thuộc nhóm androgen lưu hành trong máu ở cả nam và nữ. Ở phụ nữ, testosterone được sản xuất 25% ở vỏ thượng thận, 25% ở buồng trứng, và 50% được sản xuất từ quá trình chuyển hóa ngoại vi của androstenedion [19][52]. Ở phụ nữ nồng độ testosterone cao bất thường có liên quan đến tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch, ung thư vú, tăng triglycerid, tăng nguy cơ đề kháng với insulin[54], và xuất hiện các đặc tính sinh dục nam thứ phát như giọng trầm, tăng khối lượng cơ bắp, rậm lông, mụn trứng cá, hói đầu [48]. Ngược lại nồng độ testosteorone giảm bất thường có liên quan tới một số hội chứng lo âu, trầm cảm, ám ảnh sợ [24], giảm khối lượng cơ, giảm ham muốn tình dục, giảm nhạy cảm và tăng nguy cơ loãng xương, gãy xương đặc biệt sau mãn kinh [54]. Nồng độ testosterone có liên quan tới một số bệnh mạn tính, dùng để định hướng và chẩn đoán bệnh. Hội y học sinh sản Mỹ (ASMR) và Hội sinh sản người và phôi học Châu âu(ESHRE) nhóm họp tại Rotterdam (Hà Lan) đã chỉ ra rằng định lượng nồng độ testosterone là một trong ba tiêu chuẩn để 5 chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang [21], nguy nhân phổ biến gây vô sinh ở nữ giới. Bên cạnh đó, nồng độ testosterone tăng cũng đang được nghi ngờ là nguyên nhân gián tiếp dẫn đến ung thư vú do gắn cách cạnh tranh với SHBG hoặc được chuyển hóa thành estrogen [35]. Tương tự như vậy,nồng độtestosterone có thể liên quan với tăng nguy cơ kháng insulin và bệnh đái tháo đường [25][54]. Một số nghiên cứu đã đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ testosterone như: tuổi (giảm dần theo tuổi), chu kì kinh nguyệt (tăng cao nhất vào thời kì trước rụng trứng), BMI, chu kì ngày đêm, hút thuốc, lối sống và sử dụng thuốc tránh thai [32][40][42]. Đặc biệt Randolph và cộng sự còn chỉ ra rằng nồng độ testosterone và các sản phẩm chuyển hóa của testosterone là rất khác nhau giữa các chủng tộc [42]. Nồng độ testosterone ở phụ nữ Trung Quốc (68,67 ng/dl) cao hơn người da trắng (42,49 ng/dl)và thấp nhất ở người da đen (37,92ng/dl) [30][55]. Do vậy, để có thể ứng dụng trong chuẩn đoán và điều trị, mỗi nước cần xác định nồng độ testosteorone toàn phần trong huyết thanh trên nữ giới ở các nhóm tuổi khác nhau. Cho tới nay, ở Việt nam chưa có nghiên cứu nào tập trung giải quyết vấn đề này, nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: 1. Xây dựng giá trị tham chiếu của testosterone ở nữ giới Hà Nội và Hà Nam tuổi từ 13 đến 80. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến testosteron ở nữ giớiHà Nội và Hà Nam tuổi từ 13 đến 80. 6 7 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nguồn gốc, bản chất hóa học, quá trình tổng hợp testosterone ở nữ: 1.1.1. Nguồn gốc: Ở phụ nữ khỏe mạnh testosterone được sản xuất từ 3 nguồn chính: sản xuất trực tiếp từ buồng trứng,vỏ thượng thận, và được chuyển hóa từ chất tiền thân androstenedion ở cơ quan đích[19][52]. Hình 1.1 cho thấy: khoảng 20-25% testosterone được sản xuất từ vỏ buồng trứng, một số ít được sản xuất từ tế bào đệm.Khoảng 20-25% được sản xuất ở lớp lưới của tuyến vỏ thượng thận.Chủ yếu 50% được sản xuất từ quá trình chuyển hóa chất tiền thân androstenedion ở có quan đích: da, lớp mỡ dưới da ( hình 1.1). Hình 1.1: Nguồn gốc Testosterone [19]. 8 1.1.2.Bản chất hóa học: Testosterone là một hormon steroid có 19C (C19H28O2), có khối lượng phân tử 288 daltons[52]. Hình 1.2. Công thức cấu tạo của testosterone [52] 1.1.3. Quá trình tổng hợp : Testosterone được tổng hợp trực tiếp từ cholesterone hoặc acetylCoA.Quá trình này diễn ra tại lớp lưới vỏ thượng thận và lớp vỏ của buồng trứng. Dưới tác dụng của các enzym tổng hợp nên pregnenolone, qua 1 chuỗi các phản ứng tổng hợp nên androstenedione.Dưới tác dụng của 17 ketoreductase, androstenedion chuyển thành testosterone. Từ testosterone và androstenedione tổng hợp nên estradiol nhờ enzym aromatase. Ở tế bào đích, dưới tác dụng của 5α reductase, testosterone được chuyển thành dihydrotestosterone có tác dụng mạnh hơn (hình 1.3). 9 Hình 1.3:Quá trình tổng hợp testosterone [27] 1.2.Chuyển hóa của testosterone: Sau khi được tổng hợp, phần lớn testosterone được liên kết chặt chẽ với globulin gắn hormon sinh dục (SHBG) và liên kết lỏng lẻo với với albumin huyết tương, và lưu hành trạng thái này trong vài phút tới vài giờ [1][37]. Còn lại một lượng nhỏ(1-3%) testosterone ở dạng tự do. Testosterone ở dạng tự do và liên kết lỏng lẻo với albumin khi đến cơ quan đích sẽ chuyển thành chất có tác dụng mạnh hơn là dihydrotestosterone (DHT) và gây ra các tác dụng sinh lí [1][37] (hình 1.4). Như vậy trong máu ngoại vi testosterone tồn tại dưới ba dạng: liên kết chặt với SHBG,liên kết lỏng lẻo albumin, và dạng tự do.Trong đó chỉ có testosterone dạng tự do và liên kết lỏng lẻo với albumin là có thể gây ra các tác dụng sinh lí. 10 Hình 1.4: Chuyển hóa của testosterone [37]. 1.3.Thoái hóa và bài tiết testosterone ở nữ: Các hormon sinh dục nam được thoái hóa chủ yếu tại gan, thành androsteron, etiocholanolon, và một phần nhỏ thành epiandrosterone.Các sản phẩm này liên hợp với acid glucuronic và acid sulfuric tại gan và đào thải ra ngoài qua phân, và nước tiểu [3]. 1.4.Cơ chế tác dụng của testosterone: Testoterone tác dụng theo hai cơ chế: tác dụng trực tiếp lên androgen receptor và tác dụng gián tiếp sau khi chuyển đổi thành estradiol nhờ enzym acromatase và sau đó hoạt hóa estrogen receptor [5]. Chỉ có testosterone ở dạng tự do và liên kết lỏng lẻo với albumin mới có tác dụng tại cơ quan đích.Khi tới cơ quan đích testosterone được chuyển thành chất có tác dụng mạnh hơn dihydrotestosterone(DHT) nhờ enzym 5 α reductase và gây tác dụng sinh lí. Khi tới tế bào đích,vì testoterone có bản chất steroid nên hòa tan trong lớp lipid và khuếch tán dễ dàng qua màng tế bào vào bào tương.Trong bào tương testosterone gắn với androgen receptor tạo phức hợp hormon-receptor và được vận chuyển vào trong nhân tế bào.Tại nhân tế bào phức hợp hormon- receptor sẽ gắn bào vị trí đặc hiệu tạo mARN.Sau đó mARN khuếch tán ra bào tương thúc đẩy quá trình dịch mã tạo protein và tạo ra các tác dụng sinh lí khác nhau [4] (hình 1.5). [...]... [18][48] 1.7.Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ testosterone toàn phần: Testosterone chịu nhiều yếu tố ảnh hưởng khác nhau,các yếu tố đó có thể làm tăng hay giảm nồng độc testosterone, là các yếu tố có thể thay đổi được và không thể thay đổi được 1.7.1 Các yếu tố về chủng tộc: Đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng các chủng tộc khác nhau có nồng độ testosterone và các sản phẩm chuyển hóa của testosterone khác... được hết vai trò, ảnh hưởng của testosterone lên hệ tim mạch 15 1.6.Sự thay đổi trong điều kiện sinh lí: Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ testosterone luôn thay đổi theo tuổi, nhịp điệu ngày đêm,chu kì kinh nguyệt Testosterone giảm dần theo tuổi [36]:khi phụ nữ từ 40 tuổi trở ra thì nồng độ testosterone giảm 50% so với phụ nữ 20 tuổi [48] .Phụ nữ từ nhóm tuổi 18-24 có nồng độ testosterone toàn... cứu đánh giá sự ảnh hưởng của thuốc tránh thai tới nồng độ testosterone toàn phần ở người Việt Nam 1.8 .Testosterone và một số bệnh lí có liên quan: Tăng hay giảm nồng độ testosterone có liên quan tới một số bệnh, trong đó có những bệnh mà sự tăng nồng độ testosterone là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh như hội chứng buồng trứng đa nang Tăng testosterone là một trong các yếu tố nguy cơ gia tăng... theo tuổi với r= -0,46 36 3.3.2 Nồng độ testosterone toàn phần trong huyết thanh của đối tượng < 40 tuổi và ≥ 40 tuổi: Bảng 3.4 .Nồng độ testosterone toàn phần trong huyết thanh (ng/dl) của nhóm < 40 tuổi và nhóm ≥ 40 tuổi: Tuổi n < 40 ≥40 190 76 Nồng độ testosterone (ng/dl) ±SD 41,8±26,7 19,6±16,9 p r *** -0,445 Bảng 3.4 cho thấy: Nồng độ testosterone toàn phần trong huyết thanh ở nhóm trước 40 tuổi. .. gan 2.2.Địa điểm nghiên cứu: -Thành thị: quận Đống Đa,thành phố Hà Nội -Nông thôn:huyện Kim Bảng,tỉnh Hà Nam 2.3.Phương pháp nghiên cứu: 2.3.1.Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang: là nghiên cứu tại một thời điểm Mục đích của nghiên cứu là mô tả phân bố nồng độ testosterone ở nữ giới tuổi từ 13-80, và các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ testosterone 27 2.3.2 Cách lấy mẫu: Chọn ngẫu nhiên 4... p . trị tham chiếu của testosterone ở nữ giới Hà Nội và Hà Nam tuổi từ 13 đến 80. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến testosteron ở nữ giớiHà Nội và Hà Nam tuổi từ 13 đến 80. 6 7 CHƯƠNG 1 TỔNG. kinh nguyệt. Testosterone giảm dần theo tuổi [36]:khi phụ nữ từ 40 tuổi trở ra thì nồng độ testosterone giảm 50% so với phụ nữ 20 tuổi [48] .Phụ nữ từ nhóm tuổi 18-24 có nồng độ testosterone toàn. [18][48]. 1.7.Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ testosterone toàn phần: Testosterone chịu nhiều yếu tố ảnh hưởng khác nhau,các yếu tố đó có thể làm tăng hay giảm nồng độc testosterone, là các yếu tố có thể