1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản bệnh mạn tính thường gặp trẻ em với tỷ lệ ngày gia tăng, nguyên nhân khiến trẻ phải đến khám cấp cứu nghỉ học Khoảng 80% bệnh nhân hen có triệu chứng hen khởi phát từ tuổi hàng năm có khoảng 25 000 tử vong hen Tại Việt Nam, tỷ lệ hen chiếm khoảng – 10% dân số, đó hen trẻ em chiếm khoảng 7-12% [28] Rất nhiều nghiên cứu tìm hiểu nguyên của bệnh hen nhiên đến chưa được rõ ràng Người ta cho hen hậu tương tác yếu tố gen yếu tố mơi trường Có nhiều chứng những yếu tố thuận lợi liên quan đến phát triển bệnh hen như: yếu tố gia đình, chế độ ăn bà mẹ thời gian mang thai cho bú, trẻ nuôi dưỡng sữa mẹ tháng đầu, tiếp xúc với yếu tố dị nguyên, ô nhiễm môi trường, nhiễm trùng tái diễn, tâm lý stress số yếu tố khác mổ đẻ, sử dụng kháng sinh, paracetamol…nhưng ́u tớ địa atopy được nhấn mạnh nhất [36] Chẩn đoán hen phế quản trẻ em, đặc biệt trẻ nhỏ thách thức đa dạng triệu chứng lâm sàng khó khăn đánh giá tình trạng hạn chế đường thở tình trạng viêm mạn tính Do đó, hướng dẫn chẩn đốn hen trẻ em, ngồi việc khám giá lâm sàng, đánh giá đáp ứng với điều trị thử thuốc giãn phế quản vấn đề xác định tình trạng dị ứng bệnh nhân góp phần quan trọng khơng hỗ trợ chẩn đốn mà cịn giúp bác sỹ tư vấn phương pháp điều trị phịng hướng, góp phần kiểm soát hen hiệu Theo kết số nghiên cứu giới cho 90% trẻ có tình trạng mẫn cảm với dị ngun hô hấp phấn hoa, lông vật nuôi nhà, bụi mạt nhà, nấm mốc Dị ứng yếu tố quan trọng tiên lượng hen dai dẳng trẻ em trẻ lớn lên.[46], [48] Để xác định tính tăng mẫn cảm với dị nguyên sử dụng phương pháp test lẩy da định lượng IgE đặc hiệu với dị nguyên nghi ngờ Test lẩy da phương pháp trung tâm dị ứng đánh giá test an tồn, nhanh chóng giá thành rẻ so với phương pháp định lượng IgE đặc hiệu Tại bệnh viện Nhi TW triển khai test lẩy da với số dị nguyên hô hấp dị nguyên thức ăn cho trẻ em Các nghiên cứu tình trạng tăng mẫn cảm với dị nguyên hơ hấp trẻ hen cịn hạn chế tại Việt Nam Để tìm hiểu tỷ lệ hen dị ứng trẻ hen tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết test lẩy da với số dị nguyên hô hấp bệnh nhân hen phế quản” với hai mục tiêu: Xác định tỷ lệ dị ứng với số dị nguyên hô hấp của bệnh nhân hen phế quản trẻ em từ đến 15 tuổi So sánh mức đợ nặng hen có kết test dị nguyên dương tính âm tính Chương TỔNG QUAN HEN PHẾ QUẢN 1.1 ĐỊNH NGHĨA, LỊCH SỬ BỆNH HEN PHẾ QUẢN 1.1.1 Định nghĩa Hen phế quản đã được phát hiện và mô tả y văn từ thời cổ đại Năm 1932 hội nghị quốc tế lần thứ nhất về hen phế quản đã đánh dấu bước khởi đầu cho việc nghiên cứu về hen phế quản Cho đến nay, định nghĩa hen phế quản (HPQ) nhiều tranh cãi, chưa có định nghĩa bao hàm tất khía cạnh HPQ Gần định nghĩa về hen phế quản được nhiều người biết đến và chấp nhận là định nghĩa hen của GINA 2008 “ Hen bệnh lý đường hơ hấp, có nhiều tế bào thành phần tế bào tham gia Viêm mạn tính đường thở kết hợp với tăng phản ứng đường dẫn khí làm xuất khị khè, khó thở, tức ngực ho, đặc biệt đêm hay sáng sớm, tái tái lại Các giai đoạn thường kết hợp với giới hạn luồng khí lan toả thay đổi theo thời gian, thường có khả phục hồi tự nhiên hay sau điều trị” Đây định nghĩa có tính ứng dụng [42] 1.1.2 Vài nét về lịch sử: Hen phế quản là một bệnh đã được biết đến từ cách khoảng 5000 năm, các nhà y học cổ đại Trung Quốc, Hy Lạp, Ai Cập đã nói đến đã sử dụng ma hoàng để chữa khó thở Hypocrat đã đề xuất và giải thích từ “Asthma” (thở vội vã) để mô tả một khó thở kịch phát có biểu hiện khò khè Thế kỷ II công lịch, hen phế quản mới được Aretanus mô tả chi tiết hơn, ông cho rằng hen là một bệnh mạn tính có chu kỳ, có ảnh hưởng của thời tiết và làm việc quá sức Năm 1615, Van Helmont đã phát hiện hiện tượng khó thở phấn hoa Năm 1698, John Floyer đã viết ćn sách đầu tiên về hen phế quản Ơng đã phân chia hen phế quản thành hen liên tục và hen có chu kỳ, hen xúc cảm và hen vận động cũng được đề cập đến Năm 1819, Launec dùng ống nghe xác định được các âm đặc trưng của hen Sự phát triển của kính hiển vi cho phép phát hiện bạch cầu ái toan đờm máu các sợi xoắn Curchmann đờm bệnh nhân hen phế quản Năm 1860, Samter chứng minh bệnh hen tiếp xúc với lông mèo Năm 1902, C Ricket nghiên cứu shock phản vệ thực nghiệm tìm hiểu sâu về HPQ và các bệnh dị ứng Năm 1914, Widal đưa thuyết dị ứng về HPQ Năm1932 hội nghị lần thứ nhất về HPQ từ có nhiều nghiên cứu sâu Năm 1936, Chakravarty tìm serotonin Năm 1940, Ado lưu ý đến vai trò của acetylcholin Năm 1962 – 1972 các công trình nghiên cứu về chế bệnh sinh Burnet, Miller Roitt nghiên cứu vai trò của tuyến ức, các tế bào T và B hen, Ishisaka phát hiện IgE vào năm 1972 Từ năm 1985 nhiều công trình nghiên cứu chứng minh rằng viêm đóng vai trò quan trọng HPQ dẫn đến tình trạng co thắt phế quản, tăng tính phản ứng phế quản Đến năm 1992 có quy ước quốc tế chẩn đốn hen phế quản vào đặc điểm chính: viêm phế quản, co thắt phế quản, gia tăng tính phản ứng phế quản Năm 1993, khởi động Chương trình phịng chống hen tồn cầu, đưa chiến lược tồn cầu quản lý dự phịng hen phế quản.Từ tới việc điều trị quản lý dự phịng hen ý có nhiều tiến 1.1.3 Hen phế quản trẻ em Các hướng dẫn chẩn đoán điều trị quản lý hen hầu hết giành chung cho lứa tuổi Xuất phát từ nhận định cho chất thể loại hen chế viêm, cách tiếp cận điều trị xử trí hen trẻ em ngoại suy từ kết nghiên cứu trẻ lớn người lớn Tuy nhiên thực tế bác sỹ nhi khoa gặp nhiều khó khăn việc áp dụng tiêu chuẩn GINA chẩn đoán điều trị hen trẻ em Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó, GINA 2008 có phần riêng biệt đề cập chi tiết khuyến cáo cách xử trí hen cho nhóm tuổi trẻ tuổi, nhóm tuổi, nhóm thiếu niên, người lớn người già [42] PRACTALL năm 2008 đưa khuyến cáo hướng dẫn hen phế quản trẻ em, đặc biệt lứa tuổi nhỏ tuổi, 2-5 tuổi [37] Quan niệm hen cho hen xuất tình trạng rối loạn đáp ứng miễn dịch, đáp ứng viêm thể Vai trò viêm bệnh lý hen liên quan đến yếu tố chủ thể (di truyền) Sự tương tác yếu tố di truyền môi trường sống trẻ yếu tố nguy phát triển bệnh hen Yếu tố gây khởi phát hen cấp trẻ em đa dạng phụ thuộc nhiều vào lứa tuổi Nhiễm virus đường hô hấp đóng vai trị khởi phát đa số hen cấp tính trẻ em Các dị nguyên, đặc biệt dị nguyên hô hấp yếu tố quan trong hen dị ứng Ngoài vận động mạnh, thay đổi khí hậu, thay đổi cảm xúc tiếp xúc với yếu tố kích thích khói thuốc lá, khơng khí nhiễm, mùi hóa chất yếu tố đáng kể làm khởi phát hen trẻ em GINA 2008 với quan điểm thay đổi, vấn đề chẩn đoán xác định hen quan trọng mức độ nặng nhẹ bệnh hen Vấn đề quản lý kiểm sốt dự phịng hen ngày quan tâm nhằm cải thiện chất lượng sống bệnh nhân hen nói chung hen phế quản trẻ em nói riêng [3] 1.2 DỊCH TỄ HỌC 1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh HPQ có xu hướng ngày càng gia tăng nhiều toàn thế giới Theo ước tính của WHO năm 1995 toàn thế giới có khoảng 100 triệu người bị hen phế quản Theo GINA, hiện số này sẽ là 300 triệu người mắc hen và với dự kiến tới năm 2025 số này sẽ là 400 triệu người mắc hen Tỷ lệ mắc hen của các quốc gia thế giới khác nhau, các nước phát triển thường có tỷ lệ mắc hen cao các nước phát triển [3] Tại Việt Nam chưa có thống kê về tỷ lệ mắc HPQ toàn quốc Theo một số nghiên cứu về tỷ lệ mắc hen dao động khoảng 3-5% ở người lớn và 2,3 - 11,2 % ở trẻ em Tuy nhiên tỷ lệ HPQ trẻ em chưa chẩn đốn chưa dự phịng khơng phải nhỏ cộng đồng 1.2.2 Tỷ lệ tử vong HPQ Hàng năm thế giới có 250000 người tử vong hen.Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê đầy đủ về số trường hợp tử vong HPQ cả nước, năm 2001 ước tính có khoảng 3000 trường hợp tử vong Tỷ lệ tử vong hen không phụ thuộc vào độ lưu hành của hen, số nước tỷ lệ mắc hen không cao tỷ lệ tử vong hen lớn ngược lại Điều đáng lưu ý đến 85% trường hợp tử vong HPQ có thể phòng tránh [28] 1.2.3.Ảnh hưởng hen phế quản Đối với người bệnh: hen nặng ngồi nguy tử vong cịn làm ảnh hưởng khơng đến phát triển thể chất tinh thần trẻ Trẻ phải nghỉ học, hạn chế hoạt động, thiếu hòa nhập với bạn bè xã hội, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sớng Đới với gia đình: bệnh mạn tính, cha mẹ phải nghỉ làm ốm nhập viện cấp cứu điều trị, ảnh hưởng khơng nhỏ đến công việc, kinh tế hạnh phúc gia đình Đối với xã hội: Chi phí cho việc khám bệnh, xét nghiệm, tiền th́c dự phịng thuốc cắt cơn, chi phí cho đợt cấp cứu, nhập viện tốn kém Theo số ước tính Mỹ chi phí cho điều trị hen phế quản lớn chi phí điều trị của hai bệnh lao và AIDS cộng lại [1], [28] 1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH Cơ chế HPQ đa dạng phức tạp, phối hợp tác động lẫn Có tương tác yếu tố môi trường yếu tố địa làm bệnh hen hình thành trì Có nhiều giả thuyết chế bệnh sinh HPQ, đa số tác giả công nhận chế sau: − Viêm đường thở − Co thắt phế quản − Tăng tính phản ứng đường thở với tác nhân kích thích − Tái cấu trúc đường thở 1.3.1 Cơ chế viêm mạn tính đường thở Yếu tố quan trọng chế bệnh sinh HPQ viêm mạn tính đường thở Tham gia vào q trình viêm mạn tính có nhiều loại tế bào thành phần tế bào Các tế bào gây viêm đại thực bào, bạch cầu trung tính, bạch cầu kiềm, bạch cầu toan, dưỡng bào (tế bào mast), tế bào lympho T B Có trăm hoá chất trung gian tham gia vào đáp ứng viêm đường thở Viêm đường thở gặp tất thể bệnh hen trường hợp hen nhẹ 1.3.2 Cơ chế co thắt phế quản Co thắt hậu trình viêm Ở bệnh nhân hen, thụ thể β2 bị suy giảm làm cho men adenylcyclase hoạt hoá gây nên thiếu hụt AMPc trơn phế quản.Tình trạng làm cho ion calci xâm nhập vào tế bào, đồng thời dưỡng bào bị hoạt hố hạt giải phóng hố chất trung gian gây co thắt phế quản Sự rối loạn hệ thần kinh giao cảm làm tăng tiết cholin kích thích hệ cholinergic làm giải phóng hố chất trung gian tăng GMPc nội bào gây phản xạ co thắt phế quản Đáng lưu ý vai trò leucotrien, sản phẩm chuyển hoá acid arachinodic theo đường 5-lipoxygenase hình thành typ leucotrien: Sulfidopeptid LTB4 Thực chất sulfido–peptid chất SRS–A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) có tác dụng co thắt phế quản mạnh Các leucotrien Sulfido–peptid phế quản lập, có tác dụng co thắt mạnh 1000 lần so với histamin trình co thắt phế quản kéo dài Prostaglandin, đặc biệt PGD2 dưỡng bào tiết thúc đẩy phóng thích histamin từ bạch cầu kiềm chịu trách nhiệm co thắt gia tăng tính phản ứng phế quản 1.3.3 Tăng tính phản ứng phế quản Tăng tính phản ứng phế quản đặc điểm quan trọng chế bệnh sinh HPQ Sự biến đổi tính phản ứng phế quản liên quan đến nhịp ngày đêm sức cản đường thở Tăng tính phản ứng phế quản làm cân hệ adrenergic hệ cholinergic dẫn đến tình trạng ưu thụ thể α so với β, tăng ưu GMPc so với AMPc nội bào, biến đổi hàm lượng men phosphodiesterase nội bào, rối loạn chuyển hố prostaglandin Sự gia tăng tính phản ứng phế quản sở để giải thích xuất HPQ gắng sức, khói (khói bếp than, thuốc lá, xăng…), khơng khí lạnh mùi mạnh khác.Tăng tính phản ứng phế quản chứng minh thử nghiệm với acetylcholin methacholin 1.3.4 Tái cấu trúc đường thở Hiện tượng viêm làm thay đổi hình thái tổ chức giải phẫu bệnh phế quản do: − Thâm nhiễm tế bào viêm (dưỡng bào, tế bào lympho T, bạch cầu toan tế bào khác) vào thành phế quản − Phù nề mô kẽ, thâm nhiễm bạch cầu toan − Phá huỷ biểu mô phế quản làm dày lớp màng đáy − Tăng số lượng tế bào tiết nhầy phì đại tuyến niêm mạc − Phì đại tăng sinh tế bào trơn phế quản − Giãn mạch − Nút nhầy lòng phế quản 1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC BỆNH HEN 1.4.1 Yếu tố chủ thể Yếu tố di truyền: Hen phế quản có tính chất di truyền 50-60% trường hợp Nếu bố mẹ bị hen phế quản nguy mắc hen 30%-40%, bố mẹ hen nguy tăng tới 50-80%, trái lại bố mẹ khơng mắc hen nguy 15% Với phát triển sinh học phân tử, ngày người ta tìm nhiều gen tương tác lẫn đóng vai trị định sinh bệnh học hen Các nghiên cứu gen liên quan phát sinh hen tập trung vào bốn nhóm là: sản xuất kháng thể IgE đặc hiệu, biểu tăng phản ứng đường thở, hình thành hoạt chất trung gian gây viêm (cytokin, yếu tố tăng trưởng) xác định tỷ số đáp ứng miễn dịch qua TH1 TH2 Tăng tính phản ứng đường thở tình trạng phế quản bị co thắt nhanh mạnh đáp ứng với tác nhân kích thích Gen chi phối tính phản ứng đường thở nằm nhiễm sắc thể 5q gần vị trí gen IgE huyết [6], [11], [28] Yếu tố địa dị ứng: Quá mẫn (Atopy) quy định sản xuất số lượng bất thường IgE đáp ứng lại tiếp xúc với dị ngun mơi trường Tính q mẫn chứng minh tăng IgE toàn phần, IgE đặc hiệu huyết test da dương tính với dị nguyên Tuổi: 80-90% trẻ em có biểu hen trước tuổi tới 30% trẻ có triệu chứng lúc tuổi Hen phế quản giảm nhẹ khỏi tuổi dậy Giới: Trước tuổi dậy trẻ trai bị hen phế quản nhiều trẻ gái, sau tuổi dậy trẻ trai trẻ gái ngang Cịn chưa rõ có khác biệt Một số yếu tố khác: Trẻ tiền sử đẻ non, loạn sản phổi, bệnh hô hấp tái diễn nhiều lần trước tuổi, tình trạng gắng sức, tình trạng béo phì là những yếu tố nguy mắc HPQ cao nhóm chứng khỏe mạnh [50] 10 1.4.2 Yếu tố môi trường Yếu tố môi trường yếu tố làm bệnh hen khởi phát người có địa dị ứng, nguyên nhân gây khởi phát hen cấp bệnh nhân hen làm triệu chứng hen nặng lên, kéo dài Yếu tố môi trường bao gồm yếu tố dị nguyên số yếu tố khác: + Dị nguyên nhà - Bọ nhà: thành phần quan trọng bụi nhà đóng vai trị dị ngun hơ hấp Bọ nhà thuộc ngành tiết túc, thuộc lớp nhện, môi trường ưa thích bọ nhà thảm, ga, gối, đệm phòng Thức ăn bọ nhà vẩy da người, biểu bì, nấm mốc Người ta ước tính lượng bọ gam bụi nhà tới 100.000 con, tương ứng với 20 microgam/1gam bụi mức gây hen phế quản, viêm mũi dị ứng 210 microgam/1gam bụi - Dị nguyên động vật nhà ( chó, mèo, gián, loài gặm nhấm ) tách phân, nước tiểu, vẩy da chúng Ngoài nấm mốc, men đóng vai trị quan trọng dị nguyên nhà + Dị nguyên nhà: Hạt phấn hoa bào tử nấm hai dị nguyên gây hen phế quản + Dị nguyên thức ăn: Các dị nguyên thức ăn, đặc biệt thức ăn có nguồn gốc động vật tơm, cua, cá sữa, lạc thức ăn gây khởi phát hen cấp + Khói thuốc lá: Trong khói thuốc có nhiều thành phần khí như: CO, CO2, NO2, nicotin, nguyên nhân gây khởi phát hen cấp Nhiều nghiên cứu nhận thấy nhiễm khói thuốc thời kỳ bào thai làm tăng tỷ lệ trẻ bị bệnh hen sau MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Sè bƯnh ¸n Hành chính: Họ tên BN: Ti Giíi Họ tên bố: Nghề nghiệp Họ tên mẹ: Nghề nghiệp Địa chỉ: Điện thoại: Di động: Ngày khám: II TiỊn sư: : Bảng câu hỏi bệnh dị ứng đối tượng NC Từ trước đến trẻ có bị bệnh di ứng khơng ? Có □ Khơng □ Trong vịng 12 tháng gần trẻ có bị bệnh di ứng khơng ? Có □ Khơng □ TrỴ cã bị nh÷ng bệnh ? □ Hen phế quản Dị ứng thuốc Viêm mũi dị ứng Chàm Dị ứng thời tiết Viêm kết mạc dị ứng Mày đay Dị ứng thức ăn Các bệnh dị ứng khác sc phn v □ DÞ øng nọc trùng Trong vịng 12 tháng gần trẻ có phải khám bệnh hoăc nằm viện bệnh di ứng khơng ? Có □ Khơng □ Trong vịng 12 tháng gần trẻ phải dùng thuốc để điều trị bệnh dị ứng ? Kể tên 2.2 TiỊn sư bƯnh hen trẻ Hen chẩn đốn lần đầu Hen đợc chẩn đoán trc - Tuổi đợc chẩn đoán hen lần đầu: - Điều trị dự phòng: Có Không - Thuốc điều trị dự phòng - Mức độ kiểm soát hen 2.3 Tiền sử gia đình: Anh, chị, em ruột có bị hen bị dị ứng (ghi rõ)? Ông, bà nội ngoại, bố mẹ có bị hen dị ứng (ghi rõ)? 2.4 Các bệnh khác trẻ đà mắc phải bệnh kèm theo 2.5 Các yếu tố làm khởi phát hen (ho, khò khè) Có Sau nhiễm trung hô hấp cấp Kh«ng □ □ □ □ Thøc ăn □ □ Phấn hoa □ □ Khi g¾ng søc □ □ Khi tiÕp xúc với lông súc vật Thay đổi cảm xúc □ □ Thay ®ỉi thêi tiÕt □ Khãi □ □ III Khám lâm sàng: Khỏm tng th Khám h« hÊp Đánh giá mức độ nặng bệnh hen (bậc hen) theo GINA cho trẻ >5 tuổi: BËc 1□ BËc □ BËc □ BËc □ Bậc hen theo NAC cho trẻ ≤ tuổi IV CËn lâm sàng - CTM: Số lợng bạch cầu Eosinophyl % - IgE toàn phần: .IU/ml - Test lảy da: - Chức hô hấp cho trẻ >6 tuổi CÁC CHỮ VIẾT TẮT HPQ : Hen phế quản WHO (World Health Organnization) : Tổ chức Y tế Thế Giới GINA (Global Initiative for Asthma) : Tổ chức toàn cầu phòng chống hen NAC (National Asthma council Australia) FEV1(Forced Expiratory Volume in the first one second) : : Hội đồng tư vấn hen Q́c gia Úc Thể tích thở tối đa giây FEF (Forced Expiratory Flow) : Dung tích sống gắng sức Prick test : Test lẩy da Atopy : Dị ứng BV Nhi TW : Bệnh viện Nhi Trung ương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN HEN PHẾ QUẢN 1.1 ĐỊNH NGHĨA, LỊCH SỬ BỆNH HEN PHẾ QUẢN .3 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Vài nét về lịch sử: 1.1.3 Hen phế quản trẻ em 1.2 DỊCH TỄ HỌC .5 1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh 1.2.2 Tỷ lệ tử vong HPQ 1.2.3.Ảnh hưởng hen phế quản 1.3 CƠ CHẾ BỆNH SINH 1.3.1 Cơ chế viêm mạn tính đường thở .7 1.3.2 Cơ chế co thắt phế quản 1.3.3 Tăng tính phản ứng phế quản 1.3.4 Tái cấu trúc đường thở 1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC BỆNH HEN 1.4.1 Yếu tố chủ thể 1.4.2 Yếu tố môi trường 10 1.5 CHẨN ĐOÁN HEN PHẾ QUẢN TRẺ EM [41,42,43,44,51] .11 1.5.1 Chẩn đoán hen phế quản trẻ em