1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N CứU kết QUả BAN ĐầU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BệNH VIệN BạCH MAI LUN VN THC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N CøU kÕt QU¶ BAN ĐầU ĐIềU TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN MáU BƯNH VIƯN B¹CH MAI Chun nghành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU Mã số: 60.72.25 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS VŨ MINH PHƯƠNG HÀ NỘI – 2012 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN B.C : Bạch cầu BN : Bệnh nhân BV : Bệnh viện Chuỗi κ : Chuỗi kappa Chuỗi λ : Chuỗi lamda CSTL : Cột sống thắt lưng ĐUTX : Đa u tuỷ xương Ig : Immunoglobulin (globulin miễn dịch) IL : Interleukin β2M : β2 microglobulin Hb : Hemoglobin ( huyết sắc tố) H.C : Hồng cầu HH-TM : Huyết học – Truyền máu HLA :Human leukocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) LDH : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic ) MP : Phác đồ MP (Melphalan; Prednisolon) MPT : Phác đồ MPT(Melphalan; Prednisolon, Thalidomide) NST : Nhiễm sắc thể Protein M: Protein mono colonial (Protein đơn dòng) STTX : Sinh thiết tuỷ xương T.C : Tiểu cầu TNF : Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u) VAD : Phác đồ VAD(Vincristin, Adriamicin, Dexamethason) WHO : Word health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác [13,14,16] Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến q trình phát triển bình thường dịng tế bào máu hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Sự phá hủy cấu trúc tủy xương dẫn đến biến chứng loãng xương gẫy xương, tăng canxi máu suy thận [13,14,16,54] Mức độ biểu bệnh ĐUTX rộng, từ khơng có triệu chứng đến triệu chứng rầm rộ xuất huyết, nhiễm trùng hay suy thận… Các số tiên lượng quan trọng với bệnh B2-Microglobumin, IL6; CRP, số tương bào (plasma cell index) [13,14,16] Hiện giới có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX khác ghép tế bào gốc, MP, VAD, MPT, Thal-Dex, Bortezomid,… Các thuốc điều hòa miễn dịch thalidomide, lenalidomide, chất ức chế proteasome (Bortezomid) chế khác hay phối hợp với phác đồ cổ điển cải thiện tỷ lệ đáp ứng giảm tỷ lệ tái phát sớm bệnh Ghép tế bào gốc tự thân điều kiện hóa melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sống 10 năm lên tới khoảng 60% nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt mở hy vọng điều trị bệnh này, nhiên bệnh nhân đủ điều kiện để ghép tế bào gốc tạo máu[13,38,39] Những phương pháp điều trị kể với thuốc hỗ trợ điều trị giảm nhẹ biến chứng ngày áp dụng rộng rãi làm chất lượng sống bệnh nhân ngày cải thiện, đồng thời thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm nói chung ngày cao Mặc dù có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX cải thiện đáng kể triệu chứng biến chứng, nhiên bệnh khó điều trị khỏi [14,54] Một số thuốc điều trị cập nhật có hiệu điều trị cao, đắt tiền (Bortezomide, Lenalidomide…), trung tâm bệnh nhân sử dụng, điều kiện nước phát triển nước ta Điều kiện hầu hết bệnh nhân cịn khó khăn việc áp dụng thuốc thực không dễ dàng Phác đồ MP phác đồ kinh điển sử dụng từ nhiều năm mang lại hiệu cao, phối hợp thêm thalidomide cải thiện rõ rệt hiệu điều trị, MPT phác đồ dễ sử dụng tuân thủ, giá thành hợp lý hầu hết người bệnh, đặc biệt tác dụng phụ bệnh nhân cao tuổi, khơng có khơng cịn định ghép tế bào gốc tạo máu theo khuyến cáo hiệp hội ung thư quốc gia Hoa kỳ NCCN [13,35,52,67]… Ở nước ta số lượng bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu chưa nhiều, điều kiện kinh tế nhiều khó khăn phác đồ MPT phù hợp đưa vào sử dụng rộng rãi Phác đồ MPT thường dùng cho bệnh nhân lớn tuổi (≥60 tuổi), kháng lại phác đồ điều trị hóa chất khác khơng cịn khả ghép tế bào gốc tạo máu [13,35,52,67] Ở Việt Nam nghiên cứu tác dụng hiệu điều trị phác đồ cịn chưa thống kê, tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu kết ban đầu điều trị bệnh Đa u tủy xương phác đồ MPT khoa Huyết học Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau: Đánh giá thay đổi lâm sàng, xét nghiệm kết điều trị bệnh Đa u tủy xương phác đồ MPT Nghiên cứu tác dụng phụ số yếu tố có liên quan đến kết điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược lịch sử bệnh Năm 1844 Samuel Solley mô tả ca bệnh [4,13,19], vài năm sau đó, William MacIntyre mô tả ghi nhận hội chứng bệnh mà ngày gọi đa u tủy xương Cả bác sỹ MacIntyre Bence Jonce ghi nhận mơ tả tượng có chung loại protein thành phần nước tiểu bệnh nhân Loại protein có nước tiểu biết đến protein Bence Jonce [16,27,38,46] MacIntyre Dalrymple mô tả cấu trúc xương mềm dễ gẫy bệnh nhân McBean, tủy xương thay cấu trúc mềm, màu đỏ Dalrymple cho bệnh khởi đầu từ tế bào ung thư xương xâm lấn qua màng xương Các tế bào có nhân, hình thành từ số lượng lớn tế bào dạng gelatin không đồng hình dạng kích thước hầu hết có hình bầu dục Nhiều tế bào có kích thước lớn chứa 2-3 nhân, thuật ngữ “ Đa u tủy xương” đặt năm 1873 Rustizky [24,38,46], người mô tả độc lập triệu chứng xuất bệnh nhân để nhấn mạnh tình trạng bệnh nhân có nhiều khối u tủy xương Năm 1889, Giáo sư Otto Kahler mô tả bác sỹ nam 46 tuổi, bị bệnh đa u tủy xương công bố biểu thường gặp bệnh [16,26,46,75] Ơng mơ tả triệu chứng đau xương, có protein tăng máu, xanh xao, thiếu máu xuất protein nước tiểu, đồng thời mổ tử thi liên kết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng, mang tên Kahler (ĐUTX gọi Kahler) [16,19,38,46,58] Năm 1898, Weber mô tả tác dụng X.Q việc thiết lập chẩn đoán ĐUTX [13,28,54,57], đồng thời xác nhận protein Bence jonce sản xuất tủy xương [13,16] Wright nhấn mạnh ĐUTX phát sinh từ tế bào plasmo tủy xương Jacobson tìm thấy protein Bence Jonce máu Walter kết luận protein Bence Jonce có nguồn gốc từ tế bào máu bất thường dòng tế bào tủy xương Kỹ thuật chọc hút tế bào tủy xương tạo điều kiện thuận lợi cho việc chẩn đoán [54,55,64] Bayne-Jones Wilson xác định hai nhóm protein Bence Jones tương tự khác biệt cách gây miễn dịch cho thỏ tiêm protein Bence Jones bệnh nhân khác [14,19,24,66] Sự phân lập protein Bence Jones cho thấy hai nhóm I II Sử dụng kỹ thuật xét nghiệm Ouchterlony, Korngold Lipari cho thấy kháng huyết sản xuất để đề kháng với protein ĐUTX Hai nhóm protein Bence Jones tìm thấy định nghĩa λ κ để tưởng nhớ người Năm 1962, Edelman Gally cho thấy chuỗi nhẹ tìm thấy protein đơn dịng IgG protein Bence Jones nước tiểu từ bệnh nhân giống [2,15,17,20] Điện di huyết mô tả Tiselius năm 1937 [2,29,35,69,71] tách biệt thành phần protein huyết Longsworth cộng [69,71,74] áp dụng chênh lệch điện để mô tả cao thấp theo điểm Việc sử dụng giấy lọc để hỗ trợ cho điện di protein cho phép tách thành phần protein riêng biệt bắt màu với thuốc nhuộm màu khác [11,60,72] Bởi kỹ thuật đơn giản, không tốn nên phổ biến phịng xét nghiệm Giấy điện thay giấy lọc năm 1957 ngày điện di thạch Agaose có độ phân giải cao [19,20] Kunkel đưa giả thiết protein đơn dòng sản phẩm sản xuất từ tế bào ung thư tương tự kháng thể bình thường sản xuất tế bào plasmo thông thường [27] Trước năm 1960, thuật ngữ Gamma protein sử dụng cho loại protein nằm dải gamma protein điện di, từ năm 1959, Heremans [19,20,26] đề xuất khái niệm kháng thể đơn dòng hoạt động, năm 1961, Harvey Lecture [22,25,31,35], Waldestrom phân biệt q trình tăng sinh đơn dịng với tăng sinh đa dòng gammaglobumin Năm 1928, Geschickter Copeland ghi nhận nhóm bệnh nhân chẩn đốn ĐUTX nhiều (13 ca) thống kê 412 ca bệnh ghi nhận theo lý thuyết từ năm 1848 Họ chứng minh tỷ lệ bệnh gặp nam cao nữ với thời gian sống thêm trung bình khoảng năm [5,19,26] Họ nhấn mạnh triệu chứng: (a) tham gia tổ chức tủy xương, (b) gãy xương bệnh lý, (c) protein Bence Jones niệu gặp 65% trường hợp, (e) thiếu máu gặp 77% (f) bệnh thận mạn tính Họ khơng lưu ý đến bất thường protein máu hay tăng tỷ lệ lắng đọng hồng cầu [5,13,26] Năm 1931, Magnus-Levy mô tả bệnh amyloidosis biến chứng bệnh ĐUTX Salmon, Durie Smith mô tả đánh giá số khối u hay giai đoạn bệnh nhân vào năm 1970 1975[2,5,13,19,26] Trong danh pháp WHO(1972), Mathé Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX bệnh “ung thư hệ thống tương bào”, mức độ biệt hoá khác gây u có tính chất khu trú lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương Bệnh thường kết hợp với tượng tăng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, protein chuỗi nhẹ huyết nước tiểu) 1.2 Dịch tễ học Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân ung thư nói chung khoảng 10% bệnh nhân ung thư hệ tạo máu [3,5,7,25,26,29] Khoảng 20.580 ca bệnh nhân mắc năm 2009 (11.680 nam 8.900 Nữ) có khoảng 10.580 bệnh nhân tử vong bệnh năm 2008 (5640 nam 4940 nữ) [7,25,30] Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm dân số Mỹ 3-4/100.000 dân Tỷ lệ bệnh cao người người da đen (khoảng 9/100.000 dân) so với người da trắng [13,16,58,59] Bệnh thường gặp lứa tuổi trung niên người già, tỷ lệ bệnh tăng dần theo tuổi Độ tuổi mắc bệnh trung bình Nam 69 Nữ 71, có < % số bệnh nhân mắc bệnh < 40 tuổi Tỷ lệ Nam/Nữ trung bình 3:2 Tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX sống năm khoảng 35% Tỷ lệ gặp nhiều người trẻ người già [25,26] Kết điều tra số nước cho thấy ĐUTX năm khoảng 1,54,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo nước: 1,8/100.000 Isarel 2,7/100.000 Pháp Tỷ lệ ĐUTX Trung Quốc 4/100.000 dân [25,36,62,83] Ở Việt nam tỷ lệ bệnh ĐUTX cao Từ năm 1991- 1996 có 44 bệnh nhân điều trị Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương, khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2004 – 2008 có 30 bệnh nhân Thời gian gần tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX ghi nhận tăng dần khoa HH-TM bệnh nhân trước điều trị chuyên khoa khác (khớp, thận, phục hồi chức năng…) tập trung điều trị khoa Huyết học Truyền máu Ghi nhận giai đoạn T1/2010 đến T6/2012 có 127 bệnh nhân mắc bệnh điều trị Khoa Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên Nguyên nhân gây bệnh ĐUTX chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc ĐUTX, tỷ lệ cao nhóm người da đen (cả Mỹ Châu Phi) [13,29,51,60,84] 10 Ngoài có nhiều yếu tố khác đưa nguyên nhân biến đổi di truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh MGUS, nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính làm tăng nguy bị bệnh chưa chứng minh [32,52,65,68,83] Khoảng 19-25 % bệnh nhân MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX 2-9 năm [5,34,40,62] Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy bị bệnh, liều xạ cao thời gian tiếp xúc lâu làm gia tăng tần số mắc bệnh Trong 109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử Nagasaki chiến tranh giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong ĐUTX năm 1950 - 1976 [48,51,67] Những người công nhân làm việc người dân sống xung quanh khu vực nhà máy nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh cao số lượng bệnh nhân chưa nhiều chưa có chứng thuyết phục [29,51] Vai trò virus herpes người số (HHV, human herpesvirus 8) xem yếu tố gây bệnh chứng minh cho giả thuyết chưa thuyết phục [48] Không thấy chứng bệnh ĐUTX liên quan với thói quen xấu thuốc hay nghiện rượu [25,32,36] Bất thường NST bệnh nhân ĐUTX cao (30-57%), phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) dùng để phân tích đột biến gen nhiễm sắc thể cho thấy bất thường hay gặp bệnh nhân ĐUTX chuyển đoạn NST 14; NST 13 [32,36,37,63,79] Mất đoạn NST 13 gặp 72% số bệnh nhân lưỡng bội (> 46 NST) gặp 33% bệnh nhân đa bội, số tiên lượng độc lập với số khác bệnh ĐUTX [23,29,45] Bất thường NST 13 liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu đáp ứng thời gian sống thêm [9,13,23] 82 Xie J, Wang Y, Freeman ME 3rd, et al (2003): Beta 2-microglobulin as a negative regulator of the immune system: High concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells Blood 101:4005, 2003 83 Walker R, Barlogie B, Haessler J, et al (2007): Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: Diagnostic and clinical implications J Clin Oncol 25:1121, 2007 84 Waage A, Gimsing P, Juliusson J, et al (2007): Thalidomide to newly diagnosed patients with multiple myeloma: A placebo controlled randomised phase trial [abstract] Blood 110:78, 2007 85 Zangari M, Barlogie B, Cavallo F, et al (2007): Effect on survival of treatment-associated venous thromboembolism in newly diagnosed multiple myeloma patients Blood Coagul Fibrinolysis 18:595, 2007 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Đợt điều trị thứ: Thời gian điều trị: Họ tên : Tuổi Địa chỉ: Giới Mã bệnh án: Mẫu hồ sơ lưu trữ: Lâm sàng: Chẩn đoán: Thiếu máu Đau xương ( vị trí mức độ đau): Sốt, nhiễm trùng: Cận lâm sàng: Tuỷ đồ: Số lượng tế bào tuỷ(G/L) Tương bào(%): Kết luận tủy đồ Sinh thiết tuỷ xương (Kết luận): X.Q xương (Vị trí số lượng xương tổn thương): Xạ hình xương tồn thân (Vị trí số lượng): Nước tiểu: Protein niệu (g/l); Điện di miễn dịch máu Điện di miễn dịch nước tiểu Protein Bence – John (+/-) Những số theo dõi: STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 20 21 Chỉ số theo dõi Số lượng Bạch cầu G/L Trung tính (%) Hemoglobin Số lượng Tiểu cầu G/L PT APTT Fibrinogen Ure Creatinin ( àmol/l) A.Uric (mmol/l) Protein toàn phần (g/l) Albumin Globulin CRP Fe Feritine B2 - Microglobumin Ca/Ca++ LDH Billirrubin TP/TT/GT AST / ALT Định lượng Ig miễn dịch: Ig A/IgG/IgE/IgM Số liệu DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Từ 1/1/2010 đến 1/6/2012 STT 10 11 12 13 14 Họ Tên Tuổi Chẩn đoán Địa Chỉ Nguyễn Thị B 74 IgG Nam Định Nguyễn Thị B 74 IgG Thái Bình Nguyễn Thị Phương B 62 Chuỗi nhẹ Hà Nội Nguyễn Văn C 55 IgG Hải Phòng Trần Trọng C 80 Chuỗi nhẹ Nam ĐỊnh Phạm Văn C 73 Chuỗi nhẹ Nam Định Nguyễn Văn C 61 IgG Hà Giang Vũ Sỹ C 61 Chuỗi nhẹ Hưng Yên Nguyễn Thị C 69 IgA Hà Nội Nguyễn Thị C 71 IgG Thanh Hóa Vũ Hữu C 58 IgA Nam ĐỊnh Nguyễn Cơng C 69 IgA Thái Bình Hồng Văn D 50 IgG Thanh Hóa Nguyễn Thị D 49 Chuỗi nhẹ Nghệ An 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Nguyễn Quang Đ 70 IgG Hải Dương Bùi Thị Đ 56 Chuỗi nhẹ Nghệ An Lê Chí G 66 IgG Hải Dương Nguyễn Thị H 58 IgG Thanh Hóa Đào Đình H 59 Chuỗi nhẹ Bắc Giang Nguyễn Thị H 57 Chuỗi nhẹ Hà Tĩnh Nguyễn Thị H 57 IgG Vĩnh Phúc Cao Văn H 63 IgG Vĩnh Phúc Phạm Ngọc H 63 IgG Hà Giang Trịnh Đức H 64 Chuỗi nhẹ Hà Nội Đào Doãn H 87 Chuỗi nhẹ Bắc Giang Phạm Thị H 70 IgG Hải Phịng Hồng Thị H 60 Chuỗi nhẹ Thanh Hóa Phạm Văn K 77 Chuỗi nhẹ Bắc Ninh Seo Văn K 60 IgG Bắc Kạn Phạm Thị L 65 IgA Tuyên Quang 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Nguyễn Thị L 59 IgG Bắc Ninh Phạm Thị L 65 IgG Hà Nội Nghiêm Xuân L 80 Chuỗi nhẹ Nghệ An Đoàn Thị L 63 Chuỗi nhẹ Nghệ An Võ Thị L 48 IgA Hải Dương Lại Thị M 55 IgG Hải Phòng Dương Thị M 69 IgG Tuyên Quang Nguyễn Thị M 69 IgA Yên Bái Phạm VĂn M 52 Chuỗi nhẹ Hịa Bình Nguyễn Thị M 52 IgG Hưng Yên Lê Thị N 46 IgG Quảng Ninh Nguyễn Thị N 55 Chuỗi nhẹ Q.Ninh Nguyễn Thị N 67 IgG Hà Giang Nguyễn Thị N 48 IgG Hưng Yên Nguyễn Thị N 55 IgG Hà Nội Phạm Thị N 78 IgA Bức Giang 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Lý Trường N 54 IgA Thanh Hóa Trần Ngọc N 59 IgA Thanh Hóa Nguyễn Văn N 63 IgA Hà Nam Nguyễn Văn N 67 Chuỗi nhẹ Nam Định Nguyễn Văn P 74 IgG Quảng Ninh Nơng Hồng Q 65 IgG Bắc Kạn Nguyễn Đình Q 51 IgG Hà Nội Nguyễn Quang Q 48 Chuỗi nhẹ Thanh Hóa Trần Thị S 53 IgG Nghệ An Trần Trọng S 69 IgG Hà Nội Hoàng Thị S 51 IgG Ninh Bình Phạm Văn S 61 IgG Hà Tĩnh Mai Thị T 68 IgG Bắc Giang Đào VĂn T 59 IgG T.Hóa Nguyễn Đăng T 46 Chuỗi nhẹ H.Nội Phạm Minh T 65 Chuỗi nhẹ Bắc Ninh 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 Hồng Thị T 52 Khơng tiết N.An Phạm Thị T 63 Ig G Nam Định Trần Xuân T 55 IgG H.Nội Vũ Trọng T 62 IgG Thanh Hóa Đỗ Thị T 65 Chuỗi nhẹ H.Dương Trương Hồng T 63 IgG Hà Nam Trần Thị T 59 IgG Nghệ An Hoàng Văn T 69 IgA Yên Bái Cao Công T 71 IgA H.Nội Thiều Thị T 44 Chuỗi nhẹ Thanh Hóa Vũ Hồng T 73 IgA Cao Bằng Nguyễn Quang T 62 IgG Hà Nội Hoàng Thị T 67 IgG Hà Nội Phan Thị T 47 IgG Phú Thọ Phan Thị T 84 IgG H.Nội Trần Văn T 72 IgA T.Nguyên 79 80 81 82 83 84 85 Trần Thị T 75 IgG B.Giang Phạm Văn V 60 IgA Bắc Ninh Lê Thị V 59 IgG Y.Bái Nguyễn Văn V 76 IgG H.Nội Nguyễn Thị X 66 IgG Nam Định Vũ Thị X 53 Chuỗi nhẹ Hà Nội Chu Đình Y 51 IgG N.An Hà Nội, ngày tháng năm 2012 Xác nhận Bệnh viện Bạch Mai LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu, Phịng đào tạo sau đại học, Bộ mơn Huyết học Truyền Máu Trường Đại Học Y Hà Nội, Khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện giúp đỡ cho suốt trình học tập nghiên cứu T.S Vũ Minh Phương, Người Thầy tận tình giúp đỡ, bảo hướng dẫn, chia sẻ cho kiến thức, phương pháp khoa học quý giá suốt trình làm việc, học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn PGS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm mơn Huyết học Truyền máu, Phó viện trưởng Viện Huyết học Truyền mau Trung Ương, Trưởng khoa Huyết học Truyền Máu, Bệnh viện Bạch Mai, Người Thầy động viên, khuyến khích tạo điều kiện cho tơi có hội học tập làm việc Khoa Huyết học Truyền máu, Người cho điều kiện tốt để học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn PGS.TS Nguyễn Thị Lan người giúp em bước chuyên nghành Huyết học Truyền máu, cho em tình u cơng việc bệnh nhân mình, giúp đỡ em suốt trình học tập làm việc khoa Huyết học Truyền máu BSCK II Vũ Minh Châu, BSCK II Nguyễn Thị Lan Hương, T.S Nguyễn Tuấn Tùng Bác sỹ, Điều dưỡng đồng nghiệp khoa Huyết học Truyền máu tạo điều kiện cho suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Xin cám ơn phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án, phòng kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện tốt giúp cho tơi có số liệu đầy đủ nghiên cứu Xin cám ơn bệnh nhân hợp tác tạo điều kiện cho hỏi bệnh, thăm khám, lấy bệnh phẩm để tiến hành nghiên cứu Tôi xin chân thành cám ơn bạn bè, bạn khóa cao học 19, người bên tơi suốt hai năm học tập Sau nữa, xin chân thành cám ơn bố mẹ, vợ gái yêu q, người thân gia đình ln quan tâm, động viên, khích lệ, cổ vũ cho tơi, chỗ dựa vững để vượt qua khó khăn, khơng ngừng phấn đấu suốt q trình học tập Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, Tháng năm 2012 Tác giả Hàn Viết Trung LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu nghiên cứu có thật, tơi thu thập Khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai cách trung thực, xác Kết thu thập nghiên cứu chưa đăng tải tạp chí hay cơng trình khoa học Các tài liệu trích dẫn cơng nhận Hà Nội, Ngày 18 tháng năm 2012 Tác giả Hàn Viết Trung MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .4 CHƯƠNG TỔNG QUAN .6 1.1 Sơ lược lịch sử bệnh .6 1.2 Dịch tễ học 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1 Bệnh nguyên .9 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 11 1.3.3 Hậu bệnh lý 13 1.4 Triệu chứng lâm sàng 13 1.4.1 Đau xương 13 1.4.2 Đau xương 14 1.4.3 Chèn ép tủy xương 14 1.4.4 Xuất huyết 14 1.4.5 Nhiễm trùng 14 1.4.6 Thiếu máu 15 1.4.7 Tăng Canxi máu .15 1.4.8 Tăng độ nhớt huyết tương 15 1.4.9 Dấu hiệu thần kinh ngoại vi .15 1.5 Triệu chứng cận lâm sàng .16 1.5.1 Tế bào máu ngoại vi 16 1.5.2 Tủy đồ sinh thiết tủy xương 16 17 1.5.3 Các chất chuyển hóa 17 1.5.4 Suy thận 17 1.5.5 Điện di miễn dịch cố định điện di thành phần protein 18 1.5.6 Chẩn đốn hình ảnh 18 1.5.7 Các rối loạn khác 20 1.6 Chẩn đoán 20 1.6.1 Chẩn đoán xác định 20 1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn 21 1.6.3 Chẩn đoán phân biệt 22 1.7 Điều trị 23 1.7.1 Điều trị đặc hiệu .23 1.7.2 Điều trị hỗ trợ 26 1.8 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX Việt Nam 27 CHƯƠNG 29 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 30 Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai .30 Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2010 đến 30/6/2012 30 2.3 Vật liệu nghiên cứu 30 2.4 Phương pháp nghiên cứu 31 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 31 Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, so sánh trước sau 31 2.4.2 Nội dung nghiên cứu biến số nghiên cứu .31 2.4.3 Quy trình nghiên cứu 33 2.4.4 Các tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị ĐUTX theo IMWG 34 2.4.5 Xử lý số liệu .35 2.5 Đạo đức nghiên cứu .35 CHƯƠNG 37 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .37 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo tuổi .37 Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 62.5 ± 2.3 37 37 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo giới: 37 37 3.1.3 Đặc điểm phân loại theo thể bệnh 38 38 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân IgG chiếm 53%, IgA chiếm 18,8%, chuỗi nhẹ chiếm 27%, có bệnh nhân (1,2%) ĐUTX thể không tiết 38 3.1.4 Đặc điểm phân loại theo giai đoạn ISS 39 39 Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân nhập viện giai đoạn (75%), có 5% bệnh nhân giai đoạn bệnh 20% bệnh nhân thuộc giai đoạn ISS 39 3.2 Kết điều trị bệnh nhân ĐUTX 40 3.2.1 Một số diễn biến lâm sàng 40 3.2.2 Một số diến biến cận lâm sàng bệnh 43 3.2.3 Đánh giá hiệu điều trị 52 2.4 Đánh giá số yếu tố tiên lượng có liên quan đến hiệu điều trị 54 3.3 Một số tác dụng phụ bước đầu đánh giá số yếu tố tiên lượng có liên quan đến kết điều trị 57 3.3.1 Một số tác dụng phụ 57 CHƯƠNG 57 BÀN LUẬN .57 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu .57 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới nhóm đối tượng nghiên cứu: .57 4.1.2 Phân loại thể bệnh giai đoạn bệnh .58 4.2 Đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu 59 4.2.1 Đáp ứng lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 59 4.2.2 Đáp ứng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 61 Trong nghiên cứu chúng tôi, thay đổi số máu ngoại vi đặc biệt số Hgb tiểu cầu có ý nghĩa thống kê, Hgb trung bình trước điều trị 81.3 g/L, sau đợt điều trị tăng lên 95.2 g/L, sau đợt điều trị 2,3,4 101.2 g/L, 105.2 g/L, 114.2 g/L Số lượng tiểu cầu trước điều trị trung bình 85 G/L, sau điều trị tăng dần lên 202 G/L, 187 G/L, 199 G/L 174 G/L qua đợt điều trị Những thay đổi số lượng trung bình bạch cầu khơng có khác biệt đáng kể Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả Nguyễn Lan Phương (2010) [16], Kyle RA [56], Rajkumar SV [52], Palumbo A [67], Plasmati R [70] 61 Số lượng tế bào tủy xương giảm có ý nghĩa thống kê sau đợt điều trị, từ trung bình 82,5 G/L xuống cịn 47,1 G/L Trong tỷ lệ tương bào trung bình giảm đáng kể từ 29,8% xuống 5,4% Tỷ lệ số lượng tế bào tủy xương phần trăm tỷ lệ tế bào Plasmocyte tủy xương có thay đổi có nghĩa thống kê Điều chứng tỏ phác đồ MPT gây tượng giảm sinh tế bào tủy xương nặng, nhiên lại nhạy cảm dòng tế bào plasmo Kết phù hợp với tác giả Barlogie B [32], Hulin C [49] Offidani M [64] 61 Trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có tủy giàu tế bào ( >100 G/L) 29.4%, sau điều trị 10.8%, trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có số lượng tế bào tủy trung bình (30-100 G/L) 44.7% sau điều trị 37.9%, trước điều trị có 25.9% bệnh nhân có tủy nghèo tế bào ( < 30 G/L) sau điều trị tỷ lệ bệnh nhân nghèo tế bào tăng lên 51.3% 62 Trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân có plasmocyte > 30% 33.8%, plasmocyte từ 10-30 % 58.8% có 2.4% bệnh nhân có plasmocyte < 10% Sau điều trị cịn 5.4% bệnh nhân có > 30% plasmocyte, 13.5% plasmocyte từ 10-30% có 81.1% bệnh nhân có tỷ lệ tương bào < 10% Điều chứng tỏ phác đồ MPT có hiệu dòng plasmocyte 62 Trên phim chụp X.Q hệ xương dẹt bệnh nhân ĐUTX, thấy có cải thiện đợt điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu Trước điều trị có tới 70.5% số bệnh nhân có tổn thương xương điển hình từ vị trí trở lên, vị trí thường hay gặp cốt sống thắt lưng, sườn, sọ, chậu, sau đợt điều trị, tỷ lệ giảm dần xuống 68%, 45%, 40% 26% sau đợt điều trị thứ 1,2,3,4 tương ứng Tỷ lệ tổn thương 1-2 xương có dấu hiệu tăng lên, điều theo phục hồi tổn thương xương phịm chụp X.Q Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân khơng có tổn thương xương điển hình trước điều trị 2.4% sau đợt 10.5%, cải thiện không thực nhiều Theo chúng tơi nhóm bệnh nhân nghiên cứu cao tuổi phục hồi xương khơng nhiều so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi Kết hoàn toàn phù hợp với diễn biến lâm sàng 62 Kết xạ hình xương chúng tơi cho vị trí tổn thương tương tự, đặc biệt tổn thương vùng cột sống thắt lưng xương sườn, xương so chậu gặp phổ biến tổn thương xạ hình xương tồn thân, đặc biệt bệnh nhân trước điều trị 63 Kết xạ hình xương trước sau đợt điều trị chúng tơi thấy tổn thương xương điển hình giảm, đặc biệt nhóm có tổn thương điển hình từ vị trí trở lên từ 54% xuống 4.2%, nhiên hồi phục hệ thống xương khơng hồn tồn, tỷ lệ bệnh nhân khơng có tổn thương xương trước sau điều trị không khác biệt Tuy nhiên phối hợp thêm với phương pháp đại kỹ thuật 18FFDG-PET kết hiệu nghiên cứu nhóm tác giả Bartel TB, Haessler J, Brown TL sộng [20] .63 Kết nghiên cứu phù hợp với tác giả Hữu Thị Chung (1999) [7] Nguyễn Lan Phương (2010) [16], nhiên tỷ lệ tổn thương xương chúng tơi cao so với nhóm tác giả Bataille R [26], Durie B, Harousseau J-L, Miguel J, et ... ? ?Nghiên c? ?u kết ban đ? ?u đi? ?u trị bệnh Đa u tủy xương phác đồ MPT khoa Huyết học Truyền m? ?u- Bệnh viện Bạch Mai? ?? với mục ti? ?u sau: Đánh giá thay đổi lâm sàng, xét nghiệm kết đi? ?u trị bệnh Đa u. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHI£N C? ?U kết QUả BAN Đ? ?U ĐI? ?U TRị BệNH ĐA U TủY XƯƠNG BằNG PHáC Đồ MPT TạI KHOA HUYếT HọC Và TRUYềN M? ?U BệNH VIệN BạCH MAI Chuyờn... trị chuyên khoa khác (khớp, thận, phục hồi chức năng…) tập trung đi? ?u trị khoa Huyết học Truyền m? ?u Ghi nhận giai đoạn T1/2010 đến T6/2012 có 127 bệnh nhân mắc bệnh đi? ?u trị Khoa Huyết học Truyền