1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  NGÔ TRÍ THUẬN §¸NH GI¸ T¸C DôNG CñA FLUCONAZOLE TRONG §IÒU TRÞ VI£M LOÐT GI¸C M¹C DO NÊM Chuyên ngành : NHÃN KHOA Mã số : 60.72.56 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. PHẠM NGỌC ĐÔNG Hà Nội - 2013 2 CÁC CHỬ VIẾT TẮT ADR: Adverse drug reactions (tác dụng không mong muốn) CS: Cộng sự ĐNT: Đếm ngón tay GM: Giác mạc KRNN: Không rõ nguyên nhân LS : Lâm sang MD: Miễn dịch ST: Sáng tối TGTB: Thời giant rung bình 3 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét giác mạc nhiễm trùng là một bệnh lý thường gặp trong nhãn khoa. Bệnh có thể do vi khuẩn, nấm, virus… gây ra. Trong số các nguyên nhân gây viêm loét giác mạc, nấm là một tác nhân gây bệnh rất thường gặp và có xu hướng tăng lên. Ở các nước phát triển như Mỹ, Tây Âu tỷ lệ viêm loét giác mạc do nấm chiếm khoảng 3% trong tổng số các nguyên nhân gây viêm loét giác mạc. Tỷ lệ này cao hơn ở các nước đang phát triển như: Ấn Độ, Nê- pan, Băng-la-đét (dao động từ 20% đến 60%) [1], [2], [3]. Ở Việt Nam, tại bệnh viện Mắt trung ương trong 10 năm (1998 - 2007) trong số 3210 bệnh nhân viêm loét giác mạc được điều trị nội trú thì viêm loét giác mạc do nấm chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm tới 50,8% [4]. Viêm loét giác mạc do nấm có thể để lại hậu quả nghiêm trọng gây mờ đục giác mạc, giảm thị lực trầm trọng, thậm chí phải bỏ mắt, ảnh hưởng đáng kể đến cuộc sống của người bệnh. Điều trị viêm loét giác mạc do nấm rất khó khăn do số loại thuốc chống nấm ít và nấm không đáp ứng tốt với kháng sinh như vi khuẩn. Vì vậy, thời gian điều trị viêm loét giác mạc do nấm thường kéo dài. Ngay cả khi được điều trị tích cực vẫn có một tỷ lệ nhất định các trường hợp viêm loét giác mạc do nấm điều trị thất bại, phải ghép giác mạc hoặc bỏ nhãn cầu. Theo nghiên cứu hồi cứu 640 bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm tại bệnh viện Mắt trung ương, sau điều trị nội khoa có 13% số mắt phải múc nội nhãn và lắp mắt giả, 15% được ghép giác mạc, 72% mang sẹo giác mạc [5]. Việc chọn lựa thuốc điều trị loét giác mạc do nấm rất hạn chế vì chủng loại thuốc điều trị nấm ít, số loại chế phẩm thương mại thuốc chống nấm dạng nhỏ mắt lại càng ít hơn. Trên thị trường, ngoại trừ natamycine, ketoconazole 4 là thuốc có dạng chế phẩm nhỏ mắt, tất cả các thuốc khác đều được pha chế ở dạng dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Natamycine tan kém trong nước, khó ngấm qua biểu mô vào trong tổ chức của nhãn cầu [6], [7]. Bên cạnh đó, nguồn cung cấp thuốc không ổn định, có những thời điểm thuốc không có ở thị trường. Vì vậy, để tăng khả năng điều trị nấm, nhiều tác giả đã nghiên cứu sử dụng các thuốc chống nấm dạng tiêm tĩnh mạch như amphotericin B, fluconazole… dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc tiêm dưới kết mạc [7], [8], [9], [10], [11]. Amphotericin B có khả năng tan trong nước kém, ngấm kém vào các tổ chức của mắt, có một số độc tính và gây kích thích mắt [6], [7]. Ở nước ta và một số nước khác, amphotericin B cũng đã được sử dụng dưới dạng nhỏ mắt, tiêm tiền phòng hoặc tiêm nhu mô để điều trị viêm loét giác mạc do nấm [8], [12], [13], [14]. Fluconazole là thuốc chống nấm có trọng lượng phân tử thấp, tan nhiều trong nước vì vậy có khả năng thấm sâu vào nhãn cầu [15], [16]. Thuốc được sản xuất ở dạng tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên khi dùng bằng đường toàn thân, thuốc có nhiều tác dụng phụ, nhất là độc tính với gan. Do đó, trong nhãn khoa người ta dùng fluconazole dạng dịch truyền tĩnh mạch để pha thành dung dịch tra mắt hoặc tiêm dưới kết mạc. Kết quả nghiên cứu cho thấy, fluconazole được coi là một lựa chọn trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm [7], [9]. Để có thêm lựa chọn thuốc điều trị viêm loét giác mạc do nấm trong điều kiện thực hành ở nước ta, chúng tôi thực hiện đề tài “ Đánh giá tác dụng của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm” với mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị của fluconazole tiêm dưới kết mạc trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm. 2. Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Giải phẫu và sinh lý giác mạc 1.1.1. Cấu tạo giải phẫu Giác mạc chiếm 1/6 trước vỏ ngoài cùng của nhãn cầu, là mô trong suốt, không có mạch máu và có nhiều thần kinh cảm giác. Giác mạc có đường kính dọc 9-11mm, đường kính ngang 11-12mm. Ở trung tâm, giác mạc dày khoảng 0,5mm, ở ngoại vi dày khoảng 0,7mm [17], [18], [19]. Giác mạc được cấu tạo gồm 5 lớp từ trước ra sau, bao gồm: Hình 1.1. Thiết đồ cắt dọc giác mạc [18] 1.1.1.1. Biểu mô Biểu mô giác mạc là lớp ngoài cùng, liên tiếp với biểu mô của kết mạc nhãn cầu và dễ tách ra khỏi màng Bowmann ở dưới, dày khoảng 32-50 µm, gồm 5-7 hàng tế bào không sừng hoá, có dạng trụ ở lớp đáy, càng lên phía trước càng dẹt đi [17]. 6 Biểu mô giác mạc là lớp bảo vệ, ngăn không cho các vi sinh vật xâm nhập vào nhu mô giác mạc. Tuy nhiên, khi biểu mô toàn vẹn, các thuốc cũng rất khó thấm qua biểu mô, nhất là các thuốc không tan trong nước. 1.1.1.2. Màng đáy và màng Bowmann Màng đáy là một màng rất mỏng nằm sát ngay dưới lớp tế bào đáy của biểu mô (thực chất do tế bào đáy tạo thành), dày khoảng 40-60 µm [17]. Màng Bowmann là một màng trong suốt, dày khoảng 12µm và khá dai. Mặt trước có giới hạn rõ rệt, mặt sau khó phân tách với nhu mô giác mạc. Màng này khi bị tổn thương thì không có khả năng hồi phục, ở vùng tổn thương sẽ để lại sẹo mỏng [18]. 1.1.1.3. Nhu mô Nhu mô chiếm 90% bề dày giác mạc, cơ bản được tạo thành bởi các lá sợi collagen xếp song song nhau, các giác mạc bào (keratocytes) và các chất ngoại bào. Ngoài ra trong nhu mô giác mạc còn có một số bạch cầu di động giữa các lá collagen và các sợi thần kinh không myelin xuất phát từ thần kinh mi (thuộc nhánh mắt của dây thần kinh số V) đi theo hình nan hoa vào lớp giữa nhu mô ở trung tâm giác mạc, sau đó chia nhánh theo kiểu phân đôi và đi lên các lớp nông giác mạc, qua màng Bowmann và tận cùng bằng các đầu tiếp nhận cảm giác ở giữa các tế bào biểu mô. Do đó tổn thương giác mạc càng nông thì các triệu chứng chủ quan của bệnh nhân càng mạnh [17]. Khi nhu mô tổn thương sẽ để lại sẹo dày. 1.1.1.4. Màng Descemet Màng Descemet được cấu tạo bởi các sợi collagen dạng lưới. Màng Descemet chỉ dày 6µm, tách khỏi nhu mô dễ dàng và có thể được tái tạo bởi lớp nội mô. Màng Descemet rất dai, có tính đàn hồi cao nên khi bị rách hai mép dễ thun lại và tách rời nhau khỏi chỗ tổn thương [18]. Màng Descemet tương đối bền vững, có thể tồn tại kể cả khi giác mạc bị hoại tử gần hết nhu mô [17]. 7 1.1.1.5. Nội mô Nội mô gồm một hàng tế bào hình đa giác, đường kính khoảng 20 µm, dày 4 - 6 µm với một nhân lớn chiếm gần hết tế bào, liên kết với nhau bằng những liên kết chặt và liên kết dạng khe hở [17]. Tế bào nội mô không phân chia và số lượng tế bào nội mô giảm dần theo tuổi tác: lúc sinh mật độ tế bào là 4000 tế bào/mm 2 , số lượng tế bào giảm xuống còn khoảng 1400 - 2500 tế bào/mm 2 ở người trưởng thành. Khi mật độ tế bào chỉ còn 400 - 700 tế bào/mm 2 hoặc thấp hơn thì các tế bào nội mô còn lại sẽ mất khả năng bù trừ. Giác mạc sẽ bị ngấm nước và trở nên phù đục mất đặc tính trong suốt [20]. 1.1.2. Sinh lý của giác mạc 1.1.2.1. Chức năng sinh lý [21] Giác mạc có 2 chức năng cơ bản: - Chức năng quang học: vùng giác mạc nằm trên trục thị giác ở trung tâm có đường kính khoảng 4mm. Tổn thương vùng này có thể làm giảm thị lực. Giác mạc như một thấu kính hội tụ, công suất khoảng 40 - 44 diop. - Chức năng bảo vệ: giác mạc cùng với củng mạc tạo nên lớp vỏ bọc ngoài cùng của nhãn cầu tương đối vững chắc, giữ cho nhãn cầu có hình dạng ổn định và chống lại các tác nhân có thể tổn hại cho mắt 1.1.2.2. Quá trình liền sẹo giác mạc [20], [21] - Quá trình liền biểu mô: khi tổn thương khu trú ở biểu mô và không có viêm nhiễm phối hợp thì biểu mô sẽ nhanh chóng được tái tạo hoàn toàn. Theo Ranvie, ngay từ ngày đầu đã có tế bào mới sinh sản. Từ 4 - 7 ngày sau toàn bộ bề mặt giác mạc đã có biểu mô thay thế, tế bào biểu mô phủ kín cả bờ và đáy ổ loét. - Quá trình liền nhu mô: nếu nhu mô chỉ bị tổn thương ít, sự tái tạo chủ yếu do lớp biểu mô. Khi nhu mô tổn thương sâu hơn, quá trình liền nhu mô vẫn bắt đầu bằng sự tái tạo biểu mô và kết quả là tế bào biểu mô phủ kín cả 8 bờ và đáy tổn thương. Quá trình liền nhu mô liên quan đến phục hồi và trao đổi chéo của các sợi collagen. Sự thay đổi trong quá trình tổng hợp Glucoprotein dẫn đến sự liền vết thương xảy ra một cách từ từ và đưa đến sự duy trì tính dai, bền của các sợi collagen. 1.2. Bệnh viêm loét giác mạc do nấm 1.2.1. Tác nhân và yếu tố nguy cơ 1.2.1.1. Tác nhân gây bệnh Viêm loét giác mạc do nấm được báo cáo lần đầu tiên bởi Leber vào năm 1879 [22]. Cho tới hiện nay có khoảng hơn 105 loài nấm gây bệnh ở mắt [23], được chia làm 4 nhóm chính: - Nấm sợi có vách ngăn, không có sắc tố. - Nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố. - Nấm sợi không có vách ngăn. - Nấm men. Có khoảng hơn 70 loài nấm gây bệnh trên giác mạc ở người, được phân lập khác nhau tùy theo vùng địa lý, thường gặp là: Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Paecilomyces, Penicillium (nấm sợi có vách ngăn, không có sắc tố); Curvularia, Alterlaria, Bipolaris, Excerohilum, Phialophora, Lasiodiplodia, Cladosporium, Celletotrichum (nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố); Rhizopus (nấm sợi không có vách ngăn); Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei (nấm men) [1], [23], [24], [25]. 1.2.1.2. Yếu tố nguy cơ gây viêm loét giác mạc do nấm [5], [22], [24], [26], [27], [28], [29] - Chấn thương: làm tổn thương một phần hay toàn bộ giác mạc. + Chấn thương nông nghiệp: là yếu tố thường gặp nhất, chủ yếu do các tác nhân thực vật (cành cây, gai, mảnh gỗ, hạt thóc, lá lúa,…). 9 + Chấn thương công nghiệp: các dị vật bắn vào giác mạc (phoi tiện, mảnh sắt vụn, đá….). - Các bệnh mãn tính trên bề mặt nhãn cầu (hở mi, lông xiêu, lông quặm, viêm giác mạc do herpes…) làm khô giác mạc và xước giác mạc. - Liệt dây thần kinh số V: làm cho giác mạc mất cảm giác. Vì vậy, giác mạc không được bảo vệ bởi phản xạ nhắm mắt. - Các yếu tố nguy cơ khác: sử dụng kính tiếp xúc, phẫu thuật ở giác mạc và kết mạc, suy giảm miễn dịch, sử dụng thuốc kháng sinh và các thuốc corticosteroid mà không có sự kiểm soát của các bác sĩ chuyên khoa mắt, bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh nấm ở da, niêm mạc, nội tạng…. 1.2.2. Lâm sàng [22], [26], [30] Viêm loét giác mạc do nấm có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng. Tuy nhiên, bệnh có các triệu chứng đặc trưng. Do đó, các triệu chứng có thể giúp định hướng chẩn đoán nguyên nhân trong trường hợp chưa có kết quả cận lâm sàng. 1.2.2.1. Triệu chứng cơ năng - Dấu hiệu kích thích mắt: sợ ánh sáng, cộm, chói, chảy nước mắt, co quắp mi. - Đau nhức: đau âm ỉ tại mắt, đau có thể lan ra xung quanh hốc mắt hoặc lan lên đầu. - Nhìn mờ: thị lực giảm nhiều hay ít phụ thuộc vào mức độ tổn thương trên giác mạc. 1.2.2.2. Triệu chứng thực thể Các dấu hiệu thường gặp: - Kết mạc cương tụ rìa hoặc toàn bộ. - Đặc điểm của ổ loét giác mạc: + Vị trí: có thể ở vùng rìa, cạnh trung tâm, trung tâm hoặc toàn bộ giác mạc. 10 + Màu sắc: thường có màu trắng xám và giác mạc xung quanh mờ đục do phù nề. + Kích thước: từ những chấm nhỏ đến toàn bộ giác mạc. + Hình thái: * Bờ ổ loét: thâm nhiễm như lông hoặc dạng sợi, trong nhu mô giác mạc có những đường phân nhánh tỏa theo hình nan hoa từ bờ của ổ loét ra nhu mô xung quanh được gọi là thẩm lậu dạng ngón tay hay dấu hiệu chân giả. * Bề mặt ổ loét: bề mặt gồ cao, toàn bộ hoặc phần lớn đáy ổ loét cao hơn giác mạc xung quanh, không có hoại tử mềm mà thô ráp khô như một miếng màng cứng, dạng vảy. * Áp xe giác mạc: ổ áp xe đặc chiếm hết bề dày nhu mô và tiến triển vào tiền phòng. * Mảng nội mô: là mảng xuất tiết trắng, dày bám mặt sau nội mô, có thể xuất hiện trong trường hợp viêm loét giác mạc không phải do nấm. Một số trường hợp biểu mô đã hàn gắn hoàn toàn nhưng mảng này vẫn còn tồn tại thì nghĩ nhiều đến nấm. * Vòng thâm nhiễm: hay còn gọi là vòng miễn dịch, là vòng trắng bao quanh ổ loét, thường có một khoảng giác mạc lành ngăn cách với ổ loét, có thể đây là đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh. * Tổn thương vệ tinh: ở cạnh ổ loét và có vẻ như tách rời ổ loét. + Phản ứng tiền phòng: biểu hiện của một phản ứng viêm nặng ở mắt, thường xuất hiện dấu hiệu Tyndall kèm theo nếp gấp ở màng Descemet. * Mủ tiền phòng: là dấu hiệu thường gặp trong viêm loét giác mạc do nấm. Nấm có thể xuyên qua màng Descemet vào tiền phòng ngay cả khi ổ loét giác mạc nhỏ. Có thể đó là mủ vô trùng do lắng đọng các tế bào viêm. Mủ có thể tái phát, tái xuất hiện nhanh sau khi rửa mủ tiền phòng. [...]... loét giác mạc do nấm bằng fluconazole trên thế giới Để có thêm lựa chọn thuốc trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm, các tác giả trên thế giới đã nghiên cứu tác dụng điều trị của fluconazole trong viêm loét giác mạc do nấm và cho kết quả khả quan: - Yilmaz S và cs (2005) đã nghiên cứu tiêm 1ml fluconazole 2% dưới kết mạc cho 13 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sau khi được điều trị tra mắt fluconazole. .. 1.2.4 Điều trị Mục tiêu điều trị viêm loét giác mạc do nấm là loại trừ tác nhân g y bệnh, ức chế phản ứng viêm và phục hồi cấu trúc giác mạc Thuốc chống nấm là liệu pháp điều trị cơ bản, nhằm loại trừ tác nhân g y bệnh Ngoài ra các biện pháp điều trị phối hợp có tác dụng điều trị các triệu chứng, thúc đ y quá trình liền sẹo, hạn chế các biến chứng 13 1.2.4.1 Điều trị nội khoa - Kháng sinh chống nấm: ... nhất trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm, nhằm loại trừ tác nhân g y bệnh Màng tế bào nấm có tác dụng như một hàng rào trao đổi điện giải, chất hòa tan, điều chỉnh nội môi của tế bào nấm và là nơi tác dụng của thuốc chống nấm Ergosteron trong màng tế bào nấm là vị trí tác dụng của hầu hết các thuốc chống nấm làm phá h y màng tế bào hoặc làm gián đoạn sự hình thành màng tế bào [6] Thuốc chống nấm. .. trắng vàng, d y, ranh giới rõ, không có bờ dạng sợi, thường có một vành đai rộng của viêm và phù nhu mô Viêm loét giác mạc do nấm men có hình ảnh lâm sàng giống viêm loét giác mạc do vi khuẩn Gram(+) 1.2.3 Cận lâm sàng Trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm, việc chẩn đoán sớm có ý nghĩa vô cùng quan trọng giúp cho việc điều trị đúng hướng ngay từ đầu, làm tăng hiệu quả của thuốc chống nấm, giảm hình... trị viêm loét giác mạc do nấm bằng phối hợp tiêm amphotericin B nhu mô giác mạc và itraconazole toàn thân cho 50 mắt có áp xe nhu mô sâu, có 40 mắt khỏi chiếm 80% Trong vài năm trở lại đ y, tại khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt trung ương, các bác sĩ đã sử dụng fluconazole tiêm dưới kết mạc nhằm điều trị cho các bệnh nhân viêm loét giác mạc nặng do nấm Kết quả ban đầu cho th y fluconazole tác dụng. .. kết quả cũng cho th y sử dụng tại chỗ fluconazole (2 mg/ml) có hiệu quả trong hình thái viêm loét giác mạc khi biểu mô đã biểu mô hóa hoàn toàn [15] 1.5 Điều trị viêm loét giác mạc do nấm tại Việt Nam Viêm loét giác mạc do nấm là một bệnh lý rất thường gặp ở nước ta Các nhà nhãn khoa trong nước đã thực hiện nhiều nghiên cứu để điều trị bệnh lý n y Năm 1987 - 1990, Nguyễn Duy Tân và cs đã đề xuất phương... fluconazole) để điều trị viêm loét 21 giác mạc sâu do nấm có mủ tiền phòng Kết quả sau 7 ng y 78,3% hết mủ tiền phòng và 73,9% trường hợp ổ loét giác mạc sâu được hàn gắn hoàn toàn [13] - Behrens - Baumann W và cs (1990) đã nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm candida trên thỏ bằng dung dịch nhỏ mắt fluconazole 2%, sau 24 ng y thu được kết quả: 14 mắt nhỏ fluconazole kết hợp với gọt giác mạc, ... với nấm Candida [41] - Avunduk A.M và cs (2003) khi nghiên cứu so sánh giữa dùng fluconazole tại chỗ và fluconazole toàn thân để điều trị 20 mắt viêm loét giác mạc do nấm Aspergillus trên thỏ cho kết th y rằng: dùng fluconazole (2 mg/ml) và uống fluconazole (37,5mg/kg) có tác dụng điều trị cao và hiệu quả điều trị gần như nhau trong viêm loét giác mạc do Aspergillus fumigatus và kết quả cũng cho th y. .. chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm để phát hiện 3 loại nấm trên th y độ nh y và độ đặc hiệu rất cao từ 95%-100% [32] 1.2.3.2 Nuôi c y Đa số các loại nấm g y viêm loét giác mạc khi nuôi c y thường mọc trong vòng 3 ng y Nhưng không hiếm những trường hợp phải mất 5 – 7 ng y và có thể đến 14 ng y Vì v y tốt nhất nên để môi trường nuôi c y trong vòng 3 tuần Thạch Sabouraud cho thêm kháng sinh (Gentamycin hoặc... gồm các bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm, điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Kết - Giác mạc, bệnh viện Mắt trung ương 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Viêm loét giác mạc khi vào viện quá nặng như: loét giác mạc hoại tử rộng g y phòi tổ chức nội nhãn, loét giác mạc thủng có chỉ định múc nội nhãn - Bệnh nhân không dùng được thuốc: dị ứng thuốc chống nấm, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 15 . fluconazole tiêm dưới kết mạc trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm. 2. Nhận xét một số y u tố ảnh hưởng đến tác dụng của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG. trong điều kiện thực hành ở nước ta, chúng tôi thực hiện đề tài “ Đánh giá tác dụng của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm với mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị của fluconazole. kết mạc. Kết quả nghiên cứu cho th y, fluconazole được coi là một lựa chọn trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm [7], [9]. Để có thêm lựa chọn thuốc điều trị viêm loét giác mạc do nấm trong