MIỄN DỊCH CHỐNG VI SINH VẬT – Phần Nhiễm trùng nguyên nhân gây chủ yếu gây bệnh tật tử vong khắp giới Chỉ riêng châu Phi, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính có khoảng 100 triệu người mắc sốt rét Bệnh nhiễm trùng thu hút ý nhiều người lý do: (1) xuất nhiễm trùng gọi “mới” bệnh Legionaires AIDS; (2) thực tế lâm sàng làm biến đổi mơ hình nhiễm trùng bệnh viện; (3) ngày gia tăng số bệnh nhân bị suy yếu miễn dịch dẫn đến nguy tăng loại nhiễm trùng hội; (4) có quan niệm cho số bệnh xảy đáp ứng thể vi sinh vật tự gây tổn thương cho cách không đặc hiệu; (5) ngày gia tăng loại bệnh nhập cảng tăng giao lưu quốc tế theo đường hàng không Đối với nhiễm trùng, cân trì sức chống đỡ thể khả vi sinh vật cố gắng để vượt qua sức chống đỡ Sự nghiêng lệch cân tạo độ trầm trọng bệnh cảnh (Bảng 8.1) 1 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VI SINH VẬT Số lượng (tức mức độ tiếp xúc) Động lực vi sinh vật Đường vào CÁC YẾU TỐ CỦA CƠ THỂ CHỦ Tính nguyên vẹn miễn dịch không đặc hiệu Khả hệ thống miễn dịch Khả di truyền đáp ứng bình thường đối vối vi sinh vật Đã tiếp xúc trước hay chưa Bảng 8.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến phạm vi độ trầm trọng nhiễm trùng Trong phạm vi tài liệu này, không bàn luận kỹ độc lực, nhiễm trùng xảy hay không phụ thuộc vào đáp ứng miễn dịch có tỏ đầy đủ thích hợp hay khơng 8.1 Miễn dịch chống virus 8.1.1 Virus đáp ứng miễn dịch Virus có tính chất độc đáo riêng: (1) chúng xâm nhập vào mô mà không gây đáp ứng viêm; (2) chúng nhân lên tế bào suốt đời sống thể chủ mà không gây tổn thương tế bào; (3) chúng cản trở số chức đặc biệt tế bào mà khơng gây biểu ngồi; (4) có virus gây tổn thương mô cản trở phát triển tế bào biến hoàn toàn khỏi thể Gần đây, người ta phát số bệnh trước không rõ nguyên nhân viêm não xơ hóa bán cấp, bệnh não chất trắng đa tiêu điểm tiến triển (progressive multifocal leukoencephalopathy) bệnh Creuzfeld - Jacob, bệnh Curu lại bệnh có liên quan đến virus vật thể giống virus Biểu lâm sàng bệnh virus đa dạng số ví dụ trình bày Bảng 8.2 Nhóm virus herpes bao gồm 60 virus, có hay gây bệnh cho người: Herpes simplex (HSV) typ 1, HSV typ 2, Varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV) Epstein-Barr (EBV) Có hình ảnh bệnh lý chung cho tất virus nhóm herpes người, là: Một, để truyền người sang người khác phải có tiếp xúc gần gũi trực tiếp, trừ việc truyền máu ghép quan đường truyền hiệu CMV Hai, sau lần nhiễm virus herpes tồn thể suốt đời Để hạn chế lan tỏa virus phịng ngỉìa tái nhiễm hệ thống miễn dịch phải có khả chặn đứng xâm nhập hạt virion tế bào loại bỏ tế bào bị nhiễm để giảm nơi cư trú virus Như vậy, phản ứng miễn dịch có hai loại: Một loại để tác động lên hạt virus loại tác động lên tế bào nhiễm Một cách tổng quát, đáp ứng miễn dịch chống virion có xu hướng trội thể dịch cịn đáp ứng tế bào tác dụng lên tế bào nhiễm virus Cơ chế thể dịch chủ yếu trung hòa, phản ứng thực bào phụ thuộc bổ thể phản ứng ly giải phụ thuộc bổ thể xảy Trung hòa virus ngăn cản tiếp cận chúng đến tế bào đích Đây chức kháng thể IgG dịch ngoại bào IgA bề mặt niêm mạc Chúng ta cần nhớ rằng, kháng thể chống lại thành phần chịu trách nhiệm khả tiếp cận có tính trung hịa: Sự tạo kháng thể có độ đặc hiệu xác ngun tắc để sản xuất vacxin virus Những kháng thể chống lại kháng nguyên không cần thiết không tác dụng bảo vệ mà cịn tạo điều kiện để hình thành phức hợp miễn dịch Mặt dù cần kháng thể IgG đủ để trung hòa hầu hết virus, hoạt hóa bổ thể tỏ có ích việc làm tăng cường khả loại trừ virus Sự ly giải virus thực nhờ vào bổ thể mà không cần có kháng thể Một số virus EBVcó thể gắn với C1và hoạt hóa bổ thể theo đường cổ điển để cuối hạt virion bị ly giải Miễn dịch qua trung gian tế bào liên quan tế bào bị nhiễm virus virus tự Lymphô T nhận diện virus phối hợp với glycoprotein phức hệ hịa hợp mơ chủ yếu (MHC) Tế bào T gây độc ly giải tế bào bị virus đột nhập làm thay đổi kháng nguyên bề mặt Như vậy, miễn dịch tế bào (tế bào T) chịu trách nhiệm trình hồi phục sau nhiễm virus, giai đoạn cấp tính bệnh Bảng 8.2 Hình ảnh lâm sàng nhiễm virus herpes Loại Biểu lâm sàng Chất lây truyền Viêm miệng -lợi cấp Chất tiết miệng – Hạch dây V Nơi tiềm ẩn virus Herpes đường hô hấp simplex Herpes simplex typ Tiếp xúc da Viêm giác-kết mạc Viêm não Nhiễm trùng lan tỏa Tổn thương da khu trú Herpes sinh dục Dường sinh dục Viêm màng não Herpes Hạch Qua bào thai simplex typ Nhiễm trùng lan tỏa Tổn thương da khu trú (Ung thư cổ tử cung ) Varicella Thủy đậu Chất tiết miệng – Hạch đường hô hấp zoster Thủy đậu tiến triển Tiếp xúc da Thủy đậu bẩm sinh Bẩm sinh Herpes zoster Herpes zoster lan tỏa ngực rễ megalo- CMV bẩm Bạch cầu Tế bào biểu Miệng – hô hấp Nhiễm Bẩm sinh Qua bào thai Cyto- mô sinh virus Viêm gan (CMV) Viêm phổi tuyến mang tai, cổ Sinh dục tử cung, ống Viêm võng mạc Khơng rõ, thận Đơn nhân nhiễm truyền máu, CMV Đơn ghép nhân nhiễm khuẩn Epstein- U lympho Burkitt đường hô hấp Barr Ung thư vòm (EBV) Chất tiết miệng – Lympho B Tế bào biểu mơ vịm hầu Đa số nhiễm trùng virus tự giới hạn Trên số người, virus tạo triệu chứng lâm sàng lúc số người khác bệnh không vượt giai đoạn tiền lâm sàng Sự hồi phục sau nhiễm trùng virus cấp thường để lại tính miễn dịch lâu dài thể bị công lần hai loại virus 8.1.2 Tác động trực tiếp virus Hướng tính virus (viral tropism) yếu tố để xác định tầm quan trọng lâm sàng nhiễm trùng virus, nhiễm trùng phụ thuộc vào số lượng tế bào bị phá hủy phụ thuộc vào chức tế bào Sự phá hủy số lượng nhỏ tế bào coï chức biệt hóa cao dẫn truyền thần kinh điều hịa miễn dịch gây nguy hiểm cho tính mạng bệnh nhân Ngược lại, phá hủy lượng lớn tế bào biệt hóa tế bào biểu mô chẳng hạn hậu lại trầm trọng nhiều Càng ngày người ta hiểu biết nhiều thụ thể virus tương tác thụ thể với virus Virus Epsptein-Barr dùng thụ thể C3b (tức CR2), cịn HIV lại dùng thụ thể CD4 để làm nơi xâm nhập vo tế bào đích hệ thống miễn dịch Một vo tế bào, virus giết tế bào nhiều cách Một số virus polyovirus, adenovirus sản phẩm chúng ức chế enzym cần thiết cho nhân lên chuyển hóa tế bào Một số virus khác phá hủy cấu trúc nội bào tiêu thể chẳng hạn làm giải phóng enzym độc hại làm chết tế bào Trong số trường hợp, protein virus gắn với màng tế bào làm thay đổi tính chất nó: Ví dụ virus sởi có hoạt tính gây hịa màng làm cho tế bào kết hợp với thành hợp bào (syncytia) Một số virus làm thay đổi chức chuyển hóa tế bào mà khơng giết chết chúng Những tế bào thường tế bào hệ miễn dịch, thần kinh trung æång hệ nội tiết Ví dụ virus sởi, cúm, CMV thường nhiễm vào tế bào lympho người biến đổi chức chúng Trong suốt thời kỳ nhiễm trùng, virus biến tướng sinh sản cách chọn lọc lách ức chế hình thành tế bào T gây độc Hậu virus không bị loại bỏ khỏi thể mà sống suốt đời với ký chủ 8.1.3 Lẩn tránh virus (cơ chế tồn virus thể) Virus thường tạo nhiều chế khác để lẩn tránh ngăn cản tác động hệ miễn dịch Thay đổi tính kháng nguyên cách thấy rõ virus cúm A, loại virus RNA bỏ vỏ lipid có gắn với hai loại protein: hemagglutinin neuraminidase Đa số kháng thể trung hòa tác động lên hai định kháng nguyên Virus lẩn tránh tác động kháng thể cách thay đổi cấu trúc hemagglutinin: Thay đổi dần tính kháng nguyên (antigenic drift) đột biến tính kháng nguyên (antigenic shift) Thay đổi dần tính kháng nguyên thay đổi phần nhỏ cấu trúc kháng nguyên virus truyền từ thể sang cá thể khác cách gây đột biến điểm bề mặt kháng nguyên hemagglutinin Thay đổi có lẽ chịu trách nhiệm dịch cúm nhỏ vào mùa đơng Thay đổi tính kháng nguyên thay đổi đột ngột toàn cấu trúc hemagglutinin Người ta quan sát thấy lần thay đổi kháng nguyên kiểu vào vụ đại dịch cúm năm 1918, dịch cúm châu Á năm 1957, dịch cúm Hồng Kông năm 1968 Nếu đáp ứng miễn dịch khơng loại trừ hồn tồn virus xuất tình trạng nhiễm trùng nhẹ với tồn dai dẳng số virus thể Ví dụ, viêm gan B tồn nhiều tháng nhiều năm gan liên tục mang virus Ngồi ra, virus tạo tỗnh trng tim tng nu genom virus tn ti tế bào chủ mà khơng thể tính kháng nguyên virus Tất virus herpes người tồn tiềm ẩn, có đợt hoạt động nhân lên Khi cân virus thể chủ bị phá vỡ nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa, tuổi già , ức chế miễn dịch virus hoạt hóa sau gây bệnh Thường thường virus có nơi tiềm ẩn riêng (Bảng 8.2): Ví dụ virus herpes simplex tiềm ẩn hạch dây V, Varicella zoster tiềm ẩn hạch rễ thần kinh ngực Sự chuyển dạng tế bào chủ xảy tác động số virus có khả gây bệnh ung thư (Bảng 8.3) Hầu hết virus loại tồn tiềm ẩn, ví dụ, HTLV-I gây bệnh bạch cầu tế bào T người lớn, virus viêm gan B gây bệnh ung thư tế bào gan EBV gây ung thư vịm họng u lymphô Burkitt Bảng 8.3 Virus bệnh ác tính liên quan BỆNH ÁC TÍNH VIRUS Một số bệnh bạch cầu tế bào Virus bệnh bạch cầu tế bào T T người Ung thư cổ tử cung Herpes simplex Papilomavirus người U lymphô Burkitt Virus Epstein-Barr Ung thư vòm Virus Epstein-Barr Ung thư da Papilomavirus Ung thư tế bào gan Virus viêm gan B Một số virus ngăn cản đáp ứng miễn dịch cách ức chế nhiễm vào tế bào miễn dịch (Bảng 8.4) Ví dụ, nhiễm trùng CMV tiên phát gây bệnh điển hình người trẻ Đáp ứng tạo kháng thể xảy nhanh, thấy được, đáp ứng miễn dịch tế bào lại bị ức chế: Trong nhiều tháng khơng thấy có đáp ứng tế bào T đặc hiệu với CMV Ngoài ra, thực nghiệm người ta thấy miễn dịch tế bào lần thử thách kháng nguyên trước khơng xuất hiện, có đến năm trời Trong thời gian này, bệnh nhân bị nhiễm trùng vi khuẩn làûp làûp lại nhiều lần Hiệu gây ức chế miễn dịch thấy người có ức chế miễn dịch từ trước, ví dụ người nhận mảnh ghép chẳng hạn Virus sởi có khả nhân lên tế bào T dẫn đến kết gây giảm miễn dịch tế bào Trước đây, chưa điều trị bệnh lao, bệnh nhân mắc bệnh sởi cấp dễ dàng dẫn đến mắc lao kê Ví dụ điển hình cho tượng hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) HIV gây Virus chọn lọc tế bào lymphô T CD4+ để tiêu diệt Trình trạng ức chế miễn dịch sau dẫn đến xuất nhiễm trùng hội lan tỏa trầm trọng bệnh cảnh ung thư đặc biệt cho bệnh 8.1.4 Tổn thương đáp ứng miễn dịch chống virus Mặc dù phản ứng miễn dịch nói chung có lợi Thỉnh thoảng chúng gây tổn thương mơ khó phân biệt với tổn thương virus gây Bảng 8.4 Một số hậu sau nhiễm virus tế bào hệ miễn dịch TẾ BÀO VIRUS HẬU QUẢ Lymphô B Epstein- Barr Chuyển dạng hoạt hóa tế bào B Lymphơ T Sởi đa clôn Nhân lên tế bào T hoạt hóa HTLV- I U lymphơ bệnh hạch cầu tế HIV bào T Đại thực bào Dengue AIDS Lassa Sốt Marburg-Ebola Rubella (ban Bội nhiễm suốt thời kỳ tiền triệu đào) Trong thời kỳ hồi phục sau nhiễm trùng virus (ví dụ đơn nhân nhiễm khuẩn viêm gan B), số bệnh nhân người ta thấy xuất tự kháng thể lưu động tế bào B khả đáp ứng với kháng nguyên thân chúng trình diện cách thích hợp cho tế bào T Dung nạp miễn dịch bình thường kháng nguyên tự thân tế bào T ức chế đảm trách chủ yếu, nhiễm trùng virus phá vỡ dung nạp hai cách:(1) virus EBV tác nhân hoạt hóa tế bào B đa clơn, (2) virus gắn lên kháng nguyên thân để làm cho chúng trở thành kháng nguyên Kháng thể kháng nguyên tác động lên mơ tự thân bình thường lẫn tế bào nhiễm virus Sự tồn lâu dài nhiễm trùng virus dẫn đến bệnh tự miễn cá thể thích hợp Một số ví dụ hình thành bệnh gan tự miễn mạn tính số bệnh nhân bị viêm gan siêu vi B Một số virus lại có khả kích thích tạo kháng thể khơng thích hợp làm tăng thêm tổn thương mà virus gây cho thể chủ Ví dụ, virus Dengue nhiễm vào đại thực bào qua đường thụ thể Fc, khả xâm nhập vào tế bào đích tăng cường gắn với kháng thể IgG Như vậy, nhiễm trùng lần thứ hai týp huyết khác làm dễ kháng thể týp huyết trước tạo Sự công kháng thể vào tế bào nhiễm virus gây hiệu bất lợi Kháng thể kháng virus phức hợp miễn dịch tạo nên virus kháng thể ngăn cản không cho tế bào lympho nhận diện phản ứng với kháng nguyên virus, ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào; trường hợp viêm não xơ hóa bán cấp Trong trường hợp hình ảnh bệnh lý cho thấy có myelin thay xơ hóa liên tục dẫn đến rối loạn thần kinh trầm trọng Khoảng nỉía số bệnh nhân bị mắc sởi vào hai năm tuổi Trong nhân dân tỉ lệ người mắc sởi chiếm tỉ lệ cao vào lứa tuổi từ đến Sự tiếp xúc với virus sởi vào thời điểm sớm đời sống có lẽ giúp cho virus dãù dàng tồn não dạng virus hoàn chỉnh Bởi thể sản xuất lượng kháng thể kháng sởi tương đối cao, phức hợp miễn dịch tạo virus kháng thể ức chế phản ứng miễn dịch tế bào Người ta cho nhiều bệnh viêm mạn tính người viêm cầu thận mạn có liên quan đến lắng đọng phức hợp miễn dịch chúng giống với mơ hình virus thực nghiệm Tuy vậy, đa số trường hợp, virus bệnh nguyên tương đối khó xác định Một ví dụ kinh điển cho tổn thương gây tế bào viêm màng não màng mạch lymphô chuột Chuột cho nhiễm virus thời kỳ sơ sinh, virus nhân lên nhanh chóng nhiều mô, kể thần kinh trung ương Tuy nhiên, điều không gây bệnh nặng Ngược lại, tiêm virus vào não chuột trưởng thành gây viêm não-màng não nặng dẫn đến tử vong; tổn thương não hạn chế cách làm rối loạn miễn dịch tế bào đồng thời trì trở lại tổn thương sau cách tiêm cho vật tế bào T mẫn cảm từ vật khác Các lympho T gây độc từ vật mẫn cảm nguyên virus bề mặt Như vậy, hồn tồn có lý để nghi ngờ chế miễn dịch tế bào có vai trị việc gây viêm não nhiều bệnh cảnh nhiễm trùng virus người Miễn dịch tế bào có lẽ cịn chịu nhiều trách nhiệm việc gây loại ban đỏ đặc trưng thường gặp nhiễm trùng virus trẻ con, sởi chẳng hạn Các tiêu điểm nhỏ virus da kích thích tạo phản ứng q mẫn muộn nhằm ngăn chặn lan tỏa nhân lên virus Trẻ suy giảm miễn dịch tế bào dãù bị nhiễm trùng virus lan tỏa sởi, herpes simplex, varicella zoster, không bị ban đỏ đặc trưng da 8.2 Miễn dịch chống vi khuẩn 8.2.1 Đáp ứng miễn dịch bình thường vi khuẩn Có hai loại kháng nguyên vi khuẩn chủ yếu gây đáp ứng miễn dịch: Các sản phẩm hịa tan tế bào (ví dụ độc tố) kháng nguyên cấu trúc tức phận vách tế bào (như lipopolysaccharide) Nhiều kháng nguyên vi khuẩn có chứa lipid gắn với glycoprotein vách; diện lipid có tác dụng tăng cường tính sinh miễn dịch kháng nguyên Đa số kháng nguyên vi khuẩn kháng nguyên phụ thuộc tế bào T, tức địi hỏi lymphơ T giúp đỡ để khởi động miễn dịch, dëch thể tế bào Tuy nhiên, có số kháng nguyên vi khuẩn polysaccharide phế cầu không phụ thuộc tế bào T: kháng nguyên đặc trưng trọng lượng phân tử cao có định kháng nguyên giống hệt lặûp lặûp lại nhiều lần chuỗi phân tử Trong phần tiếp dùng vi khuẩn liên cầu để làm ví dụ cần nhớ vi khuẩn khác cho kích thích miễn dịch tương tự Tương tác vi khuẩn hệ miễn dịch tạo nhiều hậu quả: (1) kích thích tính miễn dịch bảo vệ; (2) ức chế miễn dịch; (3) đáp ứng miễn dịch bất lợi gây tổn thương mơ Một số yếu tố cá nhân có ảnh hưởng đến tính miễn dịch đề cập Bảng phần Liên cầu beta tan máu (nhất nhóm A) thường hay gây nhiễm trùng khu trú da đường hô hấp trên, gây nhiễm trùng quan thể Người ta ghi nhận lứa tuổi khác thường bị triệu chứng khác nhiễm liên cầu Ở trẻ con, khởi bệnh thường nhẹ mơ hồ với triệu chứng sốt nhẹ, chảy mũi nước Triệu chứng họng thường tối thiểu sốt bất thường tồn vài tháng Hình ảnh ngược với bệnh cảnh viêm amidan cấp liên cầu trẻ lớn người lớn Bệnh cảnh cấp tính khu trú có lẽ tiếp xúc trước với liên cầu làm biến đổi đáp ứng (trong thể có kháng thể kháng độc tố enzym liên cầu) Tổn thương mô sản phẩm liên cầu gây Các sản phẩm gồm độc tố đặc hiệu (streptolysin O S độc tố hồng cầu) có khả tiêu mơ tế bào lưu động (kể bạch cầu), enzyme đặc hiệu (như hyaluronidase streptokinase) có khả giúp cho lan tỏa nhiễm trùng, thành phần bề mặt vách bào liên cầu (protein M acid hyluronic) Tất protein có tính sinh miễn dịch Phản ứng viêm chỗ làm tăng số lượng tế bào bạch cầu nhán đa dạng máu, đồng thời tế bào thâm nhiễm vùng họng hầu gây bọc mủ chỗ Kháng thể đặc hiệu xuất chậm (4 ngày) khơng có vai trị việc hạn chế phản ứng nhiễm trùng liên cầu cấp lần Antistreptolysin O (ASO) anti-deoxyribonuclease B (anti-DNAse B) hai thử nghiệm liên cầu có giá trị thực tế lâm sàng Hiệu giá ASO thường tăng lên sau nhiễm trùng họng, không tăng sau nhiễm trùng da; hiệu giá anti-DNAse B xét nghiệm đáng tin cậy cho nhiễm trùng da họng, có ích cho chẩn đốn viêm cầu thận sau nhiễm liên cầu Một số kháng nguyên vi khuẩn ảnh hưởng trực tiếp lên hiệu đáp ứng miễn dịch nhiễm trùng Lipopolysacharid vi khuẩn làm tăng làm giảm sức đề kháng nhiễm trùng thực nghiệm tùy theo thời gian nhiễm trùng Nếu có giảm đề kháng thể chủ trở nên dễ nhiễm trùng vi khuẩn khác Sự suất lúc lao nhiễm nấm aspergillus phổi, hoạt động lao tiềm ẩn sau nhiễm phế cầu ví dụ ức chế đề kháng vi khuẩn Một số sản phẩm vi khuẩn nội độc tố chất kích thích mạnh đáp ứng miễn dịch dẫn đến hoạt hóa lympho B đa clơn Sự gia tăng Ig huyết số trường hợp nhiễm trùng kéo dài có lẽ kích thích đa clơn này, cịn gia tăng kháng thể đặc hiệu chiếm tỉ lệ nhỏ Ig huyết mà thơi Thường khó phân biệt hiệu gây độc trực tiếp nhiễm khuẩn với tổn thương gây phản ứng miễn dịch chống kháng nguyên vi khuẩn Điều minh họa biến chứng nhiễm trùng liên cầu (Hình 8.1) 8.2.2 Tổn thương đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn ... đáp ứng miễn dịch có tỏ đầy đủ thích hợp hay khơng 8 .1 Miễn dịch chống virus 8 .1. 1 Virus đáp ứng miễn dịch Virus có tính chất độc đáo riêng: (1) chúng xâm nhập vào mô mà không gây đáp ứng vi? ?m;.. .1 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VI SINH VẬT Số lượng (tức mức độ tiếp xúc) Động lực vi sinh vật Đường vào CÁC YẾU TỐ CỦA CƠ THỂ CHỦ Tính ngun vẹn miễn dịch khơng đặc hiệu Khả hệ thống miễn dịch. .. vụ đại dịch cúm năm 19 18, dịch cúm châu Á năm 19 57, dịch cúm Hồng Kông năm 19 68 Nếu đáp ứng miễn dịch không loại trừ hồn tồn virus xuất tình trạng nhiễm trùng nhẹ với tồn dai dẳng số virus thể