ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN (HCC) Lựa chọn phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, mức độ rối loạn chức gan xơ gan Hệ thống phân chia giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona cung cấp phác đồ mơ tả lựa chọn phương pháp điều trị có sẵn giai đoạn bệnh (Hình 1) Có vài tranh luận xung quanh chiến lược điều trị; vấn đề đề cập, với việc bổ sung thêm sorafenib vào trang thiết bị phương pháp trị liệu ung thư biểu mô tế bào gan I.CÁC QUAN ĐIỂM ĐIỀU TRỊ: 1.Điều trị khỏi bệnh Lựa chọn để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) với ý định chữa khỏi bệnh, khả thi thiểu số bệnh nhân, góp phần vào việc cải thiện rõ tỷ lệ sống hai phương thức phẫu thuật ghép gan, với tỷ lệ sống cịn năm 60-70% Ước tính 10-15% bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan đối tượng cho phẫu thuật cắt bỏ, khoảng 5% đáp ứng tiêu chuẩn để ghép gan Phẫu thuật điều trị chuẩn chấp nhận ung thư biểu mô tế bào gan cắt bỏ bệnh nhân có chức gan bảo tồn Có tranh luận xung quanh việc can thiệp phẫu thuật, với số liệu hỗ trợ cho việc sử dụng phương pháp ghép gan dạng bệnh tỷ lệ tái phát thấp Tuy nhiên, tỷ lệ sống lâu dài tương tự hai nhóm bệnh nhân cắt gan ghép gan, có quan tâm nguy biến chứng lâu dài trường hợp thứ hai thứ phát suy giảm miễn dịch Việc giảm thiểu nguy phẫu thuật trọng tâm thử nghiệm lâm sàng Phương thức soi ổ bụng phương thức cắt bỏ khối u sóng radio xâm lấn nghiên cứu chấp nhận cách tiếp cận chữa khỏi bệnh để điều trị ung thư biểu mơ tế bào gan kích thước nhỏ Một phương thức cũ tiêm ethanol xuyên qua da không ưa chuộng liệu cho thấy phương thức so với cắt bỏ khối u sóng radio bệnh nhân có tổn thương ung thư biểu mơ tế bào gan kích thước nhỏ Theo phương pháp cổ điển, ghép gan dành cho bệnh nhân có gan bị bệnh gan xơ cắt bỏ.Tổ chức UNOS (the United Network for Organ Sharing) giúp phân bổ số lượng hạn chế quan chỗ có sẵn qua việc sử dụng hệ thống thang điểm, gọi hình mẫu bệnh gan giai đoạn cuối, giúp điều chỉnh phân bổ nguồn có - hạn chế ghép gan Ghép gan bị hạn chế phạm vi bệnh nhân bị ung thư biểu mơ tế bào gan khơng có khối u có đường kính cm nhỏ hơn, 2-3 khối u, u có đường kính cm nhỏ hơn, khơng lan rộng đến mạch máu và/hoặc khơng có bệnh di Tỷ lệ sống cịn tồn năm sau ghép gan cao 75% Ghép gan từ người hiến tặng sống nguồn gan khác ngày chấp nhận, tranh luận Cách tiếp cận điều trị đem đến nguy cho người hiến tặng người nhận 2.Điều trị bổ trợ ung thư biểu mô tế bào gan Đến nay, điều trị bổ trợ có lợi ích chứng minh việc làm giảm nguy tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan cắt bỏ khối u sóng radio (RFA) Trước đây, vài thử nghiệm bổ trợ cho thấy kết khả quan ban đầu, kết khả tái lập lựa chọn điều trị bổ trợ cho ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đánh giá kỹ lưỡng l-131 lipiodol acyclic retinoid Trong nghiên cứu ngẫu nhiên 43 bệnh nhân, l-131 lipiodol chất bổ trợ dùng qua đường động mạch gan so sánh với quan sát sau cắt bỏ ung thư biểu mô tế bào gan Đã ghi nhận cải thiện tỷ lệ sống cịn khơng bệnh trung bình thiên nhóm dùng l131 lipiodol (57,2 tháng so với 13,6 tháng; P = 037) Mặc dù cải thiện tỷ lệ sống cịn vào thời điểm trình bày liệu ban đầu, theo dõi lâu dài thử nghiệm 10 năm không cho thấy lợi ích sống cịn bệnh nhân điều trị l-131 lipiodol Trong nghiên cứu ngẫu nhiên thuốc acrylic retinoid so với giả dược sau phẫu thuật cắt bỏ 89 bệnh nhân, người điều trị acrylic retinoid có tỷ lệ tái phát 27% so với 49% bệnh nhân dùng giả dược (P = 04) giai đoạn theo dõi 38 tháng Các liệu từ thử nghiệm SHARP giúp xác định sorafenib điều trị chuẩn ung thư biểu mô tế bào gan cắt bỏ Sẽ phải vài năm trước có kết thử nghiệm điều trị bổ trợ với nhiều dự đoán, chọn ngẫu nhiên bệnh nhân để dùng sorafenib so với giả dược sau phẫu thuật, phương thức cắt bỏ khối u sóng radio (RFA) Mặc dù tác dụng chống tạo mạch sorafenib thiết lập để ngăn chặn xu hướng tạo mạch sau phẫu thuật cắt bỏ khối u sóng radio, trị liệu không khuyến cáo dùng bổ trợ tiến hành thử nghiệm lâm sàng Các bác sĩ cần ý đặc biệt đến tác dụng phụ có liên quan với sorafenib, kể nguy xuất huyết nặng gặp có khả xảy 3.Điều trị bệnh tiến triển chỗ Hai nguồn cung cấp máu cho gan có xu hướng làm phát triển nhiều trị liệu chỗ nhắm có chọn lọc đến tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tưới máu q mức động mạch gan thay nhu mơ gan tưới máu qua hệ thống tĩnh mạch cửa Liệu pháp gây thuyên tắc mạch hóa chất qua động mạch (TACA) xem điều trị chuẩn chấp nhận ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển chỗ mà thực phẫu thuật cắt bỏ ghép gan Điều dựa kết thử nghiệm lâm sàng cho thấy lợi ích sống cịn liệu pháp gây thuyên tắc mạch hóa chất qua động mạch cao điều trị triệu chứng Trong thử nghiệm lâm sàng 112 bệnh nhân có ung thư tế bào gan cắt bỏ, bệnh nhân chọn ngẫu nhiên liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch (tức hóa liệu pháp), gây thuyên tắc mạch hóa chất qua động mạch (TCAE) sử dụng doxorubicin, điều trị hỗ trợ tốt Điều trị TACE dẫn đến lợi ích sống cịn so với điều trị bảo tồn (tỷ lệ sống năm: 82% so với 63%; tỷ lệ sống năm: 63% so với 27%; P = 009 Theo ghi nhận, khơng có thử nghiệm lâm sàng chứng minh khác biệt tỷ lệ sống bệnh nhân điều trị liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch bệnh nhân điều trị TACE Một nghiên cứu thứ hai chọn ngẫu nhiên bệnh nhân liệu pháp TACE sử dụng cisplatin so với điều trị triệu chứng cho thấy lợi ích sống cịn tương tự thiên nhóm TACE (tỷ lệ sống cịn năm: 57% so với 32%; tỷ lệ sống năm: 31% so với 11%; tỷ lệ sống năm: 26% so với 3%; P = 002 Tuy nhiên, kết khả quan không tái lập thử nghiệm khác Một phân tích tổng hợp bao gồm 2466 bệnh nhân từ thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng tiến hành từ năm 1980 đến 2000 kết luận TACE làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong toàn sau năm Tuy nhiên, TACE khơng cho thấy có hiệu liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch Hai phân tích tổng hợp khác báo cáo khơng có lợi ích sống cịn nhiều cách trị liệu chỗ khác nhau, kể TACE Bất kể điều này, TACE liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch điều trị chuẩn chấp nhận bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan khơng thể cắt bỏ có ranh giới vùng II ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN Điều trị khỏi bệnh phẫu thuật cắt bỏ ghép gan lựa chọn định thiểu số bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC); 80% bệnh nhân bị HCC có khối u tiến triển khơng thích hợp can thiệp chữa khỏi bệnh Ngoài ra, số bệnh nhân trải qua trị liệu có khả chữa khỏi bệnh, tỷ lệ tái phát cao 50% vào thời điểm năm; cần tiếp tục có tiến điều trị tồn thân 1.Hóa liệu pháp Các thuốc hóa trị nghiên cứu rộng rãi điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), với thử nghiệm phase II cho tỷ lệ đáp ứng mức từ 10% đến 20% không cho thấy cải thiện tỷ lệ sống cịn tồn với điều trị hỗ trợ tốt Doxorubicin thuốc nghiên cứu rộng rãi HCC tiến triển, với tỷ lệ đáp ứng mức từ 0% đến 79% Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu với thuốc đơn độc doxorubicin thử nghiệm phase III 10,5% 4%, dựa hình ảnh chụp X-quang có chụp cắt lớp điện tốn, so sánh với nghiên cứu trước đánh giá đáp ứng dựa khám thực thể chụp siêu âm Hai thử nghiệm cho đánh giá xác hiệu doxorubicin HCC Các thuốc hóa trị khác nghiên cứu điều trị HCC bao gồm docetaxel, paclitaxel,irinotecan, gemcitabine; nhiên không thuốc thuốc cho thấy lợi ích sống cịn Do thiếu lợi ích sống cịn điều trị thuốc đơn độc, chế độ điều trị phối hợp nghiên cứu rộng rãi HCC Một chế độ điều trị mạnh PIAF (cisplatin, interferon alfa-2b, doxorubicin, 5-fluorouracil) cho thấy tỷ lệ đáp ứng 26% tỷ lệ sống cịn trung bình khoảng tháng thử nghiệm phase II nhóm Ở nghiên cứu này, với số lượng nhỏ bệnh nhân, xem bước ngoặc cho trị liệu toàn thân HCC 13 bệnh nhân (26%) có đáp ứng; số này, bệnh nhân trải qua phẫu thuật bệnh nhân (9%) đạt đáp ứng bệnh học hồn tồn hóa liệu pháp Những kết chứng tỏ hóa liệu pháp HCC có hiệu bệnh nhân chọn Các kết khả quan dẫn đến việc đánh giá PIAF nghiên cứu ngẫu nhiên lớn so sánh với doxorubicin Nghiên cứu 188 bệnh nhân khơng đáp ứng tiêu chí đánh giá chính, với thời gian sống cịn trung bình 8,6 tháng PIAF so với 6,8 tháng doxorubicin (P= 83) Tỷ lệ đáp ứng quan sát với PIAF khơng có ý nghĩa thống kê (20,9% PIAF so với 10,5% với doxorubicin (P = 058) Các kết hỗ trợ cho việc sử dụng PIAF dạng điều trị tân bổ trợ để phù hợp cho bệnh nhân mặt y khoa có chức gan tốt người mà giảm số lượng tế bào ung thư cho phép cắt bỏ tương lai Khả chữa khỏi bệnh biện minh cho nguy độc tính đáng kể PIAF Mặc dù hai chế độ hóa liệu pháp với thuốc đơn độc phối hợp khơng chứng minh lợi ích sống cịn điều trị HCC, việc sử dụng hóa liệu pháp phối hợp trị liệu nhắm đích có tầm quan trọng thành công phối hợp điều trị khối u đặc khác 2.Đích phân tử ung thư biểu mô tế bào gan Do việc thiếu điều trị chuẩn, nhà nghiên cứu lâm sàng nhận nhu cầu thiết cần phải đánh giá trị liệu bệnh nhân bị ung thư tế bào gan (HCC) tiến triển Những nỗ lực bắt đầu giai đoạn mà nhà nghiên cứu khoa học mô tả hiểu biết tốt chế sinh ung thư tế bào gan q trình liên quan Những đích có tầm quan trọng HCC bao gồm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trình tạo mạch a Chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Tầm quan trọng chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) ung thư tế bào gan (HCC) nghiên cứu Tuy nhiên, vài chất ức chế EGFR tyrosine kinase nghiên cứu HCC Erlotinib nghiên cứu thử nghiệm phase II 38 bệnh nhân bị ung thư tế bào gan tiến triển Trong số bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, 47% điều trị hóa liệu pháp trước đó, 71% tất bệnh nhân có chức gan Child-Pugh A cịn bù tốt Tiêu chí đánh giá tỷ lệ sống cịn khơng bị bệnh tiến triển vào lúc tháng, sử dụng Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST) Vào thời điểm tháng, 32% bệnh nhân không bị bệnh tiến triển, với thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 3,8 tháng Chỉ có trường hợp đáp ứng phần thời gian sống tồn trung bình 13 tháng Có 3-4 trường hợp có độc tính thường gặp ban da 13%, tiêu chảy 8% mệt mỏi 8% Nhuộm hóa mơ miễn dịch để đánh giá biểu EGFR không liên quan với kết quả, điều đồng với dấu chứng khối u đặc ác tính khác Mặc dù hoạt tính tiền lâm sàng cetuximab HCC, khơng có liệu lâm sàng công bố việc sử dụng thuốc HCC Lapatinib - chất ức chế kép EGFR tyrosine kinase (HER2/Neu) nghiên cứu HCC Trong thử nghiệm phase II đánh giá lapatinib 30 bệnh nhân có HCC tiến triển, số 17 bệnh nhân đánh giá có đáp ứng phần xác định, bệnh nhân có bệnh ổn định Thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình ngắn 1,8 tháng, không thuận lợi so sánh với liệu y văn Ngoại trừ để cải thiện tỷ lệ sống ghi nhận erlotinib (nghiên cứu phase II nhỏ viện nghiên cứu), nghiên cứu chất ức chế EGFR không cho hỗ trợ đầy đủ để khuyến cáo sử dụng chất thuốc đơn độc điều trị HCC Điều quan trọng cần ý khơng có nghiên cứu số đánh giá tình trạng đột biến KRAS bệnh nhân đưa vào nghiên cứu Trong HCC, đột biến KRAS xảy tùy thuộc vào bệnh nguyên bệnh b.Chất ức chế trình tiền tạo mạch Sự tạo mạch bao gồm họ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), thành phần then chốt phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, VEGF thấy làm tăng khả di khối u HCC Khả di cho bị chi phối biểu mức thụ thể yếu tố tăng trưởng beta có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR-β) HCC Sorafenib, chất ức chế multityrosine kinase, nhắm đích VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 tạo mạch; PDGFR-β; thụ thể RET sinh khối u, Fit-3 C-Kit Sorafenib ức chế serine/threonine kinase Raf-1 Một thử nghiệm phase II sorafenib 137 bệnh nhân bị HCC giai đoạn tiến triển cho thấy tỷ lệ đáp ứng phần thấp 2% Tuy nhiên, 33,6% bệnh nhân điều trị có bệnh ổn định (≥ 16 tuần) phù hợp với thời gian đạt đến tiến triển triệu chứng trung bình, có cải thiện tương đối xem xét độc lập 5,5 tháng Thời gian sống cịn tồn trung bình nhóm nghiên cứu 9,2 tháng, thuận lợi so sánh với nhóm chứng mặt mơ học Các độc tính độ 3/4 liên quan với việc điều trị bao gồm mệt mỏi (9,5%), tiêu chảy (8%), phản ứng da bàn tay-bàn chân (5,1%) Có cố xuất huyết nội sọ, nhiên chưa rõ có phải phản ứng phụ liên quan với thuốc hay khơng Một quan sát nghiên cứu hoại tử khối u vùng trung tâm ghi nhận khối u bệnh nhân có bệnh ổn định khác (Hình 2) Các đánh giá thêm cho thấy hoại tử khối u cao tỷ số thể tích khối u tương quan với đáp ứng mục tiêu Hiện tượng khối u mở rộng hoại tử đồng thời cần đánh giá triển vọng Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng khuyến khích sử dụng phương pháp chụp cắt lớp điện toán pha (gồm phase động mạch) phương tiện để đánh giá thành phần hoại tử đáp ứng Hình Ví dụ tiêu biểu chụp cắt lớp thường chụp cắt lớp theo dõi hàng loạt chứng minh hoại tử khối u bệnh nhân bị HCC Thể tích (cm3) 285 295 341 Hoại tử (%) 51 2.1 53.1 Công bố Hiệp Hội Ung Thư lâm sàng Mỹ Abou-Alfa GK Schwartz L, Ricci S cộng Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma J.Clin Oncol 2006; 24: 4293-4300 Tiếp theo nghiên cứu phase II với sorafenib, SHARP thử nghiệm lớn mù đôi, ngẫu nhiên phase III đánh giá trị liệu thuốc đơn độc sorafenib so với giả dược bệnh nhân bị HCC tiến triển xơ gan giai đoạn ChildPugh A Thử nghiệm hai tiêu chí đánh giá tỷ lệ sống cịn tồn thời gian đạt đến tiến triển triệu chứng đánh giá Chỉ số Triệu chứng Gan-mật - Đánh giá ung thư chức - Thời gian đạt đến tiến triển triệu chứng (FHSI8-TSP), cho thấy cải thiện thời gian sống 10,7 tháng thiên sorafenib so với 7,9 tháng giả dược (tỷ số nguy 0,69; P = 00058) Nghiên cứu không cho thấy khác biệt thời gian đạt đến tiến triển triệu chứng (P= 77), quan sát liên quan với hạn chế phương tiện đánh giá FHS18-TSP điểm số tình trạng hoạt động thể tốt bệnh nhân đưa vào nghiên cứu Các liệu độc tính liên quan với thuốc nghiên cứu giống với liệu ghi nhận nghiên cứu phase II, với 8% tiêu chảy hội chứng bàn tay-bàn chân độ 3/4 Mặc dù gặp phản ứng phụ xuất huyết (< 1%), bác sĩ bệnh nhân cần phải thận trọng điểm này, xem xét đặc tính tạo mạch sorafenib, với thuốc kháng mạch khác Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Mỹ, chủ yếu dựa kết thử nghiệm này, duyệt sorafenib cho bệnh nhân bị HCC cắt bỏ mà khơng có tham khảo đặc biệt mức độ xơ gan Mặc dù định rộng rãi này, độ an toàn hiệu sorafenib bệnh nhân Child-Pugh A cao đánh giá Trong nghiên cứu phase II đánh giá sorafenib HCC, 28% bệnh nhân có xơ gan giai đoạn Child-Pugh B Ở 28 bệnh nhân ghi nhận thông số dược động học, kết diện tích đường cong (AUC) (0-8) tương đương bệnh nhân bị bệnh giai đoạn ChildPugh A (25,4 mg.giờ/L) Child-Pugh B (30,3 mg.giờ/L) Nồng độ thuốc tối đa huyết tương (Cmax) tương đương (4,9 mg/L bệnh nhân Child-Pugh A mg/L bệnh nhân Child-Pugh B), với liệu độc tính liên quan với thuốc tương tự Tuy nhiên, bệnh nhân Child-Pugh B có chức gan xấu thường gặp hơn, bao gồm tăng bilirubin huyết thanh; chưa rõ có phải hư hại tiến triển thuốc hay bệnh Ngoài ra, sorafenib tác động chất UGT1A1, nghiên cứu không thu thập số liệu đo bilirubin trực tiếp, chưa rõ có phải tăng biliribin tồn phần tác dụng ức chế UGT1A1 giảm glucuronide hóa hay không Thời gian đạt đến tiến triển triệu chứng trung bình bệnh nhân Child-Pugh A 21 tuần bệnh nhân Child-Pugh B 13 tuần Thời gian sống cịn tồn trung bình bệnh nhân Child-Pugh A 41 tuần bệnh nhân Child-Pugh B 14 tuần Cho đến đạt liệu thêm việc sử dụng sorafenib bệnh nhân bị HCC xơ gan tiến triển, cần thận trọng áp dụng kết thử nghiệm SHARP cho bệnh nhân bị xơ gan giai đoạn Child-Pugh B Child-Pugh C Một nghiên cứu CALGB đánh giá việc sử dụng sorafenib 150 bệnh nhân bị rối loạn chức quan cho hiểu biết thêm việc sử dụng sorafenib bệnh nhân Độc tính làm hạn chế sử dụng thuốc báo cáo thường gặp số bệnh nhân có bilirubin mức tăng tăng thêm bilirubin Theo ghi nhận, nghiên cứu không bị giới hạn HCC (N=17), chưa rõ liên quan ý nghĩa dấu chứng HCC Tuy nhiên khuyến cáo đề nghị liên quan với liều dùng sorafenib từ nghiên cứu là: 400 mg, lần/ngày bệnh nhân có nồng độ bilirubin gấp 1,5 lần giới hạn mức bình thường (x ULN) 200 mg, lần/ngày (hoặc 400 mg/ngày dùng đường uống) bệnh nhân có nồng độ bilirubin gấp 1,5 – ULN Khơng có liều an tồn sorafenib thiết lập bilirubin > x ULN Một tình trạng khó xử khác liên quan đến liệu sorafenib HCC kết nghiên cứu phase III ngẫu nhiên đánh giá sorafenib so với giả dược nước Đông Nam Á.Đã ghi nhận lần cải thiện có ý nghĩa thống kê (P = 014) thời gian sống thiên sorafenib so với giả dược (6,5 tháng so với 4,2 tháng) khơng có tầm quan trọng tương tự thử nghiệm SHARP Nghiên cứu bao gồm bệnh nhân có điểm số tình trạng hoạt động thể bệnh tiến triển thêm so sánh với người tham gia thử nghiệm SHARP Những khác biệt quy cho việc giảm lợi ích nhóm sorafenib nghiên cứu phase III Dựa vào tỷ số nguy tỷ lệ sống toàn bộ, thời gian đạt đến tiển triển triệu chứng, thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển nghiên cứu, người ta cho lợi ích sorafenib quan sát sớm bệnh sử tự nhiên thử nghiệm SHARP, bệnh nhân nghiên cứu Asia-Pacific có lợi từ dạng can thiệp không mức độ Một giải thích khác khác biệt kết tùy thuộc vào bệnh nguyên HCC bệnh nhân nghiên cứu, 73% bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu Asia-Pacific có viêm gan B yếu tố nguy có sẵn so với 18% bệnh nhân thử nghiệm SHARP Kết 18% bệnh nhân có viêm gan B thử nghiệm SHARP chưa báo cáo Ngoài ra, bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm SHARP có virus viêm gan C (HCV) đáp ứng tốt với trị liệu sorafenib Trong phân tích nhóm phụ bệnh nhân bị HCC liên quan với HCV, ghi nhận 93 bệnh nhân điều trị sorafenib có lợi ích thời gian sống cịn trung bình 14 tháng so với tồn nhóm 10,7 tháng Ngược lại, nhóm HCV có đối chứng với giả dược khơng có lợi ích sống cịn thêm nhóm giả dược nghiên cứu, cho thấy tình trạng HCV có ảnh hưởng rõ hiệu sorafenib Điều không làm yếu tác dụng chống tạo mạch sorafenib, thuốc tạo cải thiện khác biệt kết bệnh nhân có bệnh nguyên viêm gan virus khác Bất kể điều này, sorafenib định tất bệnh nhân có HCC khơng thể cắt bỏ bất chấp bệnh nguyên ung thư họ Bevacizumab nghiên cứu rộng rãi bệnh nhân bị HCC tiến triển Bevacizumab nghiên cứu dạng thuốc đơn độc với liều mg/kg 10 mg/kg Trong số 46 bệnh nhân điều trị, bệnh nhân (13%) đạt đáp ứng mục tiêu, 65% bệnh nhân không bị bệnh tiến triển vào thời điểm tháng Thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 6,9 tháng thời gian sống cịn trung bình 12,4 tháng Xuất huyết độ 3-5 xảy 11% bệnh nhân bao gồm trường hợp tử vong thứ phát sau xuất huyết giãn tĩnh mạch Một nghiên cứu khác đánh giá thuốc đơn độc bevacizumab HCC cho thấy kết tương tự.[Malka 2007] Trong số 24 bệnh nhân đánh giá đáp ứng, bệnh nhân có đáp ứng phần 13 bệnh nhân có bệnh ổn định Sunitinib kiểm tra HCC Trong số 34 bệnh nhân điều trị sunitinib 37,5 mg/ngày, 50% bệnh nhân có bệnh ổn định, với thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 3,9 tháng thời gian sống cịn tồn 9,8 tháng Các phản ứng phụ độ 3/4 thường gặp bao gồm độc tính huyết học, mệt mỏi tăng transaminase Có trường hợp tử vong báo cáo nghiên cứu quy cho tình trạng bệnh xấu suy gan Chụp cộng hưởng từ có tiêm thêm thuốc tương phản từ cho hình ảnh rõ nét (DCE-MRI) thực cho thấy giảm nhanh rò rỉ mạch máu liên quan với việc dùng sunitinib Tác dụng rõ bệnh nhân có tiến triển chậm Một nghiên cứu khác đánh giá sunitinib với liều 50 mg/ngày 37 bệnh nhân bị HCC giai đoạn tiến triển cho thấy kết hứa hẹn tương tự Tuy nhiên, nghiên cứu không chuyển sang giai đoạn hai định tỷ lệ đáp ứng thấp 2,7% giai đoạn đầu nghiên cứu Ngồi ra, có trường hợp tử vong cho liên quan với bệnh não gan, độc tính huyết học, xuất huyết giãn tĩnh mạch liên quan với thuốc Mặc dù có dấu chứng này, có quan tâm tiếp tục giá trị việc điều trị sunitinib HCC; thử nghiệm lâm sàng phase III đánh giá sunitinib so với sorafenib bệnh nhân bị HCC tiến triển tiến hành (Thử nghiệm lâm sàng) III ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP Các cách tiếp cận hứa hẹn để cải thiện kết bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) giai đoạn tiến triển phát xuất từ trị liệu phối hợp thuốc chống tạo mạch với chất sinh học hóa liệu pháp Bevacizumab nghiên cứu phối hợp với thuốc hóa trị gemcitabine oxaliplatin thử nghiệm phase II nhóm điều trị trước với tình trạng thực tốt HCC giai đoạn tiến triển.Trong số 30 bệnh nhân, 20% có đáp ứng mục tiêu 27% có bệnh ổn định Thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 5,3 tháng thời gian sống cịn tồn trung bình 9,6 tháng Các độc tính độ 3/4 thường gặp giảm bạch cầu/giảm bạch cầu trung tính, tăng transaminase, tăng huyết áp mệt mỏi Một nghiên cứu phase II khác đánh giá tính khả thi hiệu phối hợp bevacizumab, oxaliplatin, capecitabine 30 bệnh nhân bị HCC giai đoạn tiến triển Đã ghi nhận đáp ứng phần 13,3% bệnh nhân 76,6% có bệnh ổn định Thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 4,5 tháng thời gian sống cịn tồn trung bình 10,3 tháng Bệnh thần kinh ngoại biên độ 2/3 liên quan với oxaliplatin xảy 28% bệnh nhân, hội chứng bàn tay-bàn chân độ 2/3 liên quan với capecitabine báo cáo 16% bệnh nhân Có trường hợp phản ứng phụ xuất huyết ghi nhận nghiên cứu này: trường hợp thủng dày ruột trường hợp xuất huyết giãn tĩnh mạch Capecitabine bevacizumab nghiên cứu HCC Ở 25 bệnh nhân, tỷ lệ kiểm sốt bệnh 60%, thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 4,1 tháng, thời gian sống cịn tồn trung bình 10,7 tháng Độc tính độ liên quan với điều trị thường gặp hội chứng bàn tay-bàn chân Có trường hợp xuất huyết loét dày báo cáo Các liệu hứa hẹn điều trị phối hợp với bevacizumab erlotinib Những bệnh nhân bị HCC Child Pugh A B, số điểm thực ECOG 0-2, điều trị bevacizumab 10 mg/kg tuần erlotinib 150 mg/ngày Tiêu chí đánh giá tỷ lệ sống cịn khơng bị bệnh tiến triển vào lúc 16 tuần 62,5%, với thời gian sống cịn khơng bị bệnh tiến triển trung bình 39 tuần Thời gian sống cịn tồn trung bình 68 tuần tỷ lệ đáp ứng 25% Độc tính độ 3/4 liên quan với thuốc thường gặp mệt mỏi (20%), tăng huyết áp (15%), tiêu chảy (10%), tăng transaminase (10%), xuất huyết tiêu hóa (12,5%) Các kết khả quan nghiên cứu thuận lợi so sánh với nhóm chứng mặt mơ học, bao gồm thuốc đơn độc sorafenib Điều hỗ trợ cho xác đáng mặt sinh học phối hợp trị liệu chống tạo mạch với chất ức chế tyrosine kinase HCC đáng đánh giá thêm Một nghiên cứu phase II ngẫu nhiên erlotinib, bevacizumab sorafenib tiến hành (Thử nghiệm lâm sàng) Sorafenib đánh giá phối hợp với trị liệu sinh học hóa liệu pháp thông thường Một nghiên cứu phase I đánh giá sorafenib phối hợp erlotinib bệnh nhân có khối u đặc Nghiên cứu bao gồm bệnh nhân bị HCC Mặc dù liệu giới hạn HCC, có nghiên cứu phase III ngẫu nhiên tiến hành đánh giá sorafenib kết hợp với erlotinib so với sorafenib bệnh nhân bị HCC giai đoạn tiến triển (Thử nghiệm lâm sàng) Ngồi ra, có kết hứa hẹn từ nghiên cứu phase II ngẫu nhiên đánh giá doxorubicin kết hợp với sorafernib doxorubicin kết hợp với giả dược Tiêu chí đánh giá chính-Thời gian trung bình đạt đến tiến triển-là tháng nhóm doxorubicin sorafenib tháng nhóm doxorubicin giả dược Một nghiên cứu so sánh thăm dị thời gian sống cịn tồn nhóm cho thấy khác biệt đáng kể 13,8 tháng thiên nhóm dùng doxorubicin sorafenib so với 6,4 tháng nhóm doxorubicin giả dược (tỷ số nguy cơ: 0,51, P = 0129) Dữ liệu độc tính tương tự nhóm nghiên cứu, với liệu độc tính doxorubicin sorafenib dùng dạng thuốc đơn độc phù hợp với nghiên cứu báo cáo trước Các độc tính độ 3/4 bao gồm mệt mỏi (15% hai nhóm) giảm bạch cầu trung tính (55% với doxorubicin sorafenib so với 46% với doxorubicin giả dược) Các độc tính liên quan với sorafenib bao gồm tiêu chảy độ 3/4 (11%) hội chứng bàn tay-bàn chân độ 3/4 (9%) nhóm phối hợp; nhiên có thêm rối loạn chức thất trái nhóm doxorubicin sorafenib (tất độ: 19%; độ 3/4: 2%) Những liệu cho thấy tác dụng hiệp đồng tiềm doxorubicin sorafenib dẫn đến làm nặng thêm chức tim xảy Các anthracyline doxorubicin tùy thuộc vào Ask-1 việc phát huy tác dụng gây chết tế bào theo chương trình Ở tế bào ung thư, hoạt hóa Raf-1 – đích sorafenib qua trung gian bFGF, kích thích phức hợp Raf-1 Ask-1 mức ty lạp thể, dẫn đến ức chế hoạt tính Ask-1 kinase ngăn cản tác dụng gây chết tế bào theo chương trình qua trung gian stress anthramycine Hoạt tính ức chế raf kinase dùng sorafenib làm phóng thích Ask-1 phục hồi hoạt tính gây chết tế bào theo chương trình doxorubicin (Hình 3) Một thử nghiệm lớn phase III ngẫu nhiên đánh giá phối hợp sorafenib doxorubicin so với sorafenib đơn độc bắt đầu tuyển chọn đối tượng tham gia hy vọng xác định thêm hiệp đồng tiềm dạng phối hợp Hình Vai trị Raf-1 điều chỉnh Ask-1 gây chết tế bào theo chương trình Được cho phép in lại từ Hình tài liệu Alavi AS, Acevedo L, Min W, Cheresh DA Chemoresistance of endothelial cells induced by basic fibroblast growth factor depends on raf-1 mediated inhibition of the proapoptotic kinase, ASK1 Cancer Res 2007;67:2766-2772 IV.KẾT LUẬN Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) vấn đề y tế toàn cầu tỷ lệ mắc bệnh tăng lên bán cầu phương Tây dịch virus viêm gan C tăng tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường viêm gan nhiễm mỡ không rượu HCC bệnh rối loạn chức gan có sẵn thân ung thư, hai cần có điều trị tích cực Hệ thống tính điểm khơng kết hợp rối loạn chức gan yếu tố liên quan đến ung thư có giá trị thiết lập chiến lược điều trị Phẫu thuật, ghép gan, số trường hợp cắt bỏ khối u sóng radio, phương thức chữa khỏi HCC, nhiên phương thức có sẵn phần nhỏ bệnh nhân Nguy tái phát cao thiếu trị liệu bổ trợ có hiệu cộng thêm vào nhu cầu thiết điều trị toàn thân hiệu Sorafenib điều trị chuẩn HCC giai đoạn tiến triển Việc cải thiện kết khả quan thách thức Các hướng điều trị bao gồm phối hợp thuốc chống tạo mạch với thuốc sinh học khác bevacizumab erlotinib phối hợp với hóa liệu pháp doxorubicin sorafenib Những cách tiếp cận dường hướng hứa hẹn năm 2009 thử thử nghiệm lớn phase III ngẫu nhiên Hình Phân chia giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) PEI: tiêm ethanol xuyên qua da; PS: tình trạng hoạt động thể; PST: Kiểm tra tình trạng hoạt động thể; RF: sóng radio; TTO: đổi chác thời gian Bảng Hệ thống thang điểm Child-Pugh bệnh gan Đo Điểm Điểm Bilirubin (toàn phần), µmol/L< 34 ( 35 > 50 (> 3) 2) Albumin huyết thanh, g/L Điểm 28-35 < 28 Tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) < 1,7 1,71 – 2,20 2,20 Cổ trướng Được chặn lại Đề kháng Khơng có thuốc Bệnh não gan Khơng Độ 1-2 Độ 3-4 có (hoặc chặn lại bằng(hoặc thuốc) INR: Tỷ số chuẩn hóa quốc tế kháng) đề Bảng Phân chia giai đoạn theo thang điểm ung thư chương trình gan Ý (CLIP -Cancer of the Liver Italian Program) Biến số Điểm Điểm Điểm Loại Child-Pugh A B C Hình thái học khối u khôi u vàNhiều khôi uKhối u lớn < 50% diện tích > 50% diện tích Alfa-fetoprotein, ng/mL < 400 ³ 400 Huyết khối tĩnh mạch củaKhông có Có ... Hai nguồn cung cấp máu cho gan có xu hướng làm phát triển nhiều trị liệu chỗ nhắm có chọn lọc đến tổn thư? ?ng ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tưới máu mức động mạch gan thay nhu mô gan tưới máu... thể cắt bỏ có ranh giới vùng II ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN Điều trị khỏi bệnh phẫu thuật cắt bỏ ghép gan lựa chọn định thiểu số bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC); 80% bệnh nhân bị HCC có khối...để ghép gan Phẫu thuật điều trị chuẩn chấp nhận ung thư biểu mô tế bào gan cắt bỏ bệnh nhân có chức gan bảo tồn Có tranh luận xung quanh việc can thiệp phẫu thuật,