Liệu pháp điều trị HCV thời vai trò với chiến lược điều trị ban đầu – Phần III.Những yếu tố điều trị thay đổi Bổ xung ribavirin vào liệu pháp interferon gần 10 năm trước thu hiệu điều trị ấn tượng; tỷ lệ SVR thu tăng gấp đôi từ khoảng 20% lên 40% Từ thời điểm đó, chiến lược điều trị nhằm tăng SVR tập trung trọng phát triển, việc gắn thêm peg vào interferon nhằm tăng cường đặc tính dược động học dược lực học Kết thay đổi làm tăng SVR có ý nghĩa, khiêm tốn, tỷ lệ SVR tăng lên khoảng 55% Những nghiên cứu tập trung vào chế độ sử dụng peginterferon/ribavirin điều trị cách Thiết kế độ dài đợt điều trị dựa vào động học virus theo cá thể (vd, đáp ứng siêu vi nhanh [RVR], Đáp ứng siêu vi sớm [EVR], Đáp ứng siêu vi sớm hoàn toàn [ complete EVR]) Tăng liều peginterferon và/hoặc ribavirin Lựa chọn chế độ liều theo cân nặng chế độ liều peginterferon cố định 1.Mối quan hệ đáp ứng siêu vi trình điều trị SVR Mặc dù HCV genotype lượng HCV RNA số trước điều trị quan trọng dự báo đáp ứng điều trị, cơng cụ dự đốn có hiệu lực cao kết điều trị HCV đáp ứng siêu vi trình điều trị Các kiểu đáp ứng không đáp ứng khác Bảng Những bệnh nhân thu RVR (HCV RNA log10 so với ban đầu EVR phần 12 phát EVR HCV RNA < 50 IU/ml (Khơng phát được) hồn 12 tồn HCV RNA giảm Khơng đáp ứng 12 < 2log10 so với ban đầu Đáp ứng siêu HCV RNA giảm > 2log10 tuần điều trị 12 HCV 24 vi chậm RNA < 50 IU/ml (Không phát tuần 24) Khơng có đáp HCV RNA phát tuần 24 24 ứng siêu vi Sau điều trị Tái phát virus HCV RNA không phát cuối đợt điều trị phát lần (ở thời điểm nào) Nói cách khác, nhà lâm sàng khơng thể dự đốn liệu bệnh nhân có đáp ứng trước đáp ứng tốt với đợt điều trị hay không đáp ứng tốt với liệu pháp trước có sử dụng cho đợt điều trị Căn theo nguyên lý này, phương pháp hiệu để lựa chọn bệnh nhân nhiễm HCV tham gia vào liệu pháp diệt virus thành cơng chuyển thành liệu pháp thử liệu pháp peginterferon/ribavirin, xác định khả dung nạp cá nhân đáp ứng với peginterferon/ribavirin Nếu liệu pháp điều trị dung nạp HCV RNA không đáp ứng đủ (lượng HCV RNA giảm 1 log10 phát được), tốt hơn, bệnh nhân người bệnh tiếp tục điều trị tới tuần 12 đánh giá lại đáp ứng siêu vi thời điểm Cuối cùng, liệu pháp điều trị dung nạp tốt không phát HCV RNA tuần thứ bệnh nhân có tới 90% thu SVR vài trường hợp rút ngắn thời gian điều trị Một lợi ích tiềm ẩn bệnh nhân “liệu pháp thử” xác định đáp ứng bệnh nhân với interferon/ribavirin Điều giúp dẫn cho việc thêm HCV protease chất ức chế polymerase phần chế độ điều trị tương lai Mặc dù cần có nghiên cứu tiếp theo, vài chuyên gia nhấn mạnh bệnh nhân khơng có đáp ứng với peginterferon/ribavirin (giảm < 2log10 sau 12 tuần điều trị) có nguy thất bại điều trị cao tính kháng HCV, đặc biệt với liệu pháp điều trị dùng thuốc kháng virus HCV đích (STAT-C), không kết hợp tác dụng liệu pháp peginterferon/ribavirin vào với STAT-C đơn độc Những bệnh nhân bắt buộc phải dùng nhiều STAT-C để thu SVR 2.Thời gian điều trị tùy theo động học virus bệnh nhân Mặc dù liệu trình điều trị peginterferon/ribavirin rút gọn khuyến cáo cho bệnh nhân có RVR song lại chưa đạt đồng thuận thực hành điều trị chuẩn nhiều nhà lâm sàng, vài nghiên cứu lại cho liệu trình kéo dài có nhiều lợi ích bệnh nhân có dung nạp đáp ứng chậm với liệu pháp điều trị Đặc biệt, nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng thời gian HCV RNA âm tính chìa khóa định thành cơng điều trị Thí dụ, nghiên cứu Frenci cộng 91% bệnh nhân có RVR hồn thành đủ q trình điều trị (vd, 20 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype – 3, 44 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1) thu SVR Ngược lại, 45% bệnh nhân có HCV RNA dương tính tới tuần điều trị thứ 24 âm tính sau thu SVR( bảng 5) Trong số bệnh nhân nhiễm HCV RNA genotype thất bại việc thiết lập EVR hoàn tồn ( HCV RNA âm tính tuần thứ 12), liệu trình điều trị dài có liên quan với tỷ lệ tái virus thấp tỷ lệ SVR cao hơn; theo liệu trình kéo dài tới 72 tuần cho bệnh nhân nhỉễm HCV genotype1 có đáp ứng chậm xem chiến lược điều trị tốt (Bảng 6) Ngoài ra, chứng ghi nhận cho thấy với bệnh nhân khó điều trị liệu trình 72 tuần hữu ích Trong nghiên cứu Pearl cộng sự, tỷ lệ SVR bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, đáp ứng chậm 21% cao kéo dài thời gian điều trị lên 72 tuần cao gần gấp đôi so với BN dừng điều trị sau 48 tuần( 12%, P=0.2) Bảng Mối quan hệ thời gian HCV RNA âm tính-Đáp ứng cuối điều trị SVR Lượng HCV RNA Tại tuần Âm >2 log2 log2 log>2 log Bất kỳ Âm tính Âm tính tính Tại tuần 24 drop drop Âm Âm Âm tính Âm tính Âm tính Âm tính tính tính Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng (n=33) (n=93) (n=20) (n=21) (n=30) (n=63) Đáp ứng EOT 91 94 90 86 90 13 SVR 91 72 60 48 43 tương ứng, % EOT: Kết thúc điều trị Bảng Những nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu trình điều trị kéo dài người có đáp ứng siêu vi chậm Xác Nghiên cứu đáp chậm định ứngĐiều trị Thời gian điều SVR, trị, tính theo % tuần Peginterferon alfa – 2a + 24 23 48 44 + 48 32 72 45 + 48 17 72 29 + 48 18 72 38 + 16 26 24 45 Peginterferon alfa – 2a 2b48 37 HCV RNA + Jensen et al ribavirin 1000 – 1200/ngày tuần Peginterferon Sanchez- alfa – 2a HCV RNA + ribavirin 800/ngày Tapias et al tuần Peginterferon alfa – 2a HCV RNA + Berg et al ribavirin 800/ngày tuần 12 Peginterferon alfa – 2b Pearlman etHCV RNA + ribavirin 800-1400 mg/ngày tuần 12 al Peginterferon Shiffman alfa – 2a etHCV RNA + ribavirin 800/ngày al Mangia et al tuần HCV RNA + tuần 12 + ribavirin 1000 -1200 mg/ngày 72 63 Còn nhiều tranh cãi việc xác định đáp ứng chậm, vài nghiên cứu định nghĩa “đáp ứng chậm” thất bại việc đạt RVR (HCV RNA < 50 IU/mL tuần thứ 4) nghiên cứu khác lại định nghĩa “đáp ứng chậm” thất bại việc đạt EVR hoàn toàn (HCV RNA < 50 IU/mL tuần thứ 12) Tuy nhiên, đồng thuận nhiều ủng hộ cho thất bại việc đạt complete EVR xem dấu hiệu xác định đáp ứng chậm bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, thất bại việc đạt RVR xem dấu hiệu xác định đáp ứng chậm bệnh nhân nhiễm HCV genotype Theo đó, người có đáp ứng chậm tiêu chuẩn nên cân nhắc mở rộng thời gian điều trị lên 72 tuần với HCV genotype 48 tuần với HCV genotype 3.Thay đổi liều điều trị Peginterferon Ribavirin Liều cao Interferon mở rộng nghiên cứu bước cảm ứng hướng điều trị Liều cao peginterferon ghi nhận có mối tương quan với tỷ lệ đạt HCV RNA âm tính cao q trình điều trị Trong nghiên cứu Chariot bệnh nhân điều trị giai đoạn cảm ứng với peginterferon alfa – 2a 360 µg/tuần ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày 12 tuần, sau điều trị tiếp tục peginterferon liều chuẩn 36 tuần vs peginterferon liều chuẩn 48 tuần, kết sơ cho thấy sử dụng liều cao peginterferon ribavirin thu tỷ lệ EVR hoàn toàn (HCV RNA < 15 IU/mL tuần thứ 4) cao bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 so với bệnh nhân điều trị peginterferon liều chuẩn (tỷ lệ tương ứng 74% vs 60%; P 800,000 IU/mL) cân nặng 85 kg điều trị peginterferon alfa – 2a 180 270 µg với ribavirin liều 1200 1600 mg/ngày Trong nhóm điều trị, nhóm bệnh nhân điều trị peginterferon liều cao ribavirin liều cao có tỷ lệ SVR cao (46,8%) so với nhóm cịn lại điều trị peginterferon, ribavirin liều chuẩn (28,3%) Mặc dù tỷ lệ đáp ứng kết thúc điều trị tương tự nhóm điều trị peginterferon liều cao ribavirin liều cao nhóm điều trị peginterferon liều cao kết hợp ribavirin chuẩn (đều 55,3%), nhiên tỷ lệ tái phát nhóm bệnh nhân điều trị ribavirin chuẩn cao so với nhóm bệnh nhân điều trị ribavirin liều cao (46% vs 19% tương ứng) Trong nghiên cứu độc lập khác, Shiffman cộng nhận thấy bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị peginterferon alfa – 2b với ribavirin liều cao 15,2 mg/kg/ngày (1000 – 1600 mg/ngày) có bổ sung Epoetin alfa dường thu tỷ lệ SVR cao bệnh nhân điều trị ribavirin liều chuẩn (13,3 mg/kg/ngày [800 – 1400 mg/ngày]) có bổ xung Epoetin alfa (49% vs 29%, tương ứng; P < 0,05) Cuối cùng, vai trò ribavirin việc thu SVR đánh giá cụ thể thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh nhóm điều trị liệu pháp kết hợp peginterferon ribavirin 24 tuần sau điều trị Peginterferon đơn độc với nhóm điều trị kết hợp hai 48 tuần Kết thu đáng ý, việc tạm dừng điều trị có mối tương quan với tỷ lệ virus sống sót tái phát cao Những liệu cho thấy liều dùng ribavirin đóng vai trị quan trọng khơng liều dùng peginterferon nhằm tối đa hóa tỷ lệ SVR thu liệu pháp kết hợp peginterferon/ribavirin 4.Lưạ chọn Peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng Peginterferon alfa – 2a liều cố định Nhiều nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị peginterferon alfa – 2a hay alfa - 2b kết hợp với ribavirin ( liều thay đổi), tỷ lệ SVR dao động khoảng 42% - 46% Tuy nhiên khác phần ảnh hưởng thiết kế nghiên cứu, chế độ liều quần thể bệnh nhân nghiên cứu Gần đây, liệu từ nghiên cứu Lợi Ích Của Chế Độ Liều Cá Nhân Liều Chung Nhằm Tối Ưu Hóa Liệu Pháp Điều Trị Pegylated Interferon (IDEAL) cung cấp thử nghiệm so sánh hai chế độ liều peginterferon dùng ribavirin liều tính theo cân nặng cho thấy tỷ lệ SVR khả dung nạp tương đương Tổ chức nghiên cứu đa trung tâm tiến hành song song thử nghiệm lâm sàng pha IIIb 3070 bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị lần đầu theo cách dùng peginterferon alfa – 2b 1,5 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 – 1400 mg/ngày, peginterferon alfa – 2b 1,0 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 -1400 mg/ngày peginterferon alfa – 2a 180 µg/tuần kết hợp ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày Ribavirin phân liều theo nhóm cân nặng Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân18 – 70 tuổi, trừ người có cân nặng ≥ 75kg, người bị trầm cảm nặng bệnh nhân xơ gan giai đoạn bù Tỷ lệ SVR khác biệt khơng có ý nghĩa bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị ngẫu nhiên peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng 1.5 1.0 µg/kg/tuần kết hợp ribavirin với nhóm điều trị peginterferon alfa-2a liều cố định 180 µg/tuần kết hợp với ribavirin( bảng 7) Mặc dù biểu đồ biểu diễn liều ribavirin có khác với nhóm sử dụng peginterferon, song bệnh nhân điều trị peginterferon – 2a sử dụng liều ribavirin tính theo milligram kilogram cân nặng theo ngày cao độc lập với đáp ứng siêu vi phần (biểu đồ 2a) giảm liều ribavirin cần thiết (biểu đồ 2b) Tính an toàn khả dung nạp điều trị giống nhóm đánh giá cố bất lợi nghiêm trọng tỷ lệ gián đoạn điều trị Những kết cho thấy peginterferon alfa – 2a hay 2b mang lại hiệu giống bệnh nhânnhiễm HCV genotype IV.Kết luận: Mặc dù liệu pháp kháng virus tác dụng đích thu kết nhanh lâm sàng, điều lạ liệu pháp kết hợp peginterferon ribavirin thời ngày đóng vai trị quan trọng đóng vai trị xương sống liệu pháp tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc bùng phát dễ dàng loại trừ hoàn tồn virus Chiến lược tối ưu hóa hiệu liệu pháp peginterferon kết hợp ribavirin đóng vai trị trung tâm điều trị điều trị HCV Các liệu pháp điều trị thời chưa phát huy hết hiệu nhiều bệnh nhân nhiễm HCV nguyên nhân xuất phát từ ảnh hưởng yếu tố trước điều trị Từ liệu thu cho thấy đáp ứng HCV RNA với liệu pháp trị liệu yếu tố dự đoán kết điều trị tốt nhất, tạo đồng thuận việc kiểm soát điều trị bệnh nhân Các yếu tố khác béo phì, kháng Insulin, trầm cảm hay thiếu máu điều chỉnh biện pháp can thiệp y học trước bước vào trình điều trị William Osler nói: “ Thầy thuốc giỏi điều trị bệnh Thây thuốc vĩ đại cứu người bệnh” Bảng Kết tính hiệu an tồn nghiên cứu IDEAL Kết quả, % Peginterferon alfa- Peginterferon alfa-Peginterferon alfa2b 1.5µg/kg/tuần 2b 1.0µg/kg/tuần 2a 180µg /tuần + Ribavirin + Ribavirin + Ribavirin SVR 40 38 41 Tái phát 24 20 32 9 12 13 10 13 Đáp ứng Khả dung nạp 1.Tác dụng phụ nguy hiểm 2.Tạm dừng điều trị tác dụng phụ Xét đến yếu tố điều trị, nghiên cứu gần peginterferon alfa – 2a hay 2b đưa lại xác suất diệt virus với tác dụng không mong muốn tương tự Mặc dù vài nghiên cứu ủng hộ việc dùng liều cao chế độ liều cảm ứng peginterferon cho bệnh nhân khó điều trị, song hầu hết nghiên cứu khuyến khích tăng liều ribavirin (đích 15 mg/kg); Tuy nhiên, việc ribavirin gây tượng thiếu máu đóng vai trị quan trọng xác định liều tới hạn gây độc liệu pháp điều trị ribavirin liều cao Cuối cùng, kinh nghiệm trình thực hành đội ngũ nhân viên y tế tác động mạnh đến kết điều trị Chất lượng đội ngũ y bác sỹ điều trị cấu thành phận quan trọng thành công liệu pháp điều trị dùng tác nhân STAT – C Tóm tắt: Khuyến cáo cho thực hành lâm sàng Tối ưu hố chế độ điều trị peginterferon/ribavirin cịn đích hướng tới quan trọng sau liệu pháp STAT – C sử dụng Kiểm soát yếu tố trước điều trị béo phì, trầm cảm thiếu máu cần thiết cho thành công liệu pháp peginterferon/ribavirin bệnh nhân nhiễm HCV Theo dõi đáp ứng điều trị liệu trình điều trị cho phép hiệu chỉnh thời gian điều trị RVR yếu tố tin cậy chẩn đoán SVR Liệu trình kéo dài 72 tuần khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HCV genotype người da đen có đáp ứng chậm 6 Liệu trình kéo dài 48 tuần khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhiễm HCV genotype có đáp ứng chậm Khả loại trừ hoàn toàn virus dung nạp điều trị dùng peginterferon alfa – 2b liều tính theo cân nặng peginterferon alfa – 2a liều cố định  ... định ứngĐiều trị Thời gian điều SVR, trị, tính theo % tuần Peginterferon alfa – 2a + 24 23 48 44 + 48 32 72 45 + 48 17 72 29 + 48 18 72 38 + 16 26 24 45 Peginterferon alfa – 2a 2b48 37 HCV RNA... được) HCV RNA giảm > log10 so với ban đầu EVR phần 12 phát EVR HCV RNA < 50 IU/ml (Khơng phát được) hồn 12 tồn HCV RNA giảm Khơng đáp ứng 12 < 2log10 so với ban đầu Đáp ứng siêu HCV RNA giảm > 2log10... ribavirin đóng vai trị trung tâm điều trị điều trị HCV Các liệu pháp điều trị thời chưa phát huy hết hiệu nhiều bệnh nhân nhiễm HCV nguyên nhân xuất phát từ ảnh hưởng yếu tố trước điều trị Từ liệu thu