Nồng độ virus là yếu tố dự đoán tử vong do ung thư tế bào gan và bệnh gan mạn tính trong viêm gan B mạn tính Tóm tắt Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ virus viêm gan B (HBV) trong quá khứ và tỷ lệ tử vong do ung thư tế bào gan (HCC: hepatocellular carcinoma) và bệnh gan mạn tính (CLD: chronic liver disease) trong thời gian 10 năm ở những cư dân trưởng thành có HBsAg (+) tại thành phố Haimen, Trung Quốc. Phương pháp nghiên cứu Nhóm nghiên cứu được tuyển chọn từ năm 1992 – 1993. Mười năm sau đó, chúng tôi kiểm tra mối liên quan giữa nồng độ virus tại thời điểm đưa vào nghiên cứu và tỷ lệ tử vong do HCC và CLD sau đó vào năm 2003 trên 2.354 đối tượng tham gia nghiên cứu ở 9 khu dân cư. Đối tượng tham gia nghiên cứu nhiễm HBV mạn tính vào lúc được đưa vào nhóm nghiên cứu và tất cả được tiếp tục theo dõi trong thời gian 10 năm sau đó. Đánh giá nồng độ virus bằng PCR từ các mẫu lưu giữ từ lúc bắt đầu nghiên cứu. Để phân tích, nồng độ virus được chia thành 3 mức độ: không phát hiện (LOQ: limit of quantification: 1.6x103 bản sao/mL); thấp (<105 bản sao/mL); và cao (³ 105 bản sao/mL). Dùng mô hình của Cox (Cox proportional harzard model) được điều chỉnh theo tuổi và giới tính, để đánh giá nguy cơ tương đối (RR: relative risk) của tử vong liên quan đến gan đối với những người có nồng độ virus thấp và cao so với những người không phát hiện được HBV-DNA trong huyết thanh. Kết quả. Tổng cộng 448 trường hợp tử vong được báo cáo trong thời gian theo dõi 10 năm (231 trường hợp do HCC, 85 trường hợp do CLD và 132 trường hợp không do bệnh gan). Không thấy mối liên quan giữa nồng độ virus và tử vong không do gan. Đối với tử vong do HCC, nguy cơ gia tăng có ý nghĩa thống kê (p<0,01) theo các phân loại nồng độ virus. Với nhóm không phát hiện được HBV-DNA huyết thanh là nhóm chứng. RR (95% CI) của nhóm có nồng độ virus thấp là 1,8 (0,5-5,8) và của nhóm có nồng độ virus cao là 9,9 (3,2-31,0). Đối với tử vong do CLD, nguy cơ cũng gia tăng có ý nghĩa thống kê (p<0,01) và RR (95% CI) tương ứng là 1,5 (0,2-11,8) và 13,4 (1,9-97,1). Nguy cơ tương đối liên quan tới nồng độ virus cao dường như không thay đổi với thời gian theo dõi dài hơn. Kết luận Kết quả cảu chúng tôi thấy nồng độ virus cao làm gia tăng tỷ lệ tử vong do HCC và CLD ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính. Khi kết hợp với các yêu tố nguy cơ khác đã được biết của tử vong do HCC và CLD, nồng độ virus có thể giúp xác định các cá nhân có nguy cơ cao nhất đối với các hậu quả nghiêm trọng do nhiễm HBV. I.Giới thiệu - Việc virus sao chép liên tục làm gia tăng nguy cơ HCC trong các nghiên cứu cắt ngang. - Cho đến gần đây, người ta vẫn không rõ là nồng độ virus trong huyết thanh (biểu hiện bằng mức HBV - DNA) có liên quan tới gia tăng nguy cơ mắc CLD và HCC nặng hay không. - Sự ra đời của các phương pháp nhạy cảm cao để định lượng nồng độ virus trong huyết thanh đã cho phép đánh giá được mối liên quan giữa nồng độ virus và các biến chứng ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính. - Trong nghiên cứu này, chúng tôi báo cáo mối liên quan giữa nồng độ virus HBV qua thử nghiệm PCR real - time và tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân từ gan (HCC và CLD), trong thời gian 10 năm của một nghiên cứu tiền cứu dài hạn ở người trưởng thành nhiễm HBV (chưa được điều trị) ở thành phố Haimen, Trung Quốc. II.Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu nhóm, tiền cứu trong thời gian 10 năm. Sàng lọc đối tượng nghiên cứu từ 90.836 cư dân trưởng thành ở 34 khu dân cư thuộc thành phố Haimen, Tỉnh Jiangsu, Trung Quốc. Kích thước mẫu nghiên cứu không thay đổi là 83.794 đối tượng (58.454 nam và 25.340 nữ) từ năm 1992 đến năm 1993. Sàng lọc và chọn vào nghiên cứu :  Các đối tượng phù hợp tuổi từ 25 đến 64 lúc vào nghiên cứu.  Các đối tượng hoàn tất một bảng câu hỏi và cung cấp mẫu máu.  Kiểm tra các mẫu máu để tìm HBsAg.  Sau 10 năm theo dõi, lựa chọn ngẫu nhiên 9 trong số các khu dân cư ban đầu để phân tích các bệnh nhân có HBsAg (+) vào lúc bắt đầu nghiên cứu.  ó Phân tích:  Nồng độ virus của các mẫu huyết thanh lúc vào nhóm nghiên cứu.  Đánh giá tất cả các yếu tố nguy cơ lúc bắt đầu nghiên cứu.  Đánh giá tỷ lệ tử vong do HCC và CLD ở những đối tượng có đầy đủ số liệu và nồng độ virus máu và dữ liệu theo dõi tiếp theo. III.Phương pháp nghiên cứu - Lựa chọn ngẫu nhiên 9 trong số 34 khu dân cư lúc ban đầu để tiến hành phân tích. - 3.464 đối tượng có HBsAg (+) lúc vào nghiên cứu  Phân tích số liệu tử vong ở 2.354 người có đầy đủ cả thông tin về huyết thanh lúc bắt đầu nghiên cứu và thông tin theo dõi tiếp theo.  Thông tin về nguyên nhân gây tử vong thu thập từ các giấy chứng tử và trong 2.354 đối tượng này có 448 trường hợp tử vong.  Ngừng thu thập dự liệu để phân tích vào ngày 31/12/2003 IV.Kết quả B ảng 1 : Phân bố các yếu tố nhân khẩu học của nhóm phân tích tỷ lệ tử vong lúc bắt đầu nghiên cứu theo phân loại nồng độ virus Phân loại nồng độ virus (n,%): bản sao/mL Không phát hi ện virus (<1,6 x 103) N ồng độ vurus thấp (1,6x103 - 9,9x104) N ồng độ virus cao (1x105) P Tuổi <30 9 6,2) 52 (35,9) 84 (57,9) 0,04 30 - 39 69 (7,9) 364 (41,4) 446 (50,7) 40 - 49 67 (8,4) 342 (42,6) 393 (49,0) 50 - 59 37 (8,6) 200 (46,2) 196 (45,3) 60 9 (9,5) 37 (39,0) 49 (51,6) Giới tính Nam 76 (5,4) 559 (39,4) 785 (55,3) <0,01 Nữ 115 (12,3) 436 (46,7) 383 (41,0) Nông dân 154 (8,3) 780 (41,8) 931 (49,9) 0,81 Không ph ải nông dân 37 (7,6) 215 (44,0) 237 (48,5) Người hút thuố c lá 52 (5,8) 347 (38,4) 505 (55,9) <0,01 Ngư ời không hút thuốc lá 139 (9,6) 648 (44,7) 663 (45,7) Người uống rượu 63 (7,1) 367 (41,2) 461 (51,7) 0,06 Ngư ời không uống rượu 128 (8,8) 628 (42,9) 707 (48,3) Tiền sự vi ên gan lâm sàng 39 (5,3) 277 (37,4) 424 (57,3) <0,01 Không có ti ền sử viêm gan 152 (9,4) 718 (44,5) 744 (46,1) Tiền sử gia đ ình bị HCC 23 (7,8) 111 (37,8) 160 (54,4) 0,14 Không ti ền sử gia đình bị HCC 168 (8,2) 884 (42,9) 1008 (48,9) - Nhóm phân tích tỷ lệ tử vong có 2.354 đối tượng với đầy đủ các số liệu về nồng độ virus và dữ liệu theo dõi. - Tần suất không phát hiện HBV - DNA gia tăng với mỗi thập niên tuổi. - Mối liên quan mạnh mẽ giữa phân loại nồng độ virus với tình trạng hút thuốc lá và tiền sử viên gan lâm sàng. - Không phát hiện HBV - DNA ở nữ giới nhiều hơn nam giới. - Không có sự khác biệt đáng kể về phân loại nồng độ virus với nghề nghiệp hay tiền sử gia đình có HCC. - Trong số 2.354 đối tượng trong nhóm phân tích tỷ lệ tử vong, có 448 trường hợp tử vong chủ yếu do các nguyên nhân liên quan tới bệnh gan. Bảng 2 : Nguy cơ tương đối (RR) của tỷ lệ tử vong do nguyên nhân đ ặc hiệu theo phân loại nồng độ virus Phân loại nồng độ virus (RR, 95% Cl* ): bản sao/mL Nguyên nhân t ử vong N Không phát hi ện (<1,6x103) Thấp (<105) Cao (105) P HCC 231 1,0 1,8 (0,5-5,8) 9,9 (3,2- 31,0) <0,01 CLD 85 1,0 1,5 (0,2- 11,8) 13,4 (1,9- 7,1) <0,01 Không do b ệnh gan 132 1,0 1,0 (0,5-1,8) 1,2 (0,6-2,3) 0,27 Điều chỉnh theo tuổi và giới tính - Nguy cơ tương đối (RR) cao hơn có khuynh hướng tăng đáng kể ở những trường hợp tử vong do HCC và CLD với phân loại nồng độ virus tăng dần. - Với những trường hợp tử vong không do bệnh gan, không có sự gia tăng đáng kể về nguy cơ liên quan với nồng độ virus. Sơ đồ 1: Tỷ lệ tử vong do HCC theo nồng độ HBV lúc bắt đầu nghiên cứu Sơ đồ : Tỷ lệ tử vong do CLD theo nồng độ HBV lúc bắt đầu nghiên cứu - Nguy cơ tử vong do HCC và CLD gia tăng liên quan tới phân loại nồng độ virus tăng dần hiện diện suốt thời gian theo dõi. V.Kết luận - Ở những người Trung Quốc trưởng thành có HBsAg (+), nồng độ virus trong huyết thanh cao ( 105 bản sao/mL) liên quan đáng kể với tử vong do HCC và CLD trong thời gian nghiên cứu sau khi thu thập mẫu so với những người không phát hiện được HBV - DNA trong huyết thanh. - Khoảng 25% các đối tượng có nồng độ virus xao tử vong do HCC hoặc CLD trong thời gian nghiên cứu. - Nồng độ virus thấp cũng có thể liên quan với gia tăng nguy cơ tử vong do HCC và CLD so với những người không phát hiện được HBV - DNA trong huyết thanh. Tuy nhiên, kết quả cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa trong thống kê. VI.Tóm lại Có mối liên quan tương ứng rõ ràng giữa số lượng virus và nguy cơ tử vong do HCC và CLD ở những người nhiễm HBV trong một thập kỷ theo dõi. Có thể sử dụng nồng độ HBV huyết thanh, được đo bằng mức HBV - DNA, như một yếu tô dự đoán để xác định nguy cơ tiến triển của tình trạng nhiễm HBV mãn tính. . Nồng độ virus là yếu tố dự đoán tử vong do ung thư tế b o gan và b nh gan mạn tính trong viêm gan B mạn tính Tóm tắt Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ virus viêm. thấy nồng độ virus cao làm gia tăng tỷ lệ tử vong do HCC và CLD ở b nh nhân nhiễm HBV mạn tính. Khi kết hợp với các yêu tố nguy cơ khác đã được biết của tử vong do HCC và CLD, nồng độ virus. giữa nồng độ virus viêm gan B (HBV) trong quá khứ và tỷ lệ tử vong do ung thư tế b o gan (HCC: hepatocellular carcinoma) và b nh gan mạn tính (CLD: chronic liver disease) trong thời gian 10 năm