Ngoại di truyền trong các bệnh lý bẩm sinh và rối loạn phát triển lan tỏa I. Giới thiệu: Cho đến nay, đã có nhiều bệnh lý được xem là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố môi trường và di truyền. Tuy nhiên, cơ chế tác động giữa gen và các yếu tố môi trường vẫn đang còn được nghiên cứu chi tiết hơn. Trong thời gian gần đây, một khái niệm mới đã được đưa ra với tên gọi “cơ chế ngoại di truyền”, cơ chế này có thể gây ảnh hưởng đến chức năng của gen và có thể chịu tác động từ các yếu tố môi trường. Từ đây, một câu hỏi đã nảy sinh – liệu mối tương tác môi trường – gen thông qua cơ chế ngoại di truyền có liên quan với các bệnh lý về tâm thần và phát triển thần kinh hay không? Vậy ngoại di truyền là gì? Có thể hiểu đây là một cơ chế nội tại có khả năng làm thay đổi chức năng gen thông qua tác động trên ADN về mặt hóa học hoặc thông qua ảnh hưởng trên các protein histone (thành phần trong cấu trúc của chromosome) mà không làm thay đổi trình tự của chuỗi ADN. Nếu xem trình tự chuỗi ADN là các nốt trên một bản nhạc thì yếu tố ngoại di truyền là các nốt chốt, nốt cách giúp cho thấy cách mà giai điệu của bài nhạc sẽ được chơi. Bài viết này sẽ xoay quanh các bệnh lý bẩm sinh và các rối loạn phát triển lan tỏa liên quan với các rối loạn ngoại di truyền. II. Các bệnh lý bẩm sinh liên quan hiện tượng in dấu bộ gen: In dấu bộ gen là một hiện tượng di truyền đặc trưng bởi hiện tượng một số gen, theo một cách thức chuyên biệt, được biểu hiện chỉ ở bố hoặc mẹ. Đây là một trong những ví dụ đầu tiên về hiện tượng ngoại di truyền được phát hiện ở con người. Trong hiện tượng này, một trong số hai alen từ bố và mẹ sẽ bị bất hoạt thông qua cơ chế ngoại di truyền. Một ví dụ cụ thể là hiện tượng in dấu di truyền ở gen SNRPN nằm trên nhiễm sắc thể (NST) 15q12, thông thường thì alen có nguồn gốc từ mẹ sẽ bị bất hoạt và alen từ bố được thể hiện. Ngược lại, gen UBE3A, nằm trên cùng NST với SNRPN, lại có hiện tượng in dấu trái ngược (alen từ mẹ được thể hiện, từ bố bị bất hoạt). Nếu một nguyên nhân nào đó làm mất nhánh NST 15 nguồn gốc từ bố hoặc hiện tượng methyl hóa bất thường trên alen có nguồn gốc từ bố sẽ gây ra hội chứng Prader-Willi, một bệnh lý thể hiện bất thường phát triển thần kinh kèm béo phì. Trong khi đó, các bất thường trên nếu xảy ra trên nhánh NST 15 nguồn gốc từ mẹ lại gây ra hội chứng Angelman, một bệnh lý với bất thường phát triển thần kinh kèm những cơn co giật nặng. Cho đến nay, hơn 100 gen có liên quan hiện tượng in dấu đã được phát hiện. Các gen này không hẳn được phân bố xuyên suốt bộ gen người mà thay vào đó, chúng thường tập trung tại một số vùng nhất định. Hình 1: Những rối loạn ngoại di truyền được phát hiện trong các bệnh lý bẩm sinh. A: khiếm khuyết trong in dấu di truyền: in dấu di truyền đề cập đến hiện tượng biểu hiện đ ơn alen. Trong đó, alen bị bất hoạt có vùng xúc tác tương ứng bị methyl hóa (hình tròn b ị bôi đen), trong khi đó, alen được biểu hiện có vùng xúc tác tương ứng không bị methyl hóa. Ở một số bệnh nhi, cả hai vùng xúc tác cùng bị methyl hóa, dẫn đến cả hai alen cùng không thể hiện gen tương ứng. B: khiếm khuyết trong bất hoạt NST X. Ở nữ, thông thư ờng một trong hai NST X sẽ bị bất hoạt. Trong một số bệnh lý hiếm ở nhi, cả hai NST X cùng đư ợc hoạt hóa dẫn đến chậm phát triển tâm thần nặng. C: khiếm khuyết trong methyl hóa ADN . ADN được methyl hóa nhờ những men chuyên bi ệt, chẳng hạn như DNA methyl transferase. Trong một số bệnh lý, DNA không đư ợc methyl hóa tại một số vùng gen nhất định. D: khiếm khuyết protein gắn kết ADN methyl hóa. Gen bị ức chế thông qua cơ ch ế ngoại di truyền nhờ một số protein nhất định, ví dụ như protein gắn kết methyl-CpG. Trong m ột số bệnh lý, chẳng hạn như hội chứng Rett, đột biến ở protein 2 gắn kết methyl CpG đã d ẫn đến thất bại trong ức chế gen đích. III. Bệnh lý bẩm sinh liên quan bất hoạt nhiễm sắc thể X (NST X) NST giới tính X mang một số lớn gen, trong khi NST giới tính Y chỉ có rất ít gen, kết quả là nữ sẽ có nhiều gen hơn nam. Để bù trừ cho sự khác biệt này, một trong hai NST X ở nữ thông thường sẽ bị bất hoạt. Hiện tượng bất hoạt này được chọn ngẫu nhiên (nhánh từ bố hay nhánh từ mẹ) từ rất sớm trong quá trình phát triển phôi thai. Nếu hiện tượng bất hoạt không xảy ra, thai không thể phát triển. Một số nghiên cứu trên động vật đã chứng tỏ giả thuyết trên. Dù vậy, bào thai nữ có thể vẫn phát triển và được sinh ra nếu có một NST X rất nhỏ, ngay cả nếu hiện tượng bất hoạt NST X nêu trên không xảy ra, và, hậu quả là cả hai NST X cùng được hoạt hóa. Tuy nhiên, những trẻ này thường chậm phát triển tâm thần nặng. Điều này cũng gợi ý cho thấy rằng việc biểu hiện quá mức những gen liên kết giới tính X trên vùng NST X rất nhỏ đó lại có tác động rất lớn. IV. Bệnh lý bẩm sinh liên quan với khiếm khuyết trong cơ chế ngoại di truyền Những tiến bộ gần đây về lĩnh vực ngoại di truyền đã giúp xác định nhiều protein liên quan đến điều hòa gen theo cơ chế ngoại di truyền, bao gồm cả các men có nhiệm vụ chuyển nhóm methyl lên chuỗi ADN (được gọi là methylase). Đột biến men methylase, chẳng hạn như men DNMT3B, dẫn đến bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh, kèm hội chứng bất ổn vùng trung tiết. Protein gắn kết methyl-CpG (MBDs) cũng là một protein chi phối hiện tượng ngoại di truyền. Đột biến trên MBD gây ra rối loạn phát triển thần kinh liên kết NST X (hội chứng Rett) đặc trưng bởi biểu hiện tự kỷ, động kinh, bất thường cử động bàn tay. V. Các rối loạn phát triển lan tỏa liên quan khiếm khuyết trong cơ chế ngoại di truyền Các nghiên cứu trên chuột ghi nhận những bất thường methyl hóa ADN xảy ra ở nhu mô não trong vài tuần đầu sau sinh ở chuột con khi không được mẹ chăm sóc, từ đó dẫn đến những bất thường trong hành vi ở giai đoạn nhũ nhi. Điều này gợi ý cho thấy những rối loạn phát triển thần kinh lan tỏa ở loài người xảy ra không chỉ đơn giản do thay đổi trình tự ADN mà còn có thể do bất thường ngoại di truyền dưới tác động của yếu tố môi trường. Các yếu tố dinh dưỡng cũng có thể làm thay đổi hệ thống ngoại di truyền. Acid folic là một cơ chất cần thiết cho việc methyl hóa ADN, và việc cung cấp quá mức acid này cho chuột trong giai đoạn mang thai đã gây ra những bất thường methyl hóa trên gen quy định sắc tố ở bào thai. Ngược lại, thiếu acid folic cũng dẫn đến việc thể hiện quá mức các gen in dấu ở chuột. Các cơ chất cần thiết trong việc methyl hóa ADN (acid folic, vitamin B6, vitamin B12, S-adenosyl methionine) có hiệu quả trong điều trị theo kinh nghiệm những rối loạn tự kỷ và trầm cảm. Hình 2: tác động của ngoại di truyền trong phát triển bào thai. Giả thuyết gần đây cho rằng t ình trạng dinh dưỡng kém trong giai đoạn bào thai sẽ gây bất hoạt các gen có tên gọi là “gen kinh t ế” thông qua cơ chế ngoại di truyền, dẫn đến các hội chứng chuyển hóa ở lứa tuổi thanh - thi ếu niên, từ đó dẫn đến béo phì VI. Triển vọng tương lai Methyl hóa ADN thay đổi rất nhiều trong bước biệt hóa tế bào ở giai đoạn phát triền sớm. Ở bước này, những gen đa năng bị bất hoạt thông qua cơ chế ngoại di truyền, tùy theo loại tế bào, và tính ổn định trong các kiểu bất hoạt trên giúp các gen này không có những kiểu biểu hiện bất thường ở những kiểu tế bào khác nhau. Nếu không có hiện tượng này, hiện tượng biệt hóa tế bào không xảy ra cũng như sẽ dẫn đến khuynh hướng hình thành ung thư. Tuy nhiên, sự kiểm soát thông qua ngoại di truyền có thể thay đổi theo từng giai đoạn khác nhau trong suốt thời gian sống do yếu tố môi trường. Một sang chấn do môi trường (VD, sang chấn tâm lý) có thể thay đổi sự methyl hóa ADN ở tế bào não sau sinh ở chuột, đã gợi ý hiện tượng tương tự có thể xảy ra ở người. Nếu chúng ta có thể hiểu rõ hơn về vai trò của ngoại di truyền trong các bệnh lý phát triển lan tỏa, chúng ta có thể xác định các yếu tố môi trường liên quan và định hướng cho các biện pháp điều trị mới. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Kubota T. Epigenetics in congenital diseases and pervasive developmental disorders. Environ Health Prev Med (2008), 13: 3-7 2. Qiu J. Epigenetics: unfinished symphony. Nature (2006), 441: 143-5 3. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice. FASEB J (1998), 12: 949-57 Reik W. Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development. Nature (2007), 447: 425-32 . Ngoại di truyền trong các bệnh lý bẩm sinh và rối loạn phát triển lan tỏa I. Giới thiệu: Cho đến nay, đã có nhiều bệnh lý được xem là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố. các nốt chốt, nốt cách giúp cho thấy cách mà giai điệu của bài nhạc sẽ được chơi. Bài viết này sẽ xoay quanh các bệnh lý bẩm sinh và các rối loạn phát triển lan tỏa liên quan với các rối loạn. mà thay vào đó, chúng thường tập trung tại một số vùng nhất định. Hình 1: Những rối loạn ngoại di truyền được phát hiện trong các bệnh lý bẩm sinh. A: khiếm khuyết trong in dấu di truyền: